Abstract
Embora a alteração de um sistema de linfonodo encenação de um sistema baseado anatomicamente para um sistema baseado numericamente no câncer gástrico oferece melhor desempenho prognóstico, vários problemas podem surgir: não oferece informações sobre a extensão anatômica doença e não pode representar a extensão da dissecção de linfonodos. O objetivo deste estudo foi descobrir um sistema de estadiamento de linfonodos alternativa para câncer gástrico. Os dados de 6025 pacientes submetidos a gastrectomia para câncer gástrico primário entre janeiro de 2000 e dezembro de 2010 foram revisados. Os grupos de linfonodos foram reclassificados para menos curvatura, maior curvatura, e os grupos extra-perigastric. Presença de qualquer linfonodo metastático em um grupo foi considerado positivo. grupos de linfonodos foi estratificado em quatro (nova N0 novo N3) de acordo com o número de grupos de linfonodos positivos. Sobrevivência resultados com este novo estadiamento N foram comparados com aqueles do sistema TNM corrente. Para a validação, dois centros no Japão (grande centro, n = 3443; centro médio, n = 560) foram convidados. Mesmo entre os mesmos estágios pN, o mais avançado estágio nova N mostrou pior prognóstico, indicando que a extensão anatômica de linfonodos metastáticos é importante. O desempenho prognóstico do novo sistema de estadiamento foi tão boa como a do sistema TNM atual para câncer gástrico avançado global, bem como o câncer gástrico nódulo positivo linfa (Harrell C-índice foi de 0,799, 0,726 e 0,703 na TNM atual e 0,799, 0,727 e 0,703 em nova fase TNM). conjuntos de validação apoiado esses resultados. O novo sistema de estadiamento N demonstraram desempenho prognóstico igual à do sistema TNM corrente e poderia, assim, ser utilizado como uma alternativa
citação:. Choi YY, Um JY, Katai H, Seto Y, T Fukagawa, Okumura Y , et ai. (2016) A Linfonodo sistema de estadiamento para o câncer gástrico: um tipo híbrido baseado em topografia e sistemas numéricos. PLoS ONE 11 (3): e0149555. doi: 10.1371 /journal.pone.0149555
editor: Anthony Federação das Índias Ocidentais Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG
Recebido: 06 de outubro de 2015; Aceito: 01 de fevereiro de 2016; Publicação: 11 de março de 2016
Direitos de autor: © 2016 Choi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e suas Informações de apoio
financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
no campo de câncer gástrico, o quinto câncer mais comum e uma das principais causas líder de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo [1] e, particularmente, na Ásia Oriental [2,3], a aplicação de sistemas de estadiamento apropriadas tem sido um tema amplamente discutido tanto em países orientais e ocidentais. O sistema de armazenamento temporário actual para o cancro gástrico é baseado sobre a extensão do tumor primário, a extensão do nó de linfa (LN) metástase, e a presença de metástases distantes [4]. Embora a paragem para a extensão do tumor primário (fase T) baseia-se na profundidade de invasão do tumor na parede gástrica, a paragem para a extensão do LN metástases (fase N) foi convertido a partir de um sistema à base de localização anatómica para um sistema baseado no numérico [5,6]. Além disso, dentro deste sistema numérico-based, o valor de corte de número de linfonodos metastáticos que definem a categoria pN foi alterado. O objectivo desta conversão era de prever prognóstico com maior precisão [7-9] e para efectuar mais facilmente as comparações com classificações anatómicas com base em anteriores [10]. No entanto, o sistema de estadiamento N numérica baseada tem limitações, incluindo a falta de informações sobre a extensão anatômica da doença e sua discordância entre pré-operatório e pós-operatório N estadiamento [11], como não há nenhuma maneira de determinar o número de metastático linfonodos antes para uma operação; Além disso, o sistema não pode representar o grau de LN dissecção apesar do uso de dissecção LN radical (D2) como tratamento padrão [6,12,13].
