Abstract
Fundo /Objectivos
B-12 níveis normais ou elevados níveis séricos de vitamina, por vezes, pode ser visto na um estado deficiente B-12, e, portanto, pode ser enganosa. níveis elevados de ácido Methymalonic (MMA) e homocisteína (HC) foram identificados como melhores indicadores de deficiência de B-12 do que o soro real B-12 em si nível. Foi avaliada a prevalência de deficiência de vitamina B-12, utilizando níveis de corte adequadas de vitamina B-12, MMA e HC, e determinou a relação entre os níveis séricos de vitamina B-12, MMA e HC no câncer.
Métodos
Este é um estudo transversal com uma série de casos consecutivos de 316 pacientes com câncer visto pela primeira vez em centros de tratamento do cancro da América
® (CTCA) em Midwestern Regional Medical Center entre abril de 2014 e junho 2014 . Todos os pacientes foram avaliados no início do estudo para a vitamina B-12 (/mL PG), MMA (nmol /L) e HC (mmol /L) níveis. De acordo com a investigação anteriormente publicado, os seguintes pontos de corte foram utilizados para definir a deficiência de vitamina B-12: 300 pg /mL para a vitamina B-12, 260 nmol /L para MMA e 12 mmol /L para HC. A relação entre B-12, MMA e HC foi avaliada utilizando análise do coeficiente de correlação rho e tabulação cruzada de Spearman. Characteristic (ROC) curvas Receiver Operating foram estimadas usando o método não-paramétrico para avaliar ainda mais a precisão do diagnóstico de vitamina B-12, utilizando Fedosov quociente como o “padrão ouro”.
Resultados
Média idade no diagnóstico foi de 52,5 anos. 134 (42,4%) pacientes eram do sexo masculino, enquanto 182 (57,6%) eram do sexo feminino. Mediana de vitamina B-12, os níveis de MMA e HC foram 582,5 pg /mL, 146,5 nmol /L e 8,4 mmol /L, respectivamente. Dos 316 pacientes, 28 (8,9%) foram vitamina B-12 deficiente baseado em vitamina B-12 ( 300pg /mL), 34 (10,8%) eram deficientes baseado em MMA ( 260 nmol /L), enquanto que 55 ( 17,4%) eram deficientes baseado em HC ( 12 nmol /L). análise de correlação revelou uma correlação negativa fraca significativa entre a vitamina B-12 e MMA (rho = -0,22), assim como B-12 e HC (rho = -0,35). Curvas ROC sugeriu MMA para ter o melhor poder discriminatório na predição de deficiência de B-12.
Conclusão
A vitamina B-12 é pouco correlacionado com MMA e HC no câncer. Usando níveis séricos de vitamina B-12 sozinho para avaliar B-12 estatuto no cancro pode falhar para identificar aqueles com deficiência funcional. A avaliação clínica minuciosa é importante para identificar os pacientes que podem ter fatores de risco e /ou sintomas sugestivos de deficiência. Estes pacientes devem ter o teste adicional de MMA e HC independentemente dos seus níveis de B-12
Citation:. Vashi P, Edwin P, Popiel B, Lammersfeld C, Gupta D (2016) ácido metilmalônico e homocisteína como indicadores de a vitamina B-12 Deficiência em Câncer. PLoS ONE 11 (1): e0147843. doi: 10.1371 /journal.pone.0147843
editor: Shantanu Sengupta, CSIR-Instituto de Genómica e Biologia Integrativa, Índia |
Recebido: 10 de julho de 2015; Aceito: 08 de janeiro de 2016; Publicação: 25 de janeiro de 2016
Direitos de autor: © 2016 Vashi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. Devido restrições éticas e legais, os autores não podem tornar os dados mínimos estabelecidos publicamente disponível. Uma cópia do conjunto de dados identificou-de subjacentes às análises relatadas neste documento estará disponível para todos os pesquisadores interessados, mediante solicitação ao autor correspondente, [email protected]
Financiamento:. Os autores não receberam nenhum específico financiamento para este trabalho
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
a vitamina B-12 é uma vitamina solúvel em água. As principais fontes de vitamina B-12 são alimentos de origem animal, incluindo carnes e produtos lácteos, bem como alimentos enriquecidos com vitamina. A vitamina B-12 desempenha um papel na função neurológica e é necessária para a manutenção de bainhas nervosas assim como a função dos nervos [1]. Na ausência de quantidades adequadas de vitamina B-12, os nervos podem ser danificada e a função do nervo comprometida. A deficiência está associada com a anemia megaloblástica e várias manifestações neurológicas tais como neuropatia periférica, parestesias, e desmielinização das colunas dorsais e do tracto corticospinal [1; 2].
