Nationwide de Base Populacional
Abstract
Objectivo
Este estudo avaliou o risco de câncer entre os pacientes com anemia por deficiência de ferro ( IDA), utilizando um conjunto de dados de âmbito nacional de base populacional.
Método
os pacientes recém-diagnosticados com IDA e sem câncer antecedente entre 2000 e 2010 foram recrutados a partir da base de dados Taiwan National Research seguro de saúde. As proporções padronizadas de incidência (SIRS) de tipos de câncer entre os pacientes com IDA foram calculados
Resultados
Os pacientes com IDA apresentaram um aumento do risco de câncer em geral (SIR: 2,15).. análise de subgrupo mostraram que os pacientes de ambos os sexos e em todas as faixas etárias tiveram um aumento SIR. Depois foram excluídos os pacientes com diagnóstico de câncer dentro dos primeiros e primeiros 5 anos do diagnóstico IDA, as SIRs permaneceu significativamente elevado em 1,43 e 1,30, respectivamente. Além disso, os riscos de pâncreas (SIR: 2,31), rim (SIR: 2,23), fígado (SIR: 1,94), e cancros da bexiga (SIR: 1,74) permaneceu significativamente aumentada após a exclusão dos pacientes diagnosticados com câncer no prazo de 5 anos após IDA diagnóstico.
Conclusão
O risco geral de câncer foi significativamente elevado em pacientes com IDA. Depois foram excluídos os pacientes diagnosticados com IDA e câncer dentro de 1 e 5 anos, os SIRs permaneceu significativamente elevada em comparação com os da população em geral. O risco aumentado de câncer não se limitou ao câncer gastrointestinal quando os SIRs de cânceres de pâncreas, rim, fígado, bexiga e aumentaram significativamente após a exclusão dos pacientes diagnosticados com IDA e câncer nos primeiros 5 anos. Este achado pode ser causada por atividades imunes alterados pela IDA. Novos estudos são necessários para determinar a associação entre a IDA eo risco de câncer
Citation:. Hung N, Shen C-C, Hu Y-W, Hu L-Y, Yeh C-M, Teng C-J, et al. (2015) Risco de câncer em pacientes com anemia ferropriva: um estudo nacional de Base Populacional. PLoS ONE 10 (3): e0119647. doi: 10.1371 /journal.pone.0119647
Editor do Academic: James F. Collins, da Universidade da Flórida, Estados Unidos
Recebido: 13 Julho, 2014; Aceito: 02 de fevereiro de 2015; Publicação: 17 de março de 2015
Direitos de autor: © 2015 Hung et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Dados Disponibilidade: Os dados para nosso estudo foi o seguro de saúde longitudinal Banco de Dados 2000 (LHID 2000), que é um conjunto de dados do Banco de Dados de Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde (NHIRD). O NHIRD é gerido e publicamente divulgado pela Health Research Institutes Nacional (INDH) apenas para fins de investigação. Embora confidencialidade é mantida de acordo com os regulamentos de dados do INDH, a aprovação do comitê de ética local ainda é necessária para acessar o banco de dados. Informações detalhadas sobre o pedido de dados é fornecido no site da INDH (https://nhird.nhri.org.tw). As questões relativas ao acesso ao aplicativo de dados devem ser dirigidas ao [email protected]~~V
Financiamento:. O autor (es) não recebeu qualquer financiamento específico para este trabalho
Conflito de interesses:. O os autores declararam que não existem interesses conflitantes.
Introdução
a anemia é a deficiência de micronutrientes mais comum, afetando 24,8% da população em geral, com uma estimativa de 1,62 mil milhões de pessoas afetadas [1, 2] . A anemia é um indicador crucial do risco de câncer [3], e anemia por deficiência de ferro (IDA) é a contribuição mais significativa, respondendo por 50% de todas as causas de anemia [2].
estudos epidemiológicos e experimentais Numerosos demonstrado que o ferro tem um papel significativo no desenvolvimento do cancro; no entanto, se a deficiência de ferro (ID) ou sobrecarga leva a carcinogênese permanece controverso [4-7]. Estudos do Japão, Estados Unidos e Finlândia têm associado ID com um risco aumentado de desenvolver esôfago [6, 7], gástricas [8-10], e cancros do cólon [11-17]. Os modelos animais apoiar esse ID acelera o desenvolvimento precoce de tumores orais e fígado [18, 19] e aumenta a incidência de tumores do cólon e duodenais [20]. Ao detectar o metabolismo do ferro alterada em células de câncer, um estudo concluiu que o ferro contribui para todos os aspectos do crescimento de tumores, incluindo iniciação do tumor, microambiente, e metástase [21].