O estômago é um órgão ao qual o sangue é fornecido por cinco principais vasos (direita e artérias gastroepiplóica esquerda, artérias direita e esquerda gástricos, e artéria gástrica curta); Assim, tem um sistema de rede linfática abundante e complicado [14]. Esta complexidade do sistema de rede linfática para o cancro gástrico dificulta a utilização de um sistema baseado em anatómica. No entanto, a localização anatómica dos linfonodos metastáticos, no entanto, é importante, como seus locais depende da localização e gravidade do cancro primário no estômago; assim, deve ser considerada quando o estadiamento do cancro gástrico. Portanto, um sistema de armazenamento temporário alternativo N, que pode de forma simples e especificamente representam a extensão anatómica da doença e o prognóstico preciso fornecer deve ser desenvolvido. Para este fim, reclassificou os linfonodos perto do estômago e propôs um novo sistema de estadiamento para câncer gástrico com base em uma nova categoria N.
Métodos
Desenho do estudo e participantes
os dados dos pacientes submetidos a gastrectomia para câncer gástrico primário no Hospital da Universidade Yonsei entre janeiro de 2000 e dezembro de 2010 foram revisados. O Conselho de Revisão Institucional do Hospital Universitário Yonsei concordaram em isentar o consentimento informado por escrito dos participantes e aprovou este estudo (4-2012-0798). Para validar o novo sistema de estadiamento, dois hospitais no Japão foram convidados a participar neste estudo: um era o maior centro de câncer no Japão, Centro Nacional de Câncer (NCC) Hospital (Janeiro de 2000 a Dezembro de 2007), eo outro era um volume médio centro, Hospital Universidade de Tóquio (TU; Janeiro de 2004 a Dezembro de 2010)
Inclusão e critérios de exclusão
Todos os pacientes foram patologicamente confirmada a ter câncer gástrico primário.. A cirurgia minimamente invasiva, como gastrectomia laparoscópica ou robótica, foi excluída, e os pacientes com quaisquer metástases à distância (incluindo semeadura peritoneal e metástases LN para-aórtico) foram excluídos. Critérios adicionais de exclusão foram os seguintes: 1) os casos em que os locais de linfonodos não estavam divididas, 2) pacientes que foram submetidos a quimioterapia pré-operatória, e 3) pacientes com linfonodos metastáticos de locais pouco claras. Em última análise, um total de 6025 pacientes foram incluídos neste estudo e analisados. Nos conjuntos de validação, os critérios eram idênticas para o conjunto NCC (n = 3443), e cirurgia minimamente invasiva foi adicionalmente incluídos no conjunto de TU (n = 560).
A extensão da dissecção LN e tratamento pós-operatório
a extensão cirúrgica da LN dissecção foi baseada na Classificação japonesa de carcinoma gástrico [10]. O operador dividido a localização de cada LN apenas após a operação, de acordo com a classificação japonesa [6,10,15], e o patologista avaliação e relatou o estado de cada LN. A terapia adjuvante foi administrado quando um paciente foi diagnosticado com, pelo menos, estágio II de câncer gástrico, bem como a estratégia padrão de quimioterapia envolveu um regime baseado em 5-fluorouracil.
Classificação de grupos LN com base em localizações anatômicas
grupos LN pode ser dividido aproximadamente em grupos LN perigastric e grupos LN extra-perigastric (EP). Dadas as características anatômicas do estômago, com curvatura menor (LC) e uma maior curvatura (GC) os lados, dividimos linfonodos perigastric em dois grupos: LC (1, 3, 5) e GC (2, 4SA, 4sb, 4d, 6 , e omento maior). O LNS restantes, que foram localizados na área EP (exceto a área para-aórtico) foram classificados como o grupo EP (Fig 1). Independentemente do número de linfonodos metastáticos, se qualquer LN metastático foi envolvido em um grupo, considerou-se o grupo correspondente a ser positivo para a metástase. Finalmente, o estado estratificada de grupos LN em quatro categorias: 1) nova N0, indicado por nenhuma LN metastático em qualquer grupo; 2) nova N1, indicado por um LN positiva entre os três grupos (LC positivo sozinho, GC positivo sozinho, ou EP positivo sozinho), independentemente do número; 3) nova N2, indicado por dois positivos dos três grupos (LC positiva + GC, LC positiva + PE, ou GC positivo + EP), independentemente do número; e 4) novo N3, definida como resultados positivos para todos os três grupos (LC + GC + PE).
