Abstract
Introdução
Recentemente, estudos têm demonstrado que a adição de bevacizumab à quimioterapia pode estar associada com melhores resultados em pacientes com cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC). No entanto, o benefício parece ser dependente das drogas utilizadas nos regimes de quimioterapia. Esta revisão sistemática avaliou a resistência de dados sobre a eficácia da adição de bevacizumab à quimioterapia em NSCLC avançado.
Métodos
PubMed, Embase e Cochrane foram pesquisados. Estudos elegíveis foram ensaios clínicos randomizados (ECR) que avaliaram a quimioterapia com ou sem bevacizumab em pacientes com NSCLC avançado. Os resultados incluíram a sobrevida global (OS), sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta (RR), toxicidade e mortalidade relacionada com o tratamento. taxas de risco (HR) e odds ratio (OR) foram utilizados para a meta-análise e foram expressas com intervalos de confiança de 95% (IC).
Resultados
Foram incluídos os resultados comunicados por cinco ensaios clínicos randomizados , com um total de 2.252 pacientes incluídos na análise primária, todas elas usando regimes de quimioterapia à base de platina. Em comparação com a quimioterapia sozinha, a adição de bevacizumab à quimioterapia resultou numa maior SO significativa (HR 0,89; IC de 95% 0,79-0,99, p = 0,04), mais PFS (HR 0,73; IC de 95% de 0,66-0,82; p 0,00001) e maiores taxas de resposta (OR 2,34; IC 95% 1,89-2,89; p 0,00001). Nós não encontramos nenhuma heterogeneidade entre os ensaios, em todas as comparações. Houve um ligeiro aumento da toxicidade no grupo bevacizumab, bem como um aumento da taxa de mortalidade relacionada com o tratamento.
Conclusões
A adição de bevacizumab à quimioterapia em pacientes com NSCLC avançado prolonga OS, PFS e RR. Considerando as toxicidades adicionados, e os pequenos benefícios absolutos encontrados, bevacizumab mais quimioterapia à base de platina pode ser considerado uma opção em pacientes selecionados com NSCLC avançado. No entanto, os riscos e benefícios devem ser discutidas com os pacientes antes da tomada de decisão
Citation:. Lima ABC, Macedo LT, Sasse AD (2011) A adição de Bevacizumab à quimioterapia in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 6 (8): e22681. doi: 10.1371 /journal.pone.0022681
editor: Wafik S. El-Deiry, Penn State Hershey Cancer Institute, Estados Unidos da América
Recebido: 04 de maio de 2011; Aceito: 28 de junho de 2011; Publicação: 02 de agosto de 2011
Direitos de autor: © 2011 Lima et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer de pulmão afeta aproximadamente 200.000 pacientes nos Estados Unidos. e é a principal causa de mortes relacionadas ao câncer em homens e mulheres [1]. Mais de 1,3 milhões de pacientes com câncer de pulmão morrem anualmente em todo o mundo. Mais de 80% destes pacientes têm cancro não-pequenas células do pulmão (NSCLC) [2], e, pelo menos, 51% dos pacientes com cancro do pulmão é diagnosticado com doença metastática. quimioterapia paliativa aumenta a sobrevida global e qualidade de vida quando comparado aos cuidados de suporte, como declarou em uma meta-análise [3], e estes pacientes têm uma sobrevida média de 8 a 10 meses, quando tratados com regimes à base de platina [4]. Atualmente, não há nenhum regime padrão universalmente aceito para tratamento de primeira linha do NSCLC avançado, como a quimioterapia à base de platina atingiu um patamar em benefício de sobrevivência que não mais de 10 meses, em média.
Os agentes que têm como alvo caminhos específicos no desenvolvimento ou progressão de NSCLC têm demonstrado actividade clínica útil. factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um factor angiogénico potente específico do endotélio que é expresso numa grande variedade de tumores. Em NSCLC, níveis elevados de expressão de VEGF estão associadas a um prognóstico pobre [5], sugerindo que o tratamento voltado para esta via pode ser terapeuticamente significativo. Bevacizumab é um anticorpo monoclonal com uma elevada afinidade para com VEGF, e, assim, evita a sua interacção com o receptor de VEGF [6].
Um ensaio de fase II randomizado descobriu que a adição de bevacizumab com carboplatina-paclitaxel melhorada taxa de resposta ( RR) (31,5%
vs
18,8%) e tempo de progressão (7,4 meses
vs
4,2 meses), quando comparado com a quimioterapia sozinha, em pacientes com NSCLC avançado [7]. Houve também uma melhoria não significativa na sobrevida global (OS). Neste estudo, os pacientes cujos tumores tinham histologia de células escamosas foram encontrados para estar em maior risco para o desenvolvimento de hemoptise. Por causa disso, nos ensaios posteriores apenas pacientes com NSCLC predominantemente não escamosas foram estudados.
