Abstract

Fundo

O tratamento do câncer diferenciado da tireóide (DTC) termina em recuperação completa em 80% dos casos. No entanto, em 20% dos casos recidivas locais ou de metástases à distância são observados, por esta razão, pacientes com CDT estão sob acompanhamento ao longo da vida. O marcador mais sensível para a recorrência é tireoglobulina estimulada (Tg) que, juntamente com ultra-som pescoço (EUA), permite o diagnóstico correto em quase todos os casos da doença ativa. Durante muitos anos a única estimulação era conhecido um 4-5 semanas de retirada a partir da terapia com L-T4 (TVC). Para o último par de estimulação anos com a utilização de TSH humana recombinante (rhTSH) tem estado disponível. Este método de estimulação pode ter uma influência significativa na obtenção do nível de Tg. No entanto, é importante para determinar o nível de corte para rhTSH-Tg estimulada (rhTSH /Tg).

Materiais e Métodos

Este é um estudo retrospectivo de pacientes consecutivos de uma instalação que qualificou-se ao longo de um período de dois anos para radioiodoterapia repetido (RIA). Na nossa instalação a avaliação da eficácia de ablação é sempre levada a cabo com o uso de rhTSH, com a terapia repetida THW seguinte. Tal procedimento permite duas medições de Tg no mesmo paciente, após ambos os tipos de estimulação dentro de 4-5 semanas. Os valores obtidos foram comparados, foram utilizados níveis de corte em condições THW (2,0 ng /ml para os pacientes em remissão e 10,0 ng /ml para os pacientes com doença ativa). A fim de determinar o nível de corte para rhTSH /Tg, foram utilizados análise de regressão e curvas ROC.

Resultados

Em 63 pacientes a medição Tg de ambos os métodos de estimulação foram obtidas. Observou-se que houve uma alta correlação entre rhTSH /Tg e THW /Tg. No entanto, o nível de rhTSH /Tg foi significativamente menor do que TVC /Tg. Os níveis de corte rhTSH /Tg que corresponde ao limites 10.0 ng /ml para TVC /Tg 2,0 ng /ml e foram calculados e os valores foram 0,6 ng /ml e 2,3 ng /ml, respectivamente.

Conclusões

O método de estimulação tem um impacto significativo sobre as concentrações de TG obtidos. níveis da assumiu THW /Tg cortadas não devem ser transferidos para rhTSH /TG ​​em

Citation:. Kowalska A, Pałyga I, Gasior-Perczak D, Walczyk A, Trybek T, Słuszniak A, et al. (2015) The Cut-Off Nível de TSH Recombinante Humana-Stimulated Thyroglobulin no seguimento dos pacientes com cancro de tiróide diferenciado. PLoS ONE 10 (7): e0133852. doi: 10.1371 /journal.pone.0133852

editor: Michal Zmijewski, Universidade Médica de Gdansk, Polônia

Recebido: 28 Abril 2015; Aceito: 03 de julho de 2015; Publicação: 31 de julho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Kowalska et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel

Financiamento:.. o estudo foi financiado pelo Holycross Cancer Centre

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

carcinomas diferenciados da tiróide (DTC) estão sendo diagnosticados cada vez mais frequentemente [1, 2, 3]. O coeficiente de incidência padronizada na Polónia de acordo com o Registro Nacional de Oncologia do Centro de Oncologia em Varsóvia, em 2012 foi de 8,0 para as mulheres e 1,8 para os homens [4]. A introdução em larga escala de técnicas de ultra-som diagnóstico (EUA) e rastreio citológico produz uma maior detecção de focos de câncer de pequeno [5], razão pela qual o aumento da incidência não andam de mãos dadas com o aumento da taxa de [4] fatalidade.