As deficiências de vitamina B-12 podem surgir de fatores nutricionais, má absorção e outros gastrointestinal (GI) faz com que [3]. Os idosos e alcoólicos são propensas a deficiência devido à ingestão oral deficiente. Além disso, vegans estritos podem estar em risco se não consumir alimentos fortificados ou uma fonte alternativa do nutriente. A má absorção pode surgir a partir de insuficiência na secreção de ácido gástrico, incluindo gastrectomia, bem como a enterite e a ressecção do íleo. Medicamentos incluindo os inibidores da bomba de protões, antagonistas do receptor H2, e biguanidas (metformina), também podem contribuir para a má absorção e deficiência de [1]. Finalmente, B-12 deficiência de vitamina é visto em pacientes com anemia perniciosa devido à falta de fator intrínseco no estômago.
Os pacientes com câncer também são vulneráveis à deficiência de vitamina B-12, devido à deficiente ingestão por via oral, má absorção, GI cirurgias, medicamentos e enterite. A vitamina B-12 deficiência em pacientes com cancro tem sido identificada como uma condição de predisposição que pode aumentar o risco de desenvolvimento de neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) [4]. NPIQ é um dos efeitos adversos não-hematológicos mais comuns de muitos regimes de quimioterapia, tais como taxanos, compostos de platina, alcalóides de vinca, inibidores de proteassoma e 5-fluorouracilo [2, 4-6]. NPIQ pode ser limitante da dose, e prejudicar significativamente a qualidade de vida, uma vez que pode continuar a piorar e mesmo após a conclusão da quimioterapia. deficiência de vitamina B-12 também pode se desenvolver durante a administração de quimioterapia e pode potencialmente predispor os doentes a desenvolver NPIQ [2]. Além disso, os efeitos neurotóxicos de quimioterapia pode ser composta por uma deficiência pré-existente de vitamina B-12. Consequentemente, o diagnóstico de deficiência de vitamina B-12 no início da história natural do câncer pode ajudar a identificar pacientes que estão em uma maior probabilidade de desenvolver posteriormente NPIQ.
No entanto, B-12 deficiência de vitamina pode ser difícil de diagnosticar. O diagnóstico é normalmente baseado na medição de níveis séricos de vitamina B-12 níveis (geralmente menos do que 200 pg /mL), no entanto, cerca de 50 por cento dos pacientes com doença subclínica têm vitamina B-12 níveis normais [1, 3]. Além disso, níveis de soro elevados de vitamina B-12 pode ser acompanhada por sinais de deficiência, bem como, o que sugere uma deficiência funcional de defeitos de absorção de tecido e a acção da vitamina B-12 ao nível celular. Anormalmente elevada de vitamina B-12 no soro níveis pode ser causada por tumores sólidos, doenças malignas hematológicas, fígado e doença renal. Devido à falta de uma associação clara entre os níveis séricos de vitamina B-12 e a sua deficiência, foi proposto que a B-12, a deficiência de vitamina funcional pode ocorrer em qualquer nível de soro de [7, 8]. Como resultado, são necessários métodos mais sensíveis de triagem para deficiência de vitamina B-12. Um tal método utiliza a medição de metabolitos que se acumulam como resultado de deficiência de vitamina B-12.