No entanto, todos os estudos relevantes têm incidido sobre a causalidade entre ID ea incidência de câncer, sem levar em conta anemia. Portanto, não há estudos têm-se centrado sobre se IDA aumenta a incidência de câncer. Além disso, a maioria dos estudos relacionados têm-se centrado sobre o trato gastrointestinal [6-11, 13-17], com exceção de um estudo sobre uma população finlandesa; no entanto, este estudo em particular só mostrou que os indivíduos com uma capacidade de ligação de ferro total elevado (TIBC) eram propensos a desenvolver câncer retal [12]. Portanto, nós exploramos o papel do IDA no aumento do risco de câncer em outros órgãos e sistemas, classificando todos os cânceres em 22 categorias. Além disso, porque os referidos estudos foram caso-controle ou estudos de caso-controle [6-17], foi realizado um estudo de coorte de base populacional para estabelecer uma relação causal entre a IDA eo aumento do risco de câncer. Nós realizamos um estudo de coorte retrospectivo de base populacional utilizando um banco de dados do sistema de Seguro Nacional de Saúde (NHI) em Taiwan.
Materiais e Métodos
Fontes de Dados
A NHI programa, iniciado em 1995 como um programa de seguro de saúde universal obrigatório, oferece uma cobertura abrangente de cuidados médicos a todos os residentes de Taiwan, com uma taxa de cobertura de até 98% [22]. O programa oferece extensa cobertura ambulatorial, hospitalar, emergência e atendimento odontológico, bem como medicamentos prescritos. Este estudo utilizou o banco de dados de pesquisa do NHI, que é gerida e disponibilizada ao público pelo Instituto Nacional de Taiwan Health Research (INDH). O banco de dados NHI da doença catastrófica prevê especificamente informações de inscrição abrangente para todos os pacientes com doenças graves, como o câncer, que receberam isenção de co-pagamento no âmbito do programa NHI. A confidencialidade é mantida de acordo com os regulamentos de dados do Bureau do Seguro Nacional de Saúde e do INDH.
O Registro de Câncer de Taiwan, que fornece dados sobre a taxa de incidência de câncer, foi fundada em 1979 pelo Departamento de Saúde do o ramo executivo do governo central. O registro é operado atualmente pela Associação Nacional de Saúde Pública, e registros recém-diagnosticados tumores malignos de hospitais que prestam cuidados em regime de internamento ou ambulatório câncer.
padrão de protocolo Aprovações, registro e consentimento do paciente
a Institutional Review Board of Taipei Veterans Hospital Geral aprovou este estudo (2012-12-013BC). consentimento do paciente e escrita, não foi necessário porque o conjunto de dados NHI consiste em dados secundários de-identificados utilizados para fins de pesquisa, eo Conselho de Revisão Institucional emitiu uma renúncia formal por escrito sobre a necessidade de consentimento.
Estudo da População
foi realizado um estudo de coorte retrospectivo sobre o período de 1 de Janeiro de 1996 a 31 de dezembro de 2011. os pacientes recém-diagnosticados com IDA foram selecionados a partir do período entre 1 de Janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2010. foram recrutados pacientes com 20 anos ou mais velhos no momento do diagnóstico IDA que não tinham doenças malignas anteriores. IDA foi definida de acordo com a Classificação Internacional de Doenças, Nona Revisão, Modificação Clínica (ICD-9-CM) Código 280.X.
Análises Estatísticas
A principal variável dependente foi a ocorrência de câncer, como relatado no Registro para catastrófica doença. Para uma ocorrência de câncer a ser relatado no registro, confirmação histológica é necessário para pacientes com diagnóstico de câncer. Pacientes com IDA foram acompanhados até o desenvolvimento de câncer, o abandono do programa de NHI, morte ou o fim de 2010.