Em Outubro de 2006, os EUA Food and Drug Administration concedeu aprovação para bevacizumab para uso em NSCLC avançado [8], com base em dados de um ensaio clínico de fase III (E4599), realizada pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [9], [10], que excluiu a histologia de células escamosas. Este estudo comparou carboplatina-paclitaxel com ou sem bevacizumab em 878 pacientes, e os resultados indicaram uma melhora significativa na RR (35%
vs
15%), sobrevida livre de progressão (PFS) (6,2
vs
4,5 meses) e oS (12,3
vs
10,3 meses) relacionadas com bevacizumab.
uma vez que não há dose padrão ou cronograma para bevacizumab no tratamento de câncer de pulmão, um segundo randomizado estudo de fase III (sucesso) [11], [12] em comparação com cisplatina-gemcitabina com ou sem bevacizumab, 7,5 mg /kg ou 15 mg /kg, em 1.043 doentes com NSCLC avançado. Houve uma menor, mas ainda significativo melhoria no PFS (6,7
vs
6.5
vs
6,1 meses, respectivamente) e RR (37,8%
vs
34,6%
vs 21,6%, respectivamente) em ambas as doses de bevacizumab, mas sem uma diferença de SO (13,6
vs 13,4 vs>
13,1 meses, respectivamente), sugerindo que o benefício de bevacizumab pode ser dependente do regime de quimioterapia utilizado. Afirmou-se que essas diferenças podem ser apenas devido ao aproveitar a ser underpowered para detectar benefícios do sistema operacional. Na verdade, depois de iniciado, o objectivo primário de AVAiL foi alterado a partir de OS para PFS, na sequência de apresentação de resultados E4599.
Como os resultados dos ensaios clínicos não foram completamente consistente, e nenhum deles era grande o suficiente para interpretar com precisão a eficácia e segurança do bevacizumabe em combinação com quimioterapia, o objetivo desta meta-análise foi avaliar e quantificar a eficácia e segurança do bevacizumab em pacientes com NSCLC avançado.
Métodos
este revisão sistemática foi originalmente concluída no contexto de uma formação baseada em evidências, desenvolvido pelo Centro de evidências em Oncologia (CEVON) grupo de trabalho, na Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Brasil. Toda a evidência foi selecionado e revisto por dois membros do CEVON e discutidos com o grupo eo coordenador (ADS). Todo o trabalho produzido por CEVON é editorialmente independente e não tem qualquer fonte de financiamento.
Estratégia de busca
Foi realizada uma ampla pesquisa das principais bases de dados informatizadas de interesse, incluindo a PubMed /MEDLINE, EMBASE, LILACS, ClinicalTrials.gov e central. Os sites reunião da ASCO, ESMO e IASLC também foram examinados. Nós usamos uma estratégia de pesquisa sensível com palavras relacionadas ao pulmão, cancro, quimioterapia, bevacizumab e ensaios randomizados em todos os campos. Para PubMed /MEDLINE foram utilizados os termos seguinte pesquisa: ( “neoplasias pulmonares” [MeSH Terms] ou ( “pulmão” [todos os campos] e “Neoplasias” [todos os campos]) OU “neoplasias pulmonares” [todos os campos]) e ( “terapia de droga” [Subtítulo] OR ( “droga” [todos os campos] E “terapia” [todos os campos]) ou “terapia de droga” [todos os campos] OU “terapia medicamentosa” [MeSH Terms]) e ( “bevacizumab” [ ,,,0],Todos os campos]) e (aleatório * [todos os campos]).
todas as referências de artigos relevantes foram digitalizadas e todos os estudos adicionais de potencial interesse foram recuperados para análise posterior. Dois revisores analisaram a lista de referências e selecionados de forma independente os estudos. A pesquisa incluiu literatura publicada ou apresentados até dezembro de 2010.
Os critérios de seleção
Procuramos identificar todos publicados ensaios clínicos randomizados controlados com um projeto paralelo comparando quimioterapia com ou sem bevacizumab em doentes com doença avançada NSCLC. Para minimizar possível viés devido à interação de agentes biológicos, foram excluídos os ensaios ou braços agentes contendo dirigidas contra o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR).
Os dados de extração
O nome do primeiro autor e ano de publicação do artigo foram utilizados para fins de identificação. Dois revisores extraíram independentemente os dados de todos os estudos incluídos. Um terceiro revisor foi consultado para resolver divergências. Os desfechos analisados foram OS, PFS, RR, a incidência de Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) escala de grau 3/4 toxicidades e tratamento de mortalidade relacionada.
As taxas de risco (HR) de dados em tempo-a-evento (OS e PFS) foram directamente extraídos dos estudos originais ou foram estimados indiretamente usando o número de relatos de acontecimentos eo p-valor correspondente para as estatísticas de log-rank, ou pela leitura off curvas de sobrevivência, como sugerido por Parmar e colegas [13]. Os cálculos foram efectuados utilizando uma folha de cálculo fornecidas por Tierney e colegas [14]. Para isso, as curvas de sobrevivência originais da publicação eletrônica foram ampliadas, e extração de dados foi baseada na leitura off coordenadas electrónicas para cada ponto de interesse, a fim de diminuir os erros de leitura. O número de eventos e número em situação de risco foram resumidos para cada comparação de dados dicotômica avaliada.
A análise estatística e síntese