Há duas reacções enzimáticas que são dependentes de vitamina B-12. A vitamina B-12 é necessário para ácido metilmalónico (MMA) a ser convertido em succinil-CoA, e em combinação com o ácido fólico, para a homocisteína (HC) para ser convertido em metionina [9]. Portanto, MMA é claramente mais específico para a deficiência de vitamina B-12 em comparação com HC. Uma deficiência de vitamina B-12 ao nível dos tecidos pode levar à elevação de ambos MMA e HC [1], mesmo quando o soro da vitamina B-12 As concentrações estão dentro dos valores de referência. Níveis elevados de MMA e HC, em conjunto, verificou-se ser de 99,8% de sensibilidade para o diagnóstico de vitamina B-12 funcional deficiência [10], a qual é definida como níveis elevados de MMA e HC não obstante normal de vitamina B-12 níveis em indivíduos assintomáticos [11-13] . Portanto, o uso de soro de vitamina B-12 testes por si só pode sub-diagnosticar a deficiência desta vitamina.
MMA e HC foram identificados como marcadores precoces de vitamina B-12 deficiência em diferentes temas como população em geral [14 ], idosos [15-17], indianos asiáticos [18], infantes [19], as mulheres grávidas [20], mulheres saudáveis [21], a diabetes tipo 2 [22], fenilcetonúria [13] e insuficiência renal [12], no entanto, não há estudos realizados até à data têm avaliado as inter-relações entre a vitamina B-12, MMA e HC em pacientes com câncer. Em condições não-cancerosas, a vitamina B-12 o teste é feito geralmente em condições clínicas altamente suspeitos como anemia megaloblástica, neuropatia inexplicável e gastrite atrófica com ou sem anemia perniciosa. Infelizmente, anemia e alguma forma de neuropatia são muito comuns em pacientes com tumores sólidos e, portanto, é difícil de vitamina B-12 deficiência suspeito nestes pacientes. Portanto, os objetivos do presente estudo foram determinar o seguinte em uma coorte de pacientes com câncer atendidos em um centro de câncer de atendimento terciário: 1) a prevalência de deficiência de vitamina B-12, utilizando níveis de corte adequadas de vitamina B-12, MMA e HC; 2) a relação entre os níveis séricos de vitamina B-12, MMA e HC.
Métodos
Estudo de Concepção e População de pacientes
Este é um estudo transversal com um caso consecutiva série de 316 pacientes com câncer visto pela primeira vez em centros de tratamento do cancro da América
® (CTCA) em Midwestern Regional Medical Center entre abril de 2014 e junho de 2014. Todos os pacientes com câncer adulto chegando ao CTCA para o tratamento durante o período de estudo de três meses foram considerados independentemente elegível de sua idade, sexo, diagnóstico de câncer ou qualquer outra característica clínica ou demográfica. O único critério de inclusão foi o diagnóstico de câncer em pacientes maiores de 18 anos de idade. Não houve critérios de exclusão. Incluímos uma série de casos consecutivos de pacientes para evitar a não-resposta e minimizar a probabilidade de viés de seleção. Todos os pacientes elegíveis foram identificados a partir do registro do tumor do hospital.
Este estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board (IRB) em Centros de Tratamento do Câncer de America
®. A necessidade de consentimento informado foi dispensado pelo IRB porque não havia contato direto com pacientes neste estudo. Este estudo envolveu a recolha de dados existentes a partir de registros de pacientes de tal modo que os indivíduos não podem ser identificados, directamente ou através de identificadores ligados aos assuntos. registros de pacientes /informação foi anónimos e de-identificados antes da análise.
métodos bioquímicos
níveis séricos de vitamina B-12 níveis foram medidos utilizando o arquiteto ensaio B-12 é um ensaio de duas etapas com um pré-tratamento de amostra automático, para determinar a presença de B-12 em soro humano utilizando tecnologia de micropartículas imunoensaio quimioluminescente com protocolos de ensaio flexível, referido como Chemiflex. MMA foi medido usando cromatografia líquida /espectrometria de massa em tandem (LC /MS-MS). HC foi determinada utilizando a Dimensão Vista
® Sistema onde homocisteína ligada na amostra é reduzida a homocisteína livre pela ação de ditiotreitol, e depois convertido enzimaticamente para S-adenosilhomocisteína (SAH).