O tratamento inicial DTC engloba cirurgia da tiróide e, em casos seleccionados, a administração de

131I, o que resulta na recuperação completa para pacientes 80%. No entanto, 20% dos pacientes podem ter a recorrência da doença, ou metástases distantes podem aparecer mesmo 40 anos após o tratamento inicial [6]. Tal curso de resultados DTC em follow-up ao longo da vida após o tratamento inicial. A frequência eo âmbito dos testes dependem da estratificação de risco, tanto durante o tratamento inicial e as fases subsequentes do follow-up [7, 8, 9]. O padrão ouro para o diagnóstico DTC tem sido durante anos a determinação da concentração de tireoglobulina estimulada (Tg), após a retirada do tratamento da hormona da tiróide (THW), bem como todo o corpo cintilografia (WBS) após a administração do

131I [10 ]. O efeito de numerosos relatórios que indicava a utilidade limitada do exame foi que cintilografia muitos clínicos evitada esta ferramenta como um dispositivo para monitorizar o curso da doença e colocar o foco primário sobre o nível de Tg estimulada [11, 12]. Tg estimulada é o indicador mais sensível de recorrência local ou metástases à distância. Provou-se que um resultado negativo falso se aplica apenas aos focos menores de metástases dentro de nódulos linfáticos regionais (LN), que geralmente são facilmente detectadas com US [13]. O único método de estimulação da Tg por muitos anos tem sido um 4-6 semana THW. Os seguintes algoritmos de decisão e os limiares de corte têm sido desenvolvidos para este método de estimulação: Tg 1,0-2,0 ng /ml-paciente em remissão (check-up anual no decurso de LT4), Tg ≥1.0-2.0 ng /ml, mas . resultado 10,0 ng /ml-inconclusivos (

131I WBS cada 1-5 anos), Tg ≥10.0 ng /ml persistente doença (outra

tratamento 131I) [14]

de TSH humano recombinante (rhTSH) -que permite que a estimulação das células da tireóide e células neoplásicas de origem da tireóide, sem a necessidade de THW-foi registrado no ano de 2000. quanto mais cedo a fase de testes preliminares com o uso de rhTSH, indicou menores concentrações de TG em comparação com aqueles que foram obtidos nos mesmos pacientes após THW [15, 16]. Não foi definida explicitamente o nível do rhTSH-Tg estimulada (rhTSH /Tg) precisa ser assumida como limiares de corte durante o acompanhamento de pacientes com CDT [9, 16, 17, 18, 19, 20].

o objetivo do nosso estudo foi comparar o nível rhTSH /Tg para o nível THW /Tg em uma tentativa de estimar qual valores de Tg durante o THW são responsáveis ​​pelas concentrações obtidas por estimulação rhTSH, bem como uma análise de cut-off limiares para rhTSH /Tg.

Materiais e Métodos

os pacientes que foram incluídos nos testes iniciaram a terapia no Centro de Câncer Holycross em Kielce no período compreendido entre Janeiro de 2012 e dezembro de 2013. os testes foram realizados em 63 pacientes com CDT (51 mulheres e 12 homens), após a tireoidectomia total e

131I- tratamento (RAI), que foram qualificados por um segundo RAI após o diagnóstico de ineficácia ablação. A eficácia da ablação foi avaliada através de rhTSH /Tg nível,

131I toda a cintilografia de corpo (WBS) e dos Estados Unidos. A visualização de uma acumulação focal de

131I no leito da tiróide ou a concentração de rhTSH /Tg acima de 2,0 ng /ml (terceiro dia após a segunda injecção-dia 5) foram uma indicação para a terapia repetida. A terapia

131I foi realizada em pacientes em condições de THW 4-5 semanas depois de ter sido qualificado de acordo com o consenso ESE [7]. Todos os pacientes tinham o TSH e concentração Tg determinado novamente antes da administração da RAI. O nível de TSH médio obtido foi de 61,86 uUI /ml mediana 61,7 uUI /ml no momento da medição da Tg. A concentração de TSH excedeu 100 uUI /ml em todos os pacientes após a administração de rhTSH (dias após a segunda injecção dia-3). Com base no nível TVC /Tg, os pacientes foram divididos em 3 grupos: Grupo 1-Tg 2,0 ng /ml, grupo 2-Tg ≥2.0 ng /ml, mas 10,0 ng /mL e no grupo 3-Tg ≥10.0 ng /ml. Os resultados das medições de Tg obtidos foram comparados com os dois tipos de estimulação e os níveis rhTSH /TG ​​para pacientes a partir dos respectivos grupos. Os resultados dos exames de imagem posteriores também foram examinados. Os pacientes com anticorpos Tg foram excluídos do estudo.