O risco de câncer na coorte IDA foi determinado utilizando razões de incidência padronizadas (SIRS), definida como o número de ocorrências de cancro observado dividido pelo número esperado de ocorrências de cancro. O número esperado de ocorrências de câncer foi calculado multiplicando a taxa de incidência nacional de câncer, estratificada por sexo, ano civil, e idade, em intervalos de 5 anos, de acordo com o correspondente pessoa a tempo específico do estrato acumulados na coorte. As taxas de incidência de câncer na população em geral foram obtidos a partir do Registro de Câncer de Taiwan. Os intervalos de confiança de 95% (IC) para os SIRs foram estimada assumindo que o número de ocorrências de cancro seguiu uma distribuição de probabilidade de Poisson. Foram determinadas as SIRs para os subgrupos de sexo e idade. Para evitar viés de detecção potencial e a possibilidade de que IDA é um fenômeno paraneoplastic, os subgrupos foram estratificados pela duração quando IDA foi diagnosticado. SIRs também foram estimadas para cada tipo de câncer. Para excluir IDA causada por doenças inflamatórias proeminentes que também poderia aumentar o risco de câncer, foi realizada uma pesquisa suplementar para determinar os SIRs de pacientes AID ao excluir doença do refluxo gastroesofágico; colangite; colite ulcerativa; doença de Crohn; úlcera gástrica; úlcera duodenal; úlcera péptica; Úlcera gastrojejunal; hepatite crónica; Doença de Wilson; doença hepática alcoólica; pancreatite crónica; doença renal crônica; artrite reumatóide; difusa doenças do tecido conjuntivo, incluindo lúpus eritematoso sistémico; tuberculose; vírus da imunodeficiência humana /síndrome da imunodeficiência adquirida; sífilis; osteomielite; e febre reumática.
A extração de dados e computação foram realizadas utilizando a linguagem de programação Perl (versão 5.12.2). Microsoft SQL Server 2012 (Microsoft Corp., Redmond, WA, EUA) foi utilizado para a ligação de dados, processamento e amostragem. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando software estatístico SPSS 17.0 para Windows (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA). A significância estatística foi fixado em
p Art 0,05
Resultados
dados demográficos do paciente
Um total de 32.390 pacientes com IDA foram identificados.; 24.610 (75,98%) do sexo feminino e 7.780 (24,0%) eram do sexo masculino. No geral, observou-se a coorte de 185,070 pessoas-anos de 2000 a 2011. O período médio de acompanhamento foi de 5,43 anos [intervalo interquartil (IQR): 2,59-8,80]. A idade média dos pacientes do sexo feminino no momento do diagnóstico foi de 44.15 anos (IQR: 34,3-54,05); a maioria deles foram diagnosticados antes dos 60 anos de idade (n = 19, 468, 79,1%; Tabela 1). Em comparação, a média de idade dos pacientes do sexo masculino no diagnóstico foi de 61,72 anos (IQR: 44,75-74,78); 52,59% deles foram diagnosticados depois de 60 anos de idade. A Tabela 1 apresenta os dados demográficos do paciente.
todos os cancros
Um total de 2.051 pacientes foram diagnosticados com câncer no período de observação. Em comparação com a população em geral, os pacientes com IDA teve um aumento do risco de câncer em geral, com um SIR de 2,15 (IC 95%: 2,06-2,25;
p Art 0,001). análise de subgrupo por sexo mostrou que os machos (SIR: 2,43; IC 95%: 2,27-2,60;
p Art 0,001) e mulheres (SIR: 1,99; IC 95%: 1,88-2,11;
p Art 0,001) tiveram aumento SIRs. Da mesma forma, a análise de subgrupo por idade mostrou que os pacientes em todos os grupos etários aumentaram SIRs (
p Art 0,001). Dentro do primeiro ano de diagnóstico IDA, 916 pacientes foram diagnosticados com câncer, ea SIR foi 5,84 (IC 95%: 5,47-6,23;
p Art 0,001). Quando os dados do primeiro ano foram excluídos, o SIR permaneceu significativamente elevado em 1,43 (IC 95%: 1,34-1,51;
p Art 0,001); quando os dados dos primeiros 5 anos foram excluídos, o SIR permaneceu significativamente elevado a 1,30 (IC 95%: 1,18-1,43;
p Art 0,001). A Tabela 2 apresenta os resultados da análise de subgrupo. Além disso, a SIR permaneceram elevados em 1,78 (95% CI: 1,64-1,93;
P
0,001) em pacientes com IDA depois de exclusão de doenças inflamatórias proeminentes. Quando os dados do primeiro ano foram excluídos, o SIR permaneceu elevada em 1,15 (IC 95%: 1,03-1,28;
p Art 0,001). S2 tabela apresenta os resultados.