Conjugado S- adenosylcysteine (SAC), adicionado no início da reacção, compete com o HAS na amostra para a colagem por meio de anticorpos anti-SAH ligados a partículas de poliestireno. Na presença de HSA, não há nem nenhuma agregação ou uma fraco de agregação de partículas. Na ausência de HSA na amostra, uma agregação das partículas de poliestireno pelo SAC conjugado ocorre. Quanto maior o teor de HSA a mistura de reacção, menor será a luz dispersa. B-12, MMA e HC foram determinados simultaneamente em cada paciente.
Análise Estatística
A distribuição de vitamina B-12, MMA e HC foram avaliados para normalidade usando uma combinação de teste de Shapiro-Wilk , histograma e plot normal QQ. Por causa da distribuição altamente enviesada para todos, foram utilizados os testes não-paramétrico de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis para comparação destes parâmetros em diferentes grupos de pacientes, conforme o caso. A correlação entre a vitamina B-12, MMA e HC foi avaliada pelo coeficiente de correlação rho de Spearman no total da população, bem como estratificada por certas características clínicas e demográficas. A vitamina B-12, MMA e HC, também foram analisadas quanto as variáveis categóricas. De acordo com a investigação anteriormente publicado, os seguintes pontos de corte foram utilizados para definir a deficiência de vitamina B-12: 300 pg /mL para a vitamina B-12, 260 nmol /L para MMA e 12 mmol /L para HC [8, 14]. As relações entre B-12 estes vitamina categórica, MMA e variáveis HC foram avaliados através do teste do qui-quadrado
receiver operating characteristic (ROC) foram estimados utilizando o método não paramétrico [23; 24]. A avaliar ainda mais a precisão do diagnóstico de vitamina B-12. Foi utilizado um indicador combinado de vitamina B-12 status (CB12) como o “padrão-ouro” para a análise ROC. O CB12 é uma nova abordagem validado por Fedosov et ai. que combina quatro B-12 biomarcadores [B-12, MMA, HC e holotranscobalamina (holoTC)] em um marcador combinado (CB12) para aumentar a precisão do diagnóstico [25; 26]. O CB12 também pode ser calculado quando um ou dois biomarcadores estão em falta, tal como descrito no estudo de Fedosov et ai. [25]. No nosso estudo, os dados não estavam disponíveis de holoTC e, por conseguinte, o cálculo de CB12 foi feito usando B-12, MMA e HC. Consistentes com pesquisas anteriores nesta área, um valor CB12 de -0.5 Pontos foi utilizada para indicar a deficiência de vitamina B-12 [25; 26]. A área sob a curva (AUC) foi calculada para determinar a precisão do soro de vitamina B-12 em prever CB12. O mais a curva se encontra acima da linha de referência, o mais preciso é o teste. Coordenadas da curva foram examinados em toda a gama de potenciais de vitamina B-12 valores de corte em uma tentativa de selecionar um corte ideal que devidamente equilibrada as necessidades de sensibilidade e especificidade. Uma vez que os valores mais pequenos de vitamina B são Acredita-12 para indicar agravamento da deficiência, a sensibilidade foi definida como a proporção de B-12 pacientes deficientes (tal como definido pelos valores CB12 -0,5) com vitamina B-12 resultados menores do que o corte- off (ou seja, verdadeiros positivos). Da mesma forma, a especificidade foi definida como a proporção de B-12 pacientes suficientes (conforme definido por valores = -0,5) com vitamina B-12 resultados maiores do que igual ao cut-off (ou seja, verdadeiros negativos). Para efeitos da análise ROC, os pacientes com o aumento da creatinina sérica ( 1,2 mg /dl), os pacientes que estavam subnutridas e em pacientes com taxa glomerular estimada filtração (EGFR) 60 mL /min /1,73 m
2 foram excluídos do ROC análises, a fim de reduzir o potencial confusão pelo eGFR. eGFR foi calculado de acordo com a doença renal epidemiologia colaboração crônica (DRC-EPI) fórmula [27].