O plano de estudos foi aceite pela Comissão de Bioética da Câmara dos Médicos Regional, sem a necessidade de obter o consentimento formal dos pacientes como os dados obtidos foram dados retrospectivos a partir de histórico médico dos pacientes durante procedimentos de diagnóstico de rotina, enquanto hospitalizados. Todos os dados clínicos foram anónimos.

As concentrações de Tg foram avaliados com o mesmo método de quimiluminescência na IMMULITE 2000 analisador xpi imunoensaio sistema pela Siemens. O método tem uma sensibilidade analítica de 0,2 ng /ml, e sensibilidade funcional de 0,9 ng /ml.

As amostra de soro basal para cada paciente foi pesquisado quanto à presença de anticorpos Tg utilizando um método de quimioluminescência na IMMULITE 2000 analisador xpi imunoensaio sistema pela Siemens. A sensibilidade analítica: 2,2 UI /mL. Neck ultra-sonografia foi realizada com o uso de dispositivos com uma função de cor doppler: Siemens Versa pro e Hitachi EUB-6500, com uma sonda linear de alta freqüência (7,5 MHz). O PEP foi realizado com uma câmara gama Symbia T2 pela Siemens com a utilização de um colimador de elevada energia com uma velocidade de varrimento de 10 cm /min. A WBS diagnóstico foi realizada 72 horas após a administração de 180MBq

131I, ea WBS pós-terapia no dia 5 após a RAI

Análise Estatística

As estatísticas básicas foram definidos para a análise parâmetros (média, DP, mediana, quartis, percentis, intervalo). de correlação de Spearman, análise de regressão, a análise Receiver Operating Characteristic (ROC) e o teste de Wilcoxon foram utilizados para a análise de sensibilidade, especificidade, valor do ponto de corte preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e seus intervalos de confiança de 95% (CI) foram software calculated.The utilizado para os cálculos foi a versão MedCalc Statistical software 15.2.1 (MedCalc software BVBA, Ostend, Bélgica; https://www.medcalc.org; 2015)

resultados

Depois de ter assumido os níveis de corte acima mencionadas para o THW /Tg, o número de pacientes examinados foi de 42 (66,7%) no grupo 1; 8 (12,7%) no grupo 2, e 13 (20,6%) no grupo 3. As concentrações de rhTSH /Tg e TVC /TG ​​em grupos respectivos encontram-se resumidas na Tabela 1.

O método de estimulação teve um impacto significativo na concentração de Tg (ver Tabela 1). Níveis mais elevados de Tg foram obtidos através da estimulação THW do que com a estimulação rhTSH. Quanto maior for o nível de Tg, quanto maior a concentração de Tg diferença relacionada com o método de estimulação (figura 1).

Uma análise posterior dos resultados de imagem encontram-se resumidos na Tabela 2.

Nenhum dos pacientes do grupo 1 teve captação fora do leito tireoidiano na EAP de diagnóstico (com inefetividade do primeiro ablação). No grupo 2, para além da acumulação de radioiodo no leito da tiróide, apenas um paciente do sexo feminino (pT4N1) teve um acúmulo focal de

131I na TH5 visualizado na

exame 131I-SPECT que não foram confirmados em outros exames de imagem (rhTSH /Tg e THW /Tg respectivamente 3,83-7,93 ng /ml)

em 11 pacientes do grupo 3 (85%) foram observadas metástases à distância ou regionais (3 pulmões visível na WBS:. 2 confirmada por CT digitalizar; 7 mediastino: 5 pacientes visíveis apenas no WBS, 2 apenas em PET; 1 LN cervical lateral em PET). Em 2 pacientes deste grupo sem recorrência ou metástases à distância foram diagnosticadas (rhTSH /Tg e THW /Tg respectivamente: doença 14.9-51.4 ng /ml e 13.3-27.8 ng /ml-bioquimicamente persistente)