tipos de câncer específicos
Para eliminar a influência de um viés de detecção potencial e câncer detectado, SIR análises foram realizadas após a exclusão dos pacientes diagnosticados com câncer dentro de 1 ano após o diagnóstico IDA. Pacientes com IDA, ao invés de a população em geral, tiveram um risco significativamente maior de desenvolver um câncer subsequente dos seguintes tipos: leucemia (SIR: 2,51; IC 95%: 1,67-3,63), fígado (SIR: 2,27; IC 95%: 1,95-2,62), rim (SIR: 1,89; IC 95%: 1,33-2,67), esôfago (SIR: 1,80; IC 95%: 1,07-2,85), pâncreas (SIR: 1,75; IC 95%: 1,12-2,61), uterina (SIR: 1,71; IC 95%: 1,19-2,38), bexiga (SIR: 1,66; IC 95%: 1,18-2,61), tireóide (SIR: 1,49; IC 95%: 1,05-2,05), cólon e reto (SIR : 1,48; IC 95%: 1,27-1,72), estômago (SIR: 1,43; IC 95%: 1,07-1,87) e câncer de cabeça e pescoço (SIR: 1,33; IC 95%: 1,01-1,72). A Tabela 3 apresenta os resultados. Depois foram excluídos os pacientes com diagnóstico de câncer dentro de 5 anos após o diagnóstico IDA, um risco significativamente maior de desenvolver um câncer subsequente permaneceu para o seguinte: pancreático (SIR: 2,31; IC 95%: 1,23-3,95), rim (SIR: 2,23; 95 CI%: 1,32-3,52), fígado (SIR: 1,94; IC 95%: 1,48-2,48) e bexiga cancros (SIR: 1,74; IC 95%: 1,00-2,83). A Tabela 4 apresenta os resultados.
Discussão
Com base em nossa pesquisa, este é o primeiro estudo de coorte de base populacional para avaliar o risco de todos os tipos de câncer entre os pacientes com IDA. Nosso estudo incluiu 32.390 pacientes com um follow-up de 185,070 pessoas-ano. Os dados do estudo mostraram que, em comparação com a população em geral, os pacientes com IDA teve um aumento do risco de câncer em geral (SIR: 2,15), com SIRs de 2,43 e 1,99 para homens e mulheres, respectivamente. Depois foram excluídos os pacientes com diagnóstico de câncer no primeiro ano e os primeiros 5 anos, os pacientes restantes ainda mostrou um aumento significativo do risco de câncer com SIRs de 1,43 e 1,30, respectivamente.
O desenho do estudo incluiu a seleção dos sujeitos imparcial e idade -, pelo sexo e ano-calendário de correspondência SIR estima. Porque participação no NHI é obrigatório e todos os residentes de Taiwan pode acessar cuidados de saúde com baixas co-pagamentos, viés de referência é essencialmente removido e follow-up está completo. Para solicitar um certificado de doença catastrófica câncer, prova patológico de malignidade é obrigatória e deve ser fornecido relatórios relevantes de estudos laboratoriais e de imagem. Pacientes com um certificado de doença catastrófica podem ser isentos de despesas médicas relacionadas, em particular os custos hospitalares. Portanto, diagnósticos de câncer neste estudo foram fiáveis e exaustivos.
Neste estudo, o número de mulheres diagnosticadas com IDA foi três vezes maior do que homens diagnosticados com IDA. Além disso, a idade média dos pacientes do sexo feminino no momento do diagnóstico IDA era 44.15 anos; a maioria deles foram diagnosticados antes dos 60 anos de idade. Em comparação, a média de idade dos pacientes do sexo masculino no momento do diagnóstico IDA foi 61,72 anos; 52,59% dos quais foram diagnosticados depois de 60 anos de idade. Estes resultados são comparáveis com os de um estudo em que IDA foi mais prevalente em mulheres, particularmente naqueles em idade fértil [23]. Além disso, a taxa de prevalência de anemia aumenta mais rapidamente a partir de meia-idade nos homens do que nas mulheres, tem uma taxa de prevalência mais elevada nos homens com idade ≥ 75 anos do que em mulheres da mesma idade e é maior em homens com idade ≥85 anos [24 ].
Nós descobrimos que o risco geral de câncer em pacientes AID foi maior do que na população em geral, com um SIR de 2,15. Apesar de identificação é uma das principais causas de anemia, como também prejudica as funções moleculares e metabólicas das células. Ao fazer com que a disfunção mitocondrial [25], as células com ID submetidos a inibição da apoptose [26], a instabilidade genómica e envelhecimento [25], e a redução induzida pelo ID da actividade da sintase do óxido nítrico [27], o que resulta em danos no ADN, a activação do oncogene, a reparação do ADN inibição da enzima [28], e a regulação baixa actividade anti-tumor de macrófagos [27]. ID também causa danos ao DNA de linfócitos através da geração de espécies reativas de oxigênio em excesso através de níveis de oxidantes elevados e diminuição da atividade das enzimas antioxidantes [29], levando a carcinogênese célula humana [30]. Estes mecanismos podem contribuir de forma diferente para fases específicas do desenvolvimento do câncer e certos tipos de câncer. Além disso, vários estudos têm mostrado que o IDA altera actividades imunes, incluindo tanto a imunidade celular e humoral [31-34], criando assim um microambiente permissiva para a carcinogénese. Porque uma característica das células cancerosas é a capacidade de iludir a destruição imune [35], o IDA pode sutilmente alterar o microambiente do corpo humano, o que pode tornar-se mais vulneráveis às células cancerosas.