Não há cálculos do tamanho da amostra formais foram conduzidos para esta análise. Todos os dados foram analisados usando o IBM SPSS versão 23.0 (IBM, Armonk, NY, EUA). Todas as análises foram bicaudais, e uma diferença foi considerada estatisticamente significativa se o valor p era = 0,05.
Resultados
características do paciente
Um total de 316 pacientes com câncer de adulto veio a nossa instituição entre abril de 2014 e junho de 2014. Todos eles foram examinados para a elegibilidade e encontrado para ser elegível. Como resultado, todos os 316 pacientes foram incluídos na análise sem exclusão de pacientes em qualquer fase. A Tabela 1 mostra as características basais dos nossos pacientes. A maioria dos pacientes foram diagnosticados recentemente (71,5%), não-diabéticos (85,4%), bem nutridos (77,5%), tiveram de creatinina normal de soro (94,3%) e EGFR normal (93%). Os cânceres mais comuns foram de mama (24,7%), colo (17,4%), pulmão (14,2%), próstata (7,9%) e pâncreas (6,6%).
Distribuição de vitamina B-12 , MMA e HC
vitamina séricos médios B-12, os níveis de MMA e HC foram 582,5 pg /mL, 146,5 nmol /L e 8,4 mmol /L, respectivamente. A Tabela 2 apresenta a distribuição dos níveis de MMA e HC em diferentes categorias de características clínicas e demográficas de vitamina B-12,. Os machos tinham níveis significativamente piores (inferior a vitamina B-12 e superior de MMA e HC) para todos os 3 parâmetros em comparação com as fêmeas. Da mesma forma, pacientes com creatinina sérica elevada e baixa TFGe tinham níveis significativamente piores para todos os 3 parâmetros em comparação com aqueles com função renal normal. Pacientes desnutridos teve significativamente piores níveis de MMA e HC em comparação com pacientes bem nutridos. Pacientes com mais de 54 anos (mediana) tiveram significativamente piores níveis de MMA e HC em comparação com pacientes com menos de 54 anos. Finalmente, os pacientes com colorectal, próstata e pâncreas tinham níveis significativamente piores para os 3 parâmetros em comparação com aqueles com cancros da mama e do pulmão.
De 316 pacientes, 5 (1,6%) foram de vitamina B-12 deficiente baseado em níveis séricos de vitamina B-12 200 pg /mL, 28 (8,9%) foram vitamina B-12 deficiente baseado em níveis séricos de vitamina B-12 níveis 300pg /mL, 34 (10,8%) eram deficientes baseado em soro níveis de MMA 260 nmol /L enquanto que 55 (17,4%) eram deficientes com base nos níveis de HC no soro 12 mmol /L. Claramente, usando MMA e HC como indicadores de vitamina B-12 deficiência levou a um maior número de pessoas caracterizadas como vitamina B-12 deficiente.
Relação entre a vitamina B-12, MMA e HC
Tabela 3 apresenta a análise de correlação rho de Spearman entre a vitamina B-12, MMA e HC em toda a população de pacientes, bem como estratificada através da idade, sexo e creatinina sérica. análise de correlação revelou uma correlação negativa fraca significativa entre a vitamina B-12 e MMA (rho = -0,22), assim como B-12 e HC (rho = -0,35) na população total. Nos homens, nenhuma correlação foi encontrada entre a vitamina B-12 e MMA, enquanto no sexo feminino, as correlações entre os parâmetros foram similares aos observados na população total. Em pacientes 54 anos, nenhuma correlação foi encontrada entre a vitamina B-12 e MMA, enquanto que em pacientes = 54 anos, uma correlação negativa moderada significativa foi encontrada entre a vitamina B-12 e HC (rho = -0,49). Em doentes com níveis normais de creatinina, as correlações foram semelhantes aos observados na população total, enquanto que em pacientes com níveis elevados de creatinina, uma correlação negativa moderada significativa foi encontrada entre a vitamina B-12 e MMA (rho = -0,47). Quando estratificado por tipo de câncer, as únicas correlações significativas foram aquelas entre a vitamina B-12 e MMA (rho = -0,26) no câncer de mama, assim como a vitamina B-12 e MMA (rho = -0,43) e vitamina B-12 e HC (rho = -0,57) em câncer colorretal.