A alta. correlação (r = 0,902; p 0,0001) entre TVC /Tg e rhTSH /Tg foi reportado

com base na equação de regressão (y = 0,1413 + 0,2223 * X) a TSH /Tg. (Y) os valores para TVC /Tg (x) os valores foram determinados do grupo envolvido:. 2,0 ng /ml e 10,0 ng /ml, o que corresponde a 0,6 ng /ml e 2,3 ng /mL respectivamente (figuras 2 e 3)

0-grupo de pacientes com hormona da tiróide tireoglobulina estimulada pela retirada (THW /Tg) 2 ng /ml 1-grupo de pacientes com hormona da tiróide tireoglobulina estimulada pela retirada (THW /Tg) ≥ 2 ng /ml

2-grupo de pacientes com hormona da tiróide tireoglobulina estimulada pela retirada (THW /Tg) 10 ng /ml 3-grupo de pacientes com hormona da tiróide tireoglobulina estimulada pela retirada (THW /Tg) ≥ 10 ng /ml

Como resultado da análise ROC, cut-off níveis de rhTSH /Tg foram determinados para o qual a sensibilidade e especificidade apresentaram os maiores valores. Os resultados estão resumidos na Tabela 3.

Discussão

Nas últimas décadas, tem-se observado um aumento acentuado da incidência DTC [1, 2, 3]. O prognóstico para DTC é positivo, mas mais de 20% dos pacientes experimentam uma recorrência ou distantes metástases locais, por vezes, depois de muitos anos. Estas observações têm a sua origem em grandes estudos de coorte a partir da segunda metade do século 20 e são uma base para recomendações ao longo da vida de acompanhamento de todos os pacientes com CDT [6]. A estrutura paciente DTC mudou nos últimos anos. O uso generalizado de técnicas aspirativa por agulha fina citologia (FNAC) dos Estados Unidos e trouxe uma melhoria significativa no diagnóstico de DTC em um estágio clínico precoce [5]. A determinação do nível TVC /Tg e PEP tornou-se um padrão de ouro na monitorização do desenvolvimento do CDT [10]. As nossas observações confirmaram a alta relevância clínica dos níveis de corte TVC /TG ​​(2,0 ng /ml e 10,0 ng /ml) e indicou que existe uma necessidade de determinar qual o nível de rhTSH /Tg correspondente a TVC /TG ​​cut-off .

Tendo em conta hipotireoidismo e

131I encargos relacionados para os pacientes, é essencial para ajustar o método de acompanhamento oncológico para o risco de recidiva ou metástase. Para a maioria dos pacientes de baixo risco, a remissão é confirmado por apenas avaliar o rhTSH /Tg e US do pescoço [9, 21]. Este método de monitorização permite que os pacientes com hipotiroidismo e evitar a exposição à radiação ionizante. Atribuindo rhTSH /Tg-o principal indicador para a remissão ou de reincidência, exige especial diligência na utilização deste marcador. Ao avaliar a concentração de Tg ele precisa ser lembrado que o método de estimulação tem um impacto significativo nos valores obtidos. Nossas observações corroboram os relatos anteriores de Pacini et al. [15] e Haugen et ai. [16] e indicam que os níveis rhTSH /TG ​​são marcadamente inferiores aos níveis THW /TG. concentrações aumentadas ou diminuídas Tg ao longo do tempo são uma característica significativa de análises clínicas [7, 8]. Se a concentração de Tg é identificável, em seguida, métodos variados de estimulação não deve ser usado a fim de avaliar as concentrações de este marcador ao longo do tempo. Nossos resultados demonstraram diferenças mais significativas para as concentrações mais elevadas de Tg. No entanto, observou-se uma elevada concordância entre ambos os métodos de estimulação em pacientes com uma concentração de Tg abaixo do limiar para a sensibilidade do método analítico. Para tais pacientes 36, a estimulação THW não causou qualquer aumento na concentração de Tg em 29 pacientes, um aumento para o valor máximo de 0,6 ng /ml em 6 doentes, ou o valor máximo de 1,8 em um paciente. Diferentes autores adotam diferentes níveis de corte para rhTSH /TG ​​para a avaliação da eficácia da ablação, de 0,8 ng /ml por Taïeb [17], por meio de 1,0 ng /ml por Schlumberger e Chianella [18, 22] a 2,0 ng /ml no Mallick e Paccini [19, 7].