No presente estudo, a incidência de câncer aumentou no primeiro ano após o diagnóstico IDA e mostrou um SIR de 5,84. viés de detecção pode ser uma possível explicação para esta descoberta [36]. Em comparação com a população em geral, os pacientes com IDA, particularmente homens ou nonmenstruating mulheres, são mais propensos a passar por testes de diagnóstico ou ter mais ambulatoriais visitas de acompanhamento, levando a um diagnóstico mais precoce de cancro. Além disso, um aumento da SIR pode indicar que a anemia é uma manifestação de câncer oculto [37]. No entanto, os SIRs no presente estudo permaneceu significativamente elevado apesar da exclusão de dados a partir do primeiro ano (SIR: 1,43) e primeira 5 anos (SIR: 1,30) de diagnóstico do cancro; portanto, é razoável concluir que o aumento do risco de câncer em pacientes com IDA não foi devido apenas às razões acima mencionadas.
aumento dos riscos
Em nosso estudo, excluindo pacientes diagnosticados com IDA e câncer nos primeiros 5 anos reveladas dos cancros do pâncreas (SIR: 2,31), rim (SIR: 2,23), fígado (SIR: 1,94), e da bexiga (SIR: 1,74), que permaneceu significativamente elevado. Com base em nossa pesquisa, não há estudos anteriores mostraram uma relação entre a IDA eo aumento do risco destes cancros. O resultado pode ser explicado pelos mecanismos acima mencionados, mas estudos futuros são necessários para estabelecer uma compreensão mais clara da relação entre a IDA eo aumento do risco de câncer.
Um aumento colorectal eo risco de câncer de estômago pode estar associada a crônica doenças tais como a colite ulcerativa ou a gastrite [38]; por isso, foi realizada uma pesquisa suplementar depois de excluir as doenças inflamatórias proeminentes listados nas Análises Estatísticas de Materiais e Métodos. O SIR permaneceu elevada em 1,14 após os dados do primeiro ano foram excluídos, o que demonstra que o risco de câncer é maior em pacientes AID sem doenças inflamatórias crónicas.
Nosso estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, diversas variáveis demográficas relacionadas com o cancro, tais como história familiar de câncer [39], a exposição ambiental [40], a dieta [41], tabagismo [42], e uso de álcool [43] não estavam disponíveis. Em segundo lugar, não foi possível determinar a precisão do diagnóstico e da gravidade do IDA. Se a gravidade da IDA está relacionada à carcinogênese devem ser melhor avaliadas. Em terceiro lugar, os pacientes com IDA geralmente recebem tratamento com suplementos de ferro; no entanto, não consideramos o tratamento da IDA ao estabelecer a relação entre IDA e um aumento do risco de câncer. Em quarto lugar, a nossa escolha de doenças inflamatórias serem excluídos pode ser questionável porque não poderia excluir todas as doenças inflamatórias; a relação entre um risco aumentado de cancro e várias das doenças excluídos exige mais estabelecimento. Finalmente, o período de acompanhamento do estudo pode ser demasiado curto para detectar a carcinogênese de certos tipos de câncer.
Em conclusão, este estudo de coorte retrospectivo de base populacional apresenta um maior risco de câncer em pacientes com IDA. Especificamente, os riscos de pâncreas, rim, fígado e cancros da bexiga aumentou significativamente após foram excluídos os pacientes diagnosticados com IDA e câncer nos primeiros 5 anos. O aumento do risco de câncer em pacientes com IDA pode ser causada por atividades imunes alterados por causa do IDA. Adicionais, estudos prospectivos grandes populacionais são necessários para investigar a relação entre IDA eo risco de câncer.
Informações de Apoio
Tabela S1. Características dos pacientes após a exclusão de doença inflamatória
doi: 10.1371. /Journal.pone.0119647.s001
(DOC)
Tabela S2. índices padronizados de incidência (SIRS) de acordo com sexo, idade ao diagnóstico e tempo de follow-up após a exclusão de doença inflamatória
doi: 10.1371. /journal.pone.0119647.s002
(DOC)