a Tabela 4 fornece uma análise de tabulação cruzada entre a vitamina B-12 e MMA, bem como a vitamina B-12 e HC usando todos os 3 parâmetros como categórica variáveis. De 288 pacientes com “suficiente” ( = 300 pg /mL) a vitamina B-12 níveis, 27 (9,4%) apresentaram níveis elevados de MMA, 45 (15,6%) tinham níveis elevados de HC, 63 (21,9%) ou tinham alta MMA ou níveis de HC altas, enquanto que 9 (3,1%) tiveram níveis elevados de MMA e HC sugerindo um estado deficiente em vitamina B-12. Estes resultados sugerem que o uso de vitamina B-12 como o único critério para avaliar a deficiência de B-12 pode levar a significativa sub-diagnóstico. Adicionando MMA e HC para o painel de teste pode identificar um maior número de indivíduos com deficiência potencial de B-12.
EGFR de pacientes com B-12 níveis suficientes de vitamina, mas níveis elevados de MMA (n = 27 ) foi explorada para determinar se baixa taxa de filtração glomerular ( 60 ml /min /1,73 m
2) pode ter levado a uma elevação dos níveis de MMA. Apenas 5 dos 27 pacientes tiveram baixa taxa de filtração glomerular sugerindo níveis que elevados de MMA na maioria desses B-12 pacientes aparentemente normais foram provavelmente devido a deficiência subjacente de vitamina B-12. Da mesma forma, dos 45 pacientes com suficiente vitamina B-12 níveis, mas os níveis de HC elevados, apenas 10 tinham baixa EGFR, mais uma vez, apontando para o papel potencial de deficiência de vitamina B-12 em causar elevação HC.
precisão do diagnóstico de a vitamina soro B-12, MMA e HC em prevendo CB12
Figura 1 mostra as curvas ROC para a vitamina B-12, MMA e HC na previsão de vitamina B-12 deficiência definido como um valor CB12 de -0.5 Pontos. O tamanho da amostra disponível para ROC análises foi de 223 após a exclusão de pacientes com creatinina sérica elevada ( 1,2 mg /dl), pacientes desnutridos e doentes com baixo eGFR ( 60 ml /min /1,73 m
2). As AUC para B-12, MMA e HC em prever CB12 foram de 0,83, 0,98 e 0,85, respectivamente. A AUC para o MMA era estatisticamente significativamente maior do que para B-12 (p = 0,02). Sem outras comparações de pares foram significativamente diferentes umas das outras. Um nível de B-12 de corte de 385 pg /mL munido 86% de sensibilidade e especificidade de 80% para detectar deficiência de B-12. Um nível de corte MMA de 413,5 nmol /L forneceu 86% de sensibilidade e especificidade de 99% para detectar a deficiência de B-12. Finalmente, um nível HC corte de 15,5 mmol /L forneceu 71% de sensibilidade e especificidade de 95% para detectar a deficiência de B-12.
Discussão
Um diagnóstico precoce de vitamina B -12 deficiência é essencial em doentes com cancro em risco de desenvolver NPIQ porque dano neurológico irreversível e pode ser, possivelmente, ser evitada pela vitamina B-12 de substituição. Não há bem aceite “padrão ouro” para confirmar a deficiência de vitamina B-12, e os métodos para avaliar a vitamina B-12 podem repartir-se em duas categorias. Em um deles, a vitamina B-12 é medida directamente no sangue e no outro, metabolitos que se acumulam como resultado de a vitamina B-12 são medidos deficiências [8; 28]
Medição de soro de vitamina B. -12 concentração tem sido o esteio para avaliar os casos suspeitos de deficiência de vitamina B-12, especialmente quando os recursos disponíveis são limitados. No entanto, há grandes limitações com esta abordagem. O soro de vitamina B-12 são directamente concentrações alteradas pelas concentrações das proteínas de ligação. valores falsamente aumentados são causadas por desordens mieloproliferativas enquanto valores falsamente baixos pode ser visto com a deficiência de folato, gravidez, mielomatose, e deficiências transcobalamina [9]. Como resultado, alguns grupos passaram a reconhecer CB12 como o “padrão ouro” para diagnosticar a vitamina B-12 deficiência [25; 26]. Conforme descrito anteriormente, CB12 é uma nova abordagem desenvolvido e validado por Fedosov et al. que combina quatro B-12 biomarcadores [B-12, MMA, HC e holotranscobalamina (holoTC)] em uma medida combinada melhorando assim a precisão de B-12 diagnóstico da deficiência.
No nosso estudo, foi avaliada a relação dos níveis séricos de vitamina B-12 com MMA soro e HC em câncer. Existem 2 principais conclusões do nosso estudo. Em primeiro lugar, a prevalência de deficiência de vitamina B-12 no câncer é uma função dos testes utilizados para diagnosticá-la juntamente com os seus pontos de corte correspondentes. Se a deficiência de vitamina B-12 é definida como soro B-12 os níveis de 200 pg /mL, a taxa de prevalência de deficiência foi de 1,6%. Usando um B-12 ponto de corte 300 pg /mL para a deficiência subclínica [8], a taxa de prevalência foi de 8,9%. Finalmente, usando níveis de MMA e HC, as respectivas taxas de prevalência foram de 10,8% e 17,4%. Estes resultados sugerem que a utilização da vitamina B-12 de teste sozinho pode conduzir a uma sub-diagnóstico do problema em até 16%. O impacto drástico que diversificada selecção de corte pode ter sobre o diagnóstico de B-12 deficiência de vitamina tem sido relatado previamente na literatura [14; 29].
A segunda descoberta chave do nosso estudo é a associação fraca de vitamina B-12 com MMA e HC no câncer. Havia 27 pacientes (8,5% do total da amostra) que foram classificados como vitamina B-12 deficiente pelo MMA, mas a vitamina B-12 suficiente usando um corte de 300 pg /mL B-12. Usando MMA soro em conjunto com soro de vitamina B-12 teriam levado à caracterização destes pacientes como B-12 deficiente resultando em um B-12 taxa de prevalência deficiência global de 17,4% (versus 8,9% de usar B-12 por si só). Este grupo de 27 pacientes do nosso estudo reflete a sensibilidade superior de MMA em comparação com a vitamina B-12 em deficiência leve de vitamina B-12. Esta conclusão foi corroborada pela observação de que MMA demonstrou a melhor acuidade diagnóstica na previsão B 12 a deficiência usando CB12 como o “padrão ouro”.
A escolha do limiar de vitamina concentração de B-12 para o desencadeamento de acompanhamento se é controversa. Se o limite inferior de cut-off de 200 pg /mL é utilizado, vários pacientes com aumento MMA e HC seria desperdiçada. Se os valores mais elevados, tais como 500 pg /mL, são usados, a maior parte dos pacientes com vitamina B-12 testes iria requerer testes de MMA ou HC-acompanhamento [9]. Dado que os ensaios individuais não têm suficiente sensibilidade e especificidade, recomenda-se que estratégias de ensaio para a deficiência de vitamina B-12 incluem o B-12, os níveis de MMA e HC utilizados em combinação em pacientes com suspeita de factores de risco para a deficiência de vitamina B-12, bem como em pacientes nos quais o diagnóstico definitivo da deficiência de vitamina B-12 não podem ser alcançados. Recomendando MMA soro como um teste de rotina em todos os pacientes com câncer para diagnosticar a deficiência de vitamina B-12 deve ser adiada até um ponto, até métodos mais barato de sua determinação se tornam disponíveis.