o uso mais freqüente de rhTSH na prática clínica levanta a questão dos níveis de corte para rhTSH /TG ​​para uma doença persistente ou recaída. observações clínicas numerosas com a avaliação THW /Tg permitiram a determinação do 10 ng valor /ml como um nível de corte para uma doença persistente. Este valor correlacionado com a condição clínica muito bem. No entanto, ele não pode ser tratado como válido com estimulação rhTSH. O nível de corte recomendada para uma doença persistente em exames é 5,0 ng /ml [21]. Tal valor não se possa qualificar corretamente 6 dos 13 pacientes do grupo de pacientes com uma doença persistente (rhTSH /Tg 1,6-4,9). Um maior valor 10 ng /ml é indicado por Momesso [9], o que causaria qualificação incorrecta de até 9 dos 13 pacientes (rhTSH /Tg 1,6 ng /ml-7,71 ng /mL). Os nossos resultados mais se aproximem de Hugen de [16], em que é indicado que rhTSH /TG- 2,0 ng /ml é um valor que indica a presença de doença persistente ou tecido remanescente da tiróide. O estudo realizado por Cláudio et al. revelaram que em 60% dos pacientes com concentração 2,0 metástases ng /ml foi diagnosticado [23]. Adotando o nível /ml de corte rhTSH /Tg 2,0 ng permitiria qualificação correta de 12 dos 13 pacientes com uma doença persistente. David A et al. demonstraram que cada aumento de concentração de rhTSH /Tg acima de 1,0 ng /mL pode indicar uma recaída ou uma doença persistente. O aumento do nível de rhTSH /Tg de 1,0-5,0 ng /ml no grupo de estudo foram analisados ​​pelos autores foi ligada à presença de metástases em 30% das pacientes e um aumento no valor de acima de 5,0 ng /mL até 81% [24]. observou-se o aumento do nível de rhTSH /Tg para mais de 1,0 ng /ml no nosso material em todos os pacientes com a doença persistente diagnosticada e em 4 dos 49 pacientes com ablação ineficaz sem qualquer outra localização da doença nos exames de imagem.

a nossa análise foi uma tentativa de determinar os níveis de corte para rhTSH /Tg e foi baseada na comparação com os limiares clinicamente comprovados para THW /Tg. Isto indica que o valor rhTSH /Tg com a maior sensibilidade e especificidade que corresponde ao valor de 2,0 ng /ml para TVC /Tg é de 0,6 ng /ml, enquanto que para o valor de 10,0 ng /mL é 2,3 ng /ml.

O grupo relativamente restrito de pacientes é uma limitação do nosso estudo. No entanto, todos os pacientes que tiveram determinações Tg depois de ambos os tipos de estimulação dentro de 4-5 semanas foram colocados sob observação. Na nossa instalação, avalia-se a eficácia da ablação com o uso de rhTSH, enquanto que a terapia é realizada em condições THW devido ao acesso limitado aos rhTSH. Outra possível contratempo é uma medição imprecisa concentração de Tg para um valor menor do que a sensibilidade funcional do teste. Para o método utilizado no nosso laboratório, a sensibilidade funcional totalizou 0,9 ng /mL. As avaliações conduzidas da precisão do nível de Tg (repetibilidade e reprodutibilidade) para o valor de 0,4 ng /ml revelou um coeficiente de variação de 32%. A solução para este problema pode ser o uso de testes ultra-sensíveis para a determinação de Tg.

Conclusões

O método de estimulação da Tg teve um impacto significativo sobre os valores de Tg obtidos. O rhTSH /Tg foram marcadamente mais baixos do que os obtidos com a estimulação THW. Por conta de grandes discrepâncias, os mesmos limiares de corte não deve ser utilizado para diferentes métodos de estimulação. Recomendamos o nível de corte rhTSH /TG ​​para aqueles pacientes que permanecem livres da doença a ser ≤ 0,6 ng /ml, enquanto que para aqueles pacientes com uma doença persistente ≥2.3 ng /ml. É essencial para realizar testes em um grupo maior de pacientes para confirmar a exactidão dos valores que adotamos.