() Grupo LC curvatura menor (Estação de número 1, 3 e 5, de acordo com a classificação japonesa), curvatura maior (GC) grupo (estação de número 2, 4SA, 4sb, 4d 6,), eo grupo extra-perigastric (EP).
Uma nova classificação proposta para a N sistema de estadiamento
Para determinar se esta nova classificação N poderia atuar como um sistema de estadiamento N, comparamos performances prognósticos com as do atual sistema de estadiamento pN, o 7
th edição do tumor-nódulo-metástase (TNM) da UICC [ ,,,0],16]. A nova classificação N foi combinado com o atual sistema de estadiamento PT, e um novo sistema de estadiamento TNM foi estabelecida. O novo sistema de estadiamento foi comparado com os resultados do sistema TNM atual, incluindo subestágios.
A análise estatística
A análise de Kaplan-Meier foi realizada para avaliar a sobrevida global (OS). Dados de sobrevivência foi representado como paciente sobrevida média, uma vez que nem sempre foi possível calcular a sobrevida mediana. O teste de log-rank e Cox modelo de riscos proporcionais foram usados para comparar o sistema operacional do novo sistema de estadiamento e do sistema de estadiamento TNM atual. valores de Kappa foram aplicados para avaliar o grau de conformidade entre os dois sistemas de preparo. Para comparar o desempenho prognóstico de cada sistema de estadiamento, foi utilizado o Harrell C-index [17] (medição da precisão da previsão dos resultados de sobrevivência). A C-index de 1,0 indicou 100% de precisão preditiva. Em todos os casos, um
p -valor
de menos de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises estatísticas foram realizadas utilizando o IBM SPSS 20.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e software R versão 2.15.2 com o pacote de “sobrevivência”.
Resultados
A demografia dos doentes
A idade média dos pacientes inscritos foi de 57,6 ± 11,8 anos e 33,6% eram do sexo feminino (Tabela 1). De 6025 pacientes, 1.387 (23,0%) foram submetidos a gastrectomia total, eo número médio de linfonodos recuperados foi de 40,7 ± 15,5. A distribuição de fase pT foi semelhante aos relatórios recentemente publicados [18-20]. O número médio de linfonodos metastáticos foi de 3,2 ± 7,4 (8,5 ± 10,1 em pacientes com gânglios positivos linfáticos), eo seguimento médio foi de 60 meses.
Em conjuntos de validação, as características basais foram semelhantes aos o conjunto original, exceto para a extensão da gastrectomia: casos gastrectomia piloro-preservação ou proximais foram mais frequentemente realizado no Japão. O período médio de acompanhamento foi de 77 meses no conjunto NCC e 48 meses no TU definido.
características do novo N classificação
Se os números de LN metastático foram limitados a apenas aqueles perto a área perigastric, o número médio de linfonodos metastáticos foi de 3,6 ± 3,6, e se esta área foi expandida para a área de PE, o número médio foi de 13,7 ± 11,9 (Tabela 2). Os números médios de linfonodos metastáticos de acordo com a nova classificação N foram 2,2 ± 1,9, 6,7 ± 5,2, e 17,5 ± 12,2 no novo N1, N2 novo, e novos grupos N3, respectivamente. As curvas de Kaplan-Meier de OS para cada combinação dos grupos LN baseados no status mostraram que a nova classificação, desde um prognóstico bem estratificada por câncer gástrico (Fig 2A).
A) entre a sobrevida do paciente cada combinação de grupos de linfonodos baseados no status; b) a sobrevivência do paciente para cada nova etapa N em pN1 (número de linfonodos metastáticos: 1-2), C) a sobrevida do paciente para cada nova etapa N em pN2 (número de linfonodos metastáticos : 3-6), D) a sobrevida do paciente para cada nova nova etapa N em PN3 (número de linfonodos metastáticos ≥ 7). LC, grupo de menor curvatura; GC, grupo maior curvatura; EP; grupo extra-perigastric.