No entanto, deve-se tomar cuidado na interpretação dos resultados destes testes contra o pano de fundo da história clínica do paciente, exame físico e presença de outras co-morbidades. Isto é porque as concentrações plasmáticas elevadas de MMA ou HC podem ser encontrados em pacientes com diabetes e disfunção renal [22]. Outras causas que podem causar elevação de MMA são estados de desidratação, herdou Acidúria methylmalonic e crescimento excessivo do intestino delgado com bactérias produzindo quantidades elevadas de ácido propiônico, o precursor do MMA [30]. Outras condições que podem causar aumentos de HC são deficiência de folato, hipotiroidismo, deficiência de vitamina B-6, desordens proliferativas e resposta a certas drogas [30]. Uma vez que estas causas de confusão pode ser descartada, elevação de MMA plasma ou HC pode fornecer uma indicação sensível da vitamina B-12 deficiência [8].
Este estudo enfatiza a importância dos testes para os níveis de MMA e HC em pacientes com tumores sólidos. A detecção e tratamento de deficiência subclínica vitamina B-12, particularmente em pacientes que são susceptíveis de receber fármacos quimioterapêuticos neurotóxicos, podem reduzir a incidência de NPIQ e permitem o uso destas drogas por um período mais longo de tempo. estudos randomizados prospectivos futuros deverão avaliar o impacto da suplementação de vitamina B-12 na redução da incidência de NPIQ em pacientes que recebem medicamentos neurotóxicos. avaliação objetiva usando estudos de condução nervosa será necessário comprovar esta hipótese.
A carga precisa de vitamina B-12 deficiência no câncer só pode ser estimado quando o consenso é atingido nos pontos de corte adequados para ser usado para diferentes biomarcadores de deficiência de vitamina B-12. Esta é uma área importante de investigação para estudos futuros. Também são necessários estudos clínicos prospectivos para investigar o impacto do B-12 a suplementação de vitamina sobre estes biomarcadores, bem como os resultados clínicos, tais como a resposta do tumor, a sobrevivência ea qualidade de vida nas populações de pacientes com câncer de grande porte.
Há algumas limitações deste estudo, que necessitam de reconhecimento cuidadoso. A principal limitação é o desenho transversal, que não é possível estabelecer causalidade entre os diferentes biomarcadores avaliados no estudo. No cálculo do tamanho da amostra formal foi realizada antes de empreender este estudo. Nós não temos dados sobre o estado de folato dos nossos pacientes. Não há consenso na literatura sobre os pontos de corte adequados a utilizar para avaliar a vitamina B-12, MMA e estado HC, e este estudo não ajudar a resolver essa lacuna. Dado que a maioria dos nossos pacientes foram recém-diagnosticado, não-diabéticos, bem nutridos com função renal normal, os resultados deste estudo podem não ser generalizados para pacientes com câncer recorrente incluindo aqueles com co-morbidades adicionais, tais como diabetes e prejudicada função renal. Enquanto os estudos nessas populações adicionais paciente são garantidos, não temos nenhuma razão para acreditar que as correlações observadas entre os B-12, MMA e HC seria significativamente diferente nessas populações.
Os pontos fortes deste estudo são que todos indicadores foram testados em todos os pacientes sem dados em falta, eo tamanho da amostra foi grande o suficiente para dar energia suficiente para correlação e análise ROC. Diversas variáveis de confusão, tais como idade, sexo, função renal e estado nutricional foram tidas em conta ao analisar a relação entre diferentes da vitamina B-12 indicadores. Usando uma série de casos consecutivos de todos os pacientes elegíveis atendidos em nossa instituição durante um período de tempo fixo, que minimizou a possibilidade de viés de seleção em nosso estudo. Para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a relatar a associação de níveis séricos de vitamina B-12 com MMA soro e HC em uma grande amostra de pacientes com câncer.
Conclusão
Concluindo, utilizando soro de vitamina B-12 sozinho para avaliar B-12 estatuto no cancro pode falhar para identificar aqueles com deficiência funcional. A avaliação clínica minuciosa é importante para identificar os pacientes que podem ter fatores de risco e /ou sintomas sugestivos de deficiência. Estes pacientes devem ter o teste adicional de MMA e HC independentemente dos seus níveis de B-12.
Reconhecimentos
Nós gostaríamos de agradecer a todos os nossos pacientes e suas famílias.