Abstract
Purpose
O tratamento padrão para câncer de endométrio em estágio inicial envolve a cirurgia (quando possível), seguido de braquiterapia ou-feixe externo radioterapia (RT) para os tumores de alto risco. EBRT não é sem toxicidade, o que significa que poderia ser difícil para completar para pacientes idosos, que normalmente diminuíram reserva e resistência ao estresse.
Pacientes e métodos
Os pacientes com idades entre 70 e mais de tratados entre Abril de 2009 e Maio de 2013 no cancro do endométrio e recebeu IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) foram incluídos neste estudo observacional. IMRT poderia ser realizado como tratamento adjuvante ou como um tratamento exclusivo para pacientes não passíveis de cirurgia. Os endpoints primários do estudo foram avaliar a viabilidade e toxicidade de IMRT pélvica nesta população. Os desfechos secundários foram avaliar a sobrevida específica da doença, sobrevida global, e controle local. Preditores de toxicidade também foram exploradas.
Resultados de
Quarenta e sete pacientes foram incluídos na análise. A idade média no momento do diagnóstico foi de 75 anos (variação, 70-89 anos). Onze pacientes tinham idades entre 80 anos e mais velhos. As toxicidades foram encontradas em trinta e quatro pacientes (72%) durante o tratamento. Entre estes, a toxicidade não excedeu grau 2 para 32 pacientes (68%). Dois pacientes tinham uma toxicidade de grau 3 (4%). taxas de sobrevida global foi de 87% e 83% em 1 e 2 anos, respectivamente. Seis pacientes (12,8%) teve uma recaída local e outros nove (19,1%) tiveram recaída distante.
Conclusões
IMRT helicoidal pélvica para pacientes com idades entre 70 e mais velhos é viável com as doses de radiação padrão completo , mostrando que a idade superior a 70 não deve ser considerada como uma razão para não realizar o tratamento óptimo
citação:. Bibault JE, Nickers P, Tresch E, Córdova a, E Leblanc, Comte P, et al. (2014) Estudo de Viabilidade da pélvica helicoidal IMRT para pacientes idosos com câncer de endométrio. PLoS ONE 9 (11): e113279. doi: 10.1371 /journal.pone.0113279
editor: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, Taiwan
Recebido: 01 de agosto de 2014; Aceito: 22 de outubro de 2014; Publicação: 25 de novembro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Bibault et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que, por razões aprovadas, algumas restrições de acesso aplicam-se aos dados subjacentes às conclusões. Os dados apresentados no artigo está disponível mediante solicitação, mas não podem ser disponibilizados diretamente no manuscrito, porque cada pedido terá de ser aprovado pela Comissão Clinical Trial ( “Comissão interne des études cliniques”), por causa das informações de identificação do paciente. Os pedidos podem ser enviados para: Pr. Eric Lartigau, Radiação Departamento de Oncologia, Oscar Lambret Center, 3 rue Frédéric Combemale, 59000 Lille França [email protected]
Financiamento:. O departamento de terapia de radiação no centro do cancro de Oscar Lambret Comprehensive tem um programa de pesquisa clínica parcialmente financiado pelo Accuray. Dr. Lartigau vem atuando Chief Medical Officer da Accuray de abril 2014 até Setembro de 2014 e participou de coordenação do estudo, desde orientação e editou o manuscrito. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:. Dr. Lartigau vem atuando Chief Medical Officer da Accuray a partir de Abril de 2014 até Setembro de 2014 , mas isso não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.