Comparação de sobrevivência entre os novos estágios N para cada estágio
pN
As diferenças de sobrevida do paciente entre as novas fases N de acordo com a fase pN (de acordo com 7
th edition do TNM [16]) são apresentados na Figura 2B, 2C, e 2D. Quando o número de linfonodos metastáticos foram um ou dois (pN1), o novo grupo N2 teve um pior prognóstico do que o novo grupo N1 (Fig 2b) com significância estatística (
p
0,001). Quando o número de linfonodos metastáticos era entre 3 e 6 (PN2), não houve diferença significativa entre a nova N1 e N2 novos grupos; No entanto, o prognóstico do novo grupo N3 foi pior do que o novo grupo N2 e o novo grupo N1 (Fig 2c;
p
= 0,045 e 0,011, respectivamente). Para PN3 (linfonodos metastáticos ≥ 7), o prognóstico do novo grupo N3 foi pior do que o novo N1 e N2 novos grupos (Fig 2d;
p Art 0,001 para ambos).
relação entre o novo sistema de estadiamento eo TNM 7
th sistema de edição
a distribuição dos pacientes da nova classificação N eo sistema de estadiamento pN do TNM 7
ª edição são apresentados na Tabela 3. o valor kappa entre a fase pN do TNM 7
th novos sistemas de classificação N edição e foi 0,803. Na comparação das distribuições do novo sistema de estadiamento TNM (combinado fase pT de TNM 7
ª edição com nova classificação N) e TNM 7
th sistema de edição, o valor de kappa foi encontrado para ser 0.856. O número de pacientes em cada etapa foi bem distribuída em ambos os sistemas de estadiamento.
Comparação de desempenho prognóstico entre o novo sistema de estadiamento eo TNM 7
th sistema de edição
as taxas de risco (h) para a pN1, pN2 e PN3, em comparação com pN0, foram de 2,5, 3,8 e 11,0, respectivamente, na atual TNM 7
ª edição. Na nova classificação N, as horas de novo N1, N2 e N3, em comparação com novo N0, foram de 2,6, 5,3, e 11,2, respectivamente, o que indica que o novo sistema de estrado N mostra uma distribuição semelhante ao sistema de estadiamento N actual (Tabela 4).
Os RHs de cada substage TNM (Ib, IIa, IIb, III, e IIIC), que foram comparados com Ia, foram de 2,1, 2,3, 4,5, 5,5, 9,3, e 19,3 na atual TNM 7
th sistema de edição e de 1,9, 2,9, 4,1, 6,4, 11,0, e 20,2 no novo sistema de estadiamento TNM, respectivamente. Nos conjuntos de validação, as distribuições dos RHs de cada substage foram semelhantes entre o novo estágio TNM eo TNM 7
ª edição.
De acordo com as curvas de Kaplan-Meier, prognósticos eram bem estratificada por cada platina inferior, não só no conjunto original, mas também nos conjuntos de validação (Figura 3A a 3F). C-index de Harrell, o que indica desempenho prognóstico, foi 0,799 (IC 95%: 0,792-0,806) e 0,799 (IC 95%: 0,792-0,806) na TNM 7
th sistemas de edição e nova paragem TNM, respectivamente, e não havia nenhuma diferença significativa entre os dois (
P
0,999; Tabela 5). Além disso, o C-índice do novo sistema TNM foi comparável à do TNM 7
th Edition para GC avançada e GC LN-positivo (0,726 e 0,703 para TNM 7
th edition
vs
0,727 e 0,703 para novo sistema de estadiamento TNM;.
p
= 0,937 e 0,999, respectivamente). Os resultados do NCC e TU validou o desempenho prognóstico do novo sistema de estadiamento TNM e foram quase idêntico ao atual TNM 7
th sistema de edição.
A) TNM 7
ª edição sistema com subestágios em conjunto Yonsei, B) novo sistema de estadiamento TNM com subestágios em conjunto Yonsei, C) TNM 7
th sistema de edição com subestágios em conjunto NCC, D) novo sistema de estadiamento TNM com subestágios em conjunto NCC, E) TNM 7
th sistema de edição com subestágios em conjunto TU, F) novo sistema de estadiamento TNM com subestágios em TU definido. NCC, National Cancer Center, no Japão; TU, Hospital Universidade de Tóquio, no Japão.
Discussão
Os resultados sugerem que os mais avançados novas etapas N eram indicativos de pior prognóstico, mesmo para a mesma corrente estágio pN, implicando que a extensão anatômica de metástases linfonodais é um fator importante para o prognóstico de câncer gástrico e precisa ser aplicada a sistemas de estadiamento do câncer gástrico. Assim, este novo sistema de estadiamento, o que reflete a extensão anatômica de metástases linfonodais, mostrou poder prognóstico igual ao do sistema de estadiamento TNM corrente; Além disso, estes resultados foram validados por dados de outros centros no Japão, apoiando este sistema de estadiamento recentemente proposto como uma boa alternativa para o sistema de estadiamento TNM atual.
O ponto mais atraente de nosso novo sistema afirmando é a sua simplicidade. Com o novo sistema de teste, a fase de n depende apenas da presença de linfonodos metastáticos em cada grupo (LC, GC, e EP), independentemente do número de linfonodos metastáticos. Contando os números de ambos os linfonodos recuperados e metastáticos é afetado por patologistas ou técnicos de patologia que descobrem e manipular linfonodos nas peças cirúrgicas [21], que é um fator relacionado à fase de migração. Embora este problema também pode afetar o novo sistema de estadiamento, esperamos que este novo sistema poderia reduzir quaisquer variações ou erros em relatórios e diminuir a migração do estádio, como a contagem de todos os linfonodos não é necessário. Por exemplo, se houver linfonodo metástases em cada um dos três grupos (LC, GC, e EP), que seria suficiente para aceder apenas três nodos linfáticos, uma de cada grupo, em vez de executar um conjunto linfadenectomia. Além disso, o novo sistema de estadiamento unifica relatórios estadiamento pré-operatório e pós-operatório em câncer gástrico. Como é difícil para medir a presença e número de linfonodos metastáticos no pré-operatório com ferramentas radiológicos atuais [4,22,23], um sistema de estadiamento anátomo-base seria mais apropriado do que um sistema de estadiamento N numérico, o que exige a contagem de todos os linfonodos metastáticos suspeitos no pré-operatório. Além disso, uma suspeita LN metastático em uma imagem pré-operatória pode, de facto, ser mais do que um LN metastático. Assim, o nosso sistema de paragem não é influenciada pelo número de linfonodos metastáticos e só é afectada pela presença de um LN metastático em pelo menos um dos três grupos (LC, GC, ou EP). Assim, esperamos que o nosso sistema de estadiamento nova proposta faria pré-operatório encenar mais fácil, especialmente quando há um LN grande o suficiente para ser detectado, e isso também significa que os resultados histológicos seria os do estadiamento pré-operatório.
outra vantagem do novo sistema de armazenamento temporário é que ele pode representar o grau de LN dissecção. Após um longo debate sobre as vantagens de dissecção D2 LN [24-28], é atualmente considerado o procedimento cirúrgico padrão em países asiáticos [6] e também é recomendada nos países ocidentais [12,13] para o cancro gástrico avançado. No entanto, o atual sistema de estadiamento numérico não representa a extensão da LN dissecção na cirurgia do câncer gástrico, como D2 LN dissecção é baseado em uma perspectiva anatômica. Embora o actual sistema TNM recomenda que, pelo menos, 16 LNs deve ser avaliada patologicamente [29], esta série de LNs não garante uma dissecção D2 LN, LN como D1 dissecção pode, ocasionalmente, ser conseguida por mais de 16 LN e vice-versa. Ao aplicar o novo sistema de estadiamento, a extensão da LN dissecção é refletido automaticamente no sistema de preparo, como EP LN dissecção deve ser realizada quando se utiliza o novo sistema de estadiamento N
.
A classificação japonesa anterior [10], que guiado o tratamento à base de anatomia de câncer gástrico, forneceu orientações cirúrgica direta [4] e a extensão anatômica da doença necessário avaliar cuidadosamente câncer gástrico [30]. A fim de recolher informações sobre a extensão anatômica de envolvimento LN, cada estação LN devem ser identificados e rotulados antes da avaliação histopatológica. Este procedimento é normalmente realizada após a operação, tal como o
em bloco
remoção dos gânglios linfáticos é o princípio oncológico mais importante a ser mantida durante a cirurgia. Por esta razão, a identificação e classificação das estações LN poderia ser subjetiva a critérios arbitrários, dependendo cirurgiões ou patologistas individuais. Portanto, as informações precisas sobre o estado LN pode ser ambíguo, em particular para LN 7, 8a, 9, e 11p, e apenas uma informação incorrecta pode estar disponível, apesar de um aumento do nível de complexidade. Com esta razão possível entre outros, o sistema de classificação japonesa agora usa um sistema de estadiamento N numérico com base em que é dividido em classificação [15] e diretrizes de tratamento [6]. A nossa nova classificação N baseia-se na localização anatómica modificado de linfonodos metastáticos, que pode representar a extensão anatómica da doença. Este novo sistema poderia diminuir as variações entre os cirurgiões ou patologistas enquanto fornece informações essenciais sobre a extensão da LN metástase, identificando a localização de cada grupo LN, como LC, GC, e as classificações do PE são inequívocos. Consequentemente, seria facilitar a comunicação precisa entre as instituições em todo o mundo para o estadiamento LN, como este novo conceito é intuitiva e mais fácil de entender do que a classificação original japonês.
A principal limitação do estudo foi que as presentes conclusões não foram validados numa população ocidental; em vez disso, os resultados foram apenas de centros no Leste da Ásia. Para generalizar estes resultados, a validação dos países ocidentais é essencial, não só como a epidemiologia e estratégias de tratamento, mas também a biologia do câncer gástrico em pacientes asiáticos e europeus são diferentes [31-33]. Validação em uma população ocidental podem dar mais informações sobre o valor potencial do novo sistema de estadiamento N e talvez permita que a consolidação global da LN estadiamento do câncer gástrico.
Vários sistemas de estadiamento alternativas para estimar a extensão da LN metástase em gástrica cancro têm sido propostas, tal como a razão ln [34-38] (número de linfonodos metastáticos /número de LNs recuperados) e a classificação de Kiel [39], que tenta reflectir propriedades biológicas tumorais. No entanto, estes sistemas de classificação propostas não podem realmente resolver os problemas acima mencionados com o atual sistema TNM, como eles usam o mesmo estadiamento N numérica baseada. Além disso, o sistema rácio LN foi criticado por os pontos de corte determinados arbitrariamente, ea classificação Kiel falhou a ser validado por estudos recentes do mesmo país [40]. Nosso sistema LN encenação romance é intuitivo e simples, pode fornecer uma melhor comunicação entre as instituições em todo o mundo, podem ser usados no estadiamento pré-operatório, e podem representar a extensão da LN dissecção e da extensão anatômica da doença. Além disso, nossos resultados demonstram que ele oferece desempenho prognóstico substancial com validação. Este romance N sistema de estadiamento pode ser uma alternativa útil para sistemas de estadiamento numéricas baseadas em atuais para o câncer gástrico.
Conclusão
O nosso novo sistema de classificação de N para o câncer gástrico, que é baseado na localização anatômica modificado , é simples e intuitiva, razoável e fácil de aplicar na prática clínica, e poderia melhorar a comunicação entre as equipes de câncer gástrico e centros. Aplicação do nosso sistema pode resolver os problemas inerentes aos sistemas de estadiamento N numéricos atuais. Assim, sugerimos que o nosso sistema de estadiamento pode ser uma boa alternativa para o estadiamento do câncer gástrico.
Informações de Apoio
Arquivo S1. conjunto de dados clínicos dos pacientes
doi:. 10.1371 /journal.pone.0149555.s001
(XLSX)
Agradecimentos
Os autores agradecem o Sr. Dong-Su Jang, Assistente de Pesquisa do Departamento de anatomia, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Coreia do Sul, para obter ajuda com os números, e Mr. Junki Mizusawa, Centro de Suporte ensaio clínico multi-institucional, Cancer Center Nacional, Tóquio, Japão, para ajudar com as análises estatísticas.