Introdução
os doentes com cancro endometrial têm uma taxa de sobrevivência específica de 95% em 5 anos quando a doença ainda está localizada. Nos Estados Unidos, o câncer endometrial é a oitava causa de morte por câncer entre as mulheres, com 7.780 mortes em 2009. A idade avançada [1], etnia [2], comorbidades [3], e anemia [4] são os principais fatores de risco mau prognóstico.
em um estudo publicado pela Frick et al, em 1973, a velhice foi associado com menor sobrevida para pacientes com doença em estádio I que receberam o mesmo tratamento que os outros [5]. Aalders et al [6] também informou que a taxa de mortalidade foi duplicada para pacientes com 60 anos ou mais. Mais recentemente, Creutzberg et al mostrou que a idade superior a 60 anos foi associado com um risco três vezes maior de recidiva local (p = 0,003) e maior mortalidade específica da doença (p = 0,02) [7]. O mau prognóstico associado com a velhice é encontrada em todos os tipos de tumores [8] e poderia ser explicado pela falta de orientações para pacientes idosos, devido à sub-representação dessa população em ensaios clínicos [9]. No entanto, com o aumento da esperança de vida e como a chance de desenvolver cancro do endométrio aumenta com a idade, oncologistas são obrigados a encontrar novas maneiras de gerenciar pacientes idosos, a fim de fechar a lacuna de sobrevivência observada entre pacientes de meia-idade e idosos.
O tratamento padrão para câncer de endométrio em estágio inicial inclui a cirurgia (quando possível), seguido de braquiterapia ou radioterapia externa (RT) para os tumores de alto risco [10], [11]. Estudos têm demonstrado que EBRT não foi sem toxicidades [12], o que significa que este tratamento pode ser difícil para completar para pacientes idosos, que normalmente diminuíram reserva e resistência ao estresse. No estudo ASTEC /EN.5, as toxicidades mais significativas foram gastrointestinal ou urogenital. Eles podem potencialmente impedir a realização do tratamento, ou mesmo, no pior dos casos, ser para os pacientes clinicamente frágeis com risco de vida.
a terapia de radiação de intensidade modulada (IMRT) está ainda a ser avaliada para tumores ginecológicos [13] – [16]. Nenhuma recomendação existe atualmente para escolher IMRT neste cenário. No entanto, esta técnica de alta precisão poderia ser utilizado a fim de tratar pacientes debilitados, idosos, que de outra forma não poderiam receber tratamentos óptimos. Este estudo foi realizado para avaliar a viabilidade e toxicidade de IMRT em pacientes idosos com mais de 70 anos ou mais de idade e tratados para o câncer endometrial.
Pacientes e métodos
Os pacientes
Os doentes tratados entre abril de 2009 e maio de 2013 para o câncer endometrial e recebeu IMRT foram incluídos neste estudo observacional aprovado pelo nosso conselho de revisão interna. IMRT poderia ser realizada como um adjuvante ou o tratamento exclusivo para pacientes não passíveis de cirurgia. Os doentes poderiam ser incluídos se eles estavam com idades entre 70 anos ou mais com um nível de desempenho (PS) ≥2. Pacientes com história de qualquer outra doença neoplásica dentro últimos 5 anos, com diarréia crônica, com uma história de doença inflamatória intestinal ou peritonite foram excluídos.
Follow-up
A toxicidade foi avaliada usando o NCI-CTCAE (Critérios Instituto Nacional do Câncer Terminologia comum para Eventos adversos) escala v4.0. objetivo secundário foi avaliar a sobrevida específica da doença, sobrevida global e controle local. Os (Critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos) RECIST critérios foram utilizados para avaliar a eficácia do tratamento [17].
Tratamento de planejamento
CT-Scan foram contornos de acordo com a RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) orientações [18]. PTV (Planejamento Alvo Volume) foi obtido após uma expansão automática de 5 mm no CTV (Clinical volume de destino). Pelo menos 95% do PTV recebeu 95% da dose prescrita. Os pacientes tratados com adjuvante IMRT para o tipo I tumores N0 receberam 45 Gy. Pacientes com tumores do tipo II ou metástases linfáticas receberam 50,5 Gy. Para os pacientes não passíveis de cirurgia e tratados exclusivamente com IMRT, GTV (volume do tumor Bruto) incluiu o útero e os gânglios linfáticos macroscópicos. CTV incluídos GVT e a parte superior de um terço da vagina. Uma margem de 5 mm foi aplicada ao CTV obter o PTV. Sessenta Gy ao CTV com um aumento de 10 Gy ao GTV foram prescritos para estes pacientes. O recto, cólon sigmóide, pequena cavidade do intestino, bexiga e pele foram contornada como órgãos de risco. Restrições de dose para os órgãos de risco são apresentados na tabela S1 no arquivo de S1.
Tratamento de entrega
Os tratamentos foram realizados em dois sistemas idênticos TomoTherapy (Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA) com MVCT diária ( megavoltagem Computed Tomography) para verificar o posicionamento dos pacientes e órgãos de risco. Os pacientes foram convidados a ter um digestivo e preparação urinária (reto vazio e meio cheio bexiga). Laxantes e instruções estritas foram dadas aos pacientes a fim de alcançar uma boa preparação para o tratamento antes do planejamento CT-Scan e antes de cada sessão de tratamento.
A análise estatística
Dose Desconto Histogramas (DVHs) para PTV, recto, cólon sigmóide, intestino delgado e bexiga foram exportados a partir da estação de planejamento TomoTherapy para realizar correlações com a toxicidade relatada. A sobrevida foi calculado a partir da data em que o tratamento foi terminado à data da morte ou recaída. fatores preditivos de toxicidade foram exploradas pelo teste de Wilcoxon Mann-Whitney. Fatores testados incluem a cirurgia anterior, o volume de tratamento (PTV), D2%, D50%, D2cc, D10cc, D30cc ao intestino delgado, cólon sigmóide e reto. sobrevida global, sobrevida específica da doença e controle local foram calculados pelo método de Kaplan-Meier. Correlações entre a sobrevivência e as características dos pacientes foram calculados utilizando o teste logrank com valor de p 0,05. Todas as análises foram realizadas com o Stata v11.2 (StataCorp 2009. Stata Statistical Software:. Solte 11. College Station, TX:. StataCorp LP)
Ética
Este estudo foi aprovado pelo interna placa de ética de nossa instituição (Clinical Comissão julgamento; “Comissão interne des études cliniques”). Nosso conselho de revisão institucional dispensou a necessidade de consentimento informado por escrito dos participantes. leis francesas (dados, de coleta de dados e do direito a liberdade, Janeiro, 6 de 1978) indicam que, em caso de single-center, estudo retrospectivo baseado em dados já gravados e armazenados, não há necessidade de consentimento específico informado por escrito.
Todos os pacientes foram oralmente informados sobre o uso potencial de seus dados coletados para a pesquisa futura. Acordo N1034071 foi obtido a partir da “Comissão Nacional sobre o Data-collection and Freedom” ( “Commission Nationale Informatique et Liberté”) para a realização deste estudo.
Resultados
Os pacientes e tratamentos
Quarenta e sete pacientes consecutivos com idade entre 70 e mais velhos foram tratados com IMRT entre abril de 2009 e maio de 2013, Oscar Lambret Cancer Center. A idade média no momento do diagnóstico foi de 75 anos (variação, 70-89). Trinta e seis pacientes tinham entre 70 e 80 anos de idade (76,6%). Onze pacientes foram de 80 ou mais. Quarenta e quatro pacientes foram tratados para o câncer endometrial tipo I e nove para um tumor do tipo II. Trinta e sete pacientes (86,1%) tinha um OMS marcar ≤1. As características dos pacientes estão apresentados na tabela 1. Quarenta e um pacientes receberam adjuvante e três pacientes IMRT monoterapia porque eles não eram candidatos à cirurgia. Um paciente submetido a radioterapia externa adjuvante não completaram o tratamento devido a uma toxicidade digestivo grau 3. O tratamento foi parado no 38,64 Gy e não pode ser concluído. Dez pacientes foram tratados concomitantemente (i.v. cisplatina 50 mg /m2, 2 ciclos durante a radioterapia, 3 semanas de intervalo) quimioterapia. Os pacientes receberam braquiterapia de alta taxa de dose para o manguito vaginal após IMRT foi concluído (duas frações de 6 Gy prescritos para a mucosa vaginal).
A duração do tratamento, dose total, número de frações, ea dose /fracção são mostrados na tabela 2. mediana D98% para PTV foi de 43,6 Gy. dados de dosimetria completo é mostrado na tabela S3 no arquivo de S1.
toxicidade aguda
As toxicidades foram encontrados em 34 pacientes (72%) durante o tratamento. Entre eles, a toxicidade não excedeu grau 2 para 11 pacientes (23%). Dois pacientes tinham uma toxicidade de grau 3 (4%). As toxicidades mais frequentes foram: digestivo (51%), urológica (21%), fadiga (15%) e dor (13%). A Grade 3 evento adverso foi encontrado em uma quimioterapia de recepção paciente que teve anemia que requereram transfusão de sangue e em outro paciente submetido a radioterapia externa adjuvante que tinha uma diarreia de grau 3, que levou à interrupção do tratamento. Toxicidades são relatados na tabela 3.
dados dosimétricos estavam disponíveis para 41 pacientes. doses cumulativas medianos quando essas toxicidades apareceram são mostrados na tabela S2 no arquivo de S1. dose cumulativa mediana quando toxicidades apareceu eram 27,9 Gy para toxicidades digestivos, 44 Gy para toxicidades urológicas, e 36 Gy para os casos de dor pélvica. Não houve associação estatística entre a cirurgia anterior e toxicidade (p = 1). A correlação estatisticamente significativa foi encontrada entre o tamanho da PTV e toxicidade urinária (p = 0,021). Em relação à toxicidade digestivo, dose máxima local para o intestino delgado, cólon sigmóide e reto foram indiciados. limiares de dosimetria foram calculados para cada órgão em risco para todas as toxicidades de grau 2 e digestivas e toxicidades mais elevados. Os resultados são apresentados na Figura 1. Para intestino delgado, a dose máxima de 45,5 Gy para 2 cc foi ligado a um maior número de toxicidades de grau 2 digestivos (p = 0,007). A dose máxima de 49 Gy a 2 cc de cólon sigmóide foi ligado a uma taxa mais elevada de toxicidades (todos grau, p 0,001). Para o reto, uma dose máxima de 47 Gy para 2cc do volume era atrelada a taxas mais elevadas de toxicidades (todos os graus, p = 0,002).
Sobrevivência
Nove pacientes ( 19%) morreram durante o acompanhamento. Cinco (11%) deles morreram de progressão do cancro. taxas de sobrevida global foi de 87% e 83% em 1 e 2 anos, respectivamente (Figura 2). as taxas de sobrevida livre de doença foram de 67% e 54% em 1 e 2 anos, respectivamente. Seis pacientes (12,8%) teve uma recaída local (figura 3) e outros nove (19,1%) tiveram metástases à distância. Idade, obesidade, estado da OMS (Organização Mundial da Saúde), FIGO (Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia), grau, dose recebida pelo PTV, e quimioterapia concomitante foram testados como fatores prognósticos e nenhuma relação estatisticamente significativa foi encontrada.
Discussão
Desde 1973, vários estudos têm descrito a idade avançada como um factor de mau prognóstico para pacientes com câncer endometrial [5] – [7]. No entanto, a verdadeira influência da idade sobre a sobrevida global ainda está sujeito a debate. Dois estudos recentes mostraram que a idade avançada foi um determinante de mau prognóstico nestes doentes [19] – [21]. Mas em 2011, Fleming et al. realizaram uma análise retrospectiva em 338 pacientes com estágio IA para o IIB adenocarcinoma endometrial endometrioid e mostrou que, após o ajuste para outros fatores de mau prognóstico, como grau e doença arterial coronariana, idade não era mais uma variável significativa para a sobrevida global (p = 0,17) [22 ]. A sobrevida global mais baixo nessa população poderia ser devido a co-morbidades, em vez de o cancro endometrial. Portanto idade cronológica não deve alterar as indicações de tratamento, que deve ser adaptado individualmente com base na Performance Status OMS e co-morbidades. Em linha com esta, a idade avançada por si só não deve ser uma contra-indicação para o tratamento cirúrgico adequado de mulheres idosas com câncer endometrial uma vez que as taxas de complicações perioperatórias são semelhantes em pacientes mais jovens [23]. A SEER (Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais Programa) análise realizada entre 1992 e 2002 determinou que o mau prognóstico associado à idade avançada poderia ser em parte ligada à frequência diminuída de tratamento cirúrgico em pacientes mais velhos [24].
radioterapia adjuvante está indicada em doentes de alto risco com cancro do endométrio tratados com cirurgia [12]. A Radioterapia Pós-operatório no câncer de endométrio (-1 PORTEC) julgamento [25] mostraram que o 3D-CRT diminuiu as taxas de recorrência loco-regionais atuariais 15 anos para 5,8% (vs 15,5%) (p 0,001), sem diferença significativa na 15 taxas de sobrevida global year (52% versus 60%, p = 0,14). Apesar de a eficácia da radioterapia na redução da recorrência loco-regional, os autores concluíram que EBRT deve ser evitado em pacientes de baixo e médio risco de câncer endometrial Wilh por causa das taxas mais altas de complicações relacionadas com a RT, como incontinência urinária, diarreia, e vazamento fecal. O julgamento PORTEC-2 comparada a braquiterapia vaginal (VBT) com radioterapia para o tratamento adjuvante pós-operatória e mostrou que VBT foi eficaz em assegurar o controlo vaginal com menos efeitos tóxicos gastrointestinais [26]. As técnicas de radioterapia convencionais utilizados para tratar a pélvis após histerectomia para o carcinoma endometrial corpus consistiu nestes ensaios com dois a quatro tratamentos de campo. Todo o conteúdo da bacia é irradiada para a dose prescrita, incluindo o da bexiga, intestino delgado, cólon sigmóide e recto. A adesão ao tratamento pode ser difícil de conseguir com esta técnica, especialmente em pacientes mais velhos [27]. Alektiar et al publicou um estudo [19] para determinar a influência da idade avançada ( 70 anos) sobre o resultado em um grupo de pacientes com carcinoma endometrial que foram tratados com a histerectomia simples seguido de adjuvante 3D-CRT (Conformal radioterapia 3D) . Eles relataram uma taxa de 20% de não-conformidade 3D-CRT e mostrou que a taxa de recorrência foi de 7% nos pacientes com um desvio tratamento, em comparação com 3% em pacientes sem um desvio. Este resultado poderia sugerir que parte do mau prognóstico associado com idade avançada no câncer de endométrio pode ser explicada pelo tratamento não ideal, porque a radiação oncologistas podem estar relutantes em realizar o tratamento em dose plena e decidir reduzir a dose prescrita ou mesmo evitar a terapia de radiação por completo .
TomoTherapy e IMRT pode entregar uma alta dose de radiação para um volume alvo clínico de forma côncava irregular, poupando os tecidos normais adjacentes [28]. IMRT tem sido cada vez mais usado para tratar doenças malignas ginecológicas. Vários estudos têm demonstrado que esta técnica pode reduzir o volume de órgãos em risco irradiados em comparação com 3DRT no cenário adjuvante, onde intestino delgado são frequentemente encontrados na pelve [29] – [32]
Enquanto não o fizemos. reunir os dados clínicos e de dosimetria para os nossos pacientes mais jovens, ainda podemos comparar a toxicidade com um estudo publicado pela Barillot et al. [16] Este ensaio clínico de fase II avaliou o impacto do pós-operatório intensidade modulada radioterapia sobre a toxicidade aguda gastro-intestinal em pacientes com cancro do endométrio. De maio de 2008 a abril de 2010, 49 pacientes de 6 centros foram incluídos. 46 casos estavam disponíveis para análise. A idade média foi de 65,5 y.o. ± 8,9 anos (dez anos mais jovem do que em nosso estudo). Trinta e seis pacientes (75%) recebeu um impulso da cúpula vaginal adicional de 6-10 Gy entregue por braquiterapia HDR (High Dose Rate) em 1 ou 2 frações. 27% dos pacientes (IC 95% 14,5-39,7%) desenvolveram pelo menos 1 gastro-intestinal grau 2 evento adverso (diarreia em 92% dos casos), que principalmente ocorreram na semana 4 e na semana 5 (o que é consistente com a nossa própria dados). Nenhum evento correspondente ao grau 3 ou acima foi gravado. Cinco pacientes queixaram-se sobre eventos gastro-intestinal final (grau 1 diarreia). toxicidade precoce também incluiu cistite ou frequência urinária (92% dos pacientes). No geral, nesta população, a toxicidade foi muito baixa, como no estudo apresentado.
Outro benefício potencial da IMRT para adjuvante ou tratamento exclusivo do cancro do endométrio é a preservação da medula óssea pélvica. RTOG 0418 é um estudo de fase 2 testar a viabilidade de apresentar IMRT pós-operatória para câncer cervical e endometrial no qual foram incluídos 43 pacientes com cancro do endométrio [33]. No final do estudo, os autores concluíram que a limitação do volume de medula óssea irradiada foi associada a taxas reduzidas de toxicidades hematológicas e poderia melhorar a tolerância à quimioterapia, o que é consistente com nossos resultados. Apenas um paciente teve grau 3 hemotoxicidade necessidade de transfusão de sangue
Acreditamos que as vantagens clínicas de IMRT deve ser empregada para pacientes mais idosos, por diversas razões:. Para ser capaz de prescrever a dose de radiação completa, sem desvio do tratamento padrão; para melhor adequar o tratamento para poupar órgãos digestivos e da medula óssea; e para evitar qualquer exacerbação de comorbidades pré-existentes nesta população. Nosso estudo é o primeiro a avaliar a viabilidade de IMRT pélvica em pacientes mais velhos. Todos os pacientes, mas um terminou seu tratamento. A maioria (n = 34, 72%) dos nossos pacientes tiveram efeitos tóxicos: a maioria deles eram de grau 1 (n = 21, 44,7%). Onze pacientes (23%) tinha 2 toxicidades de grau 2 e doentes tiveram grau 3 hematológica (n = 1, 2%) e de toxicidade digestiva (n = 1, 2%). A maioria dos eventos adversos frequentes foram digestivo (n = 24, 51%) e urológicas (n = 10, 21,3%). Estas taxas não podem ser comparados com a toxicidade relatada no estudo PORTEC-1 porque esse julgamento não usar a escala CTCAE denunciar e grau esses sintomas. PORTEC-2 [26] e o GOG fase III [34] ensaios, por outro lado usou a mesma escala, mas direcionado para a análise dos resultados de longo prazo e não especificamente um relatório sobre a toxicidade aguda, que é o principal limite à radioterapia pélvica em uma população mais velha.
as limitações do nosso estudo são a limitada acompanhamento dos pacientes e da natureza retrospectiva da análise, mas as taxas de toxicidade são aceitáveis e os resultados parecem validar as restrições de dose que usamos para o estudo (tabela S1 no arquivo S1). Note-se que este tratamento foi possível com digestivo rigorosa e instruções de preparação urinário e diariamente reposicionamento MV-CT e pode ser difícil de reproduzir em outro ambiente. Nosso estudo também mostrou a importância da dose maior da zona do intestino delgado, cólon sigmóide e reto. Esses fatores de dosimetria devem ser cuidadosamente avaliados e considerados para o planejamento do tratamento nesta população.
Conclusões
IMRT helicoidal pélvica para pacientes com idades entre 70 e mais velhos é viável com as doses de radiação padrão cheia, quando rigorosas restrições de dose pode ser aplicado aos tecidos digestivos pélvicas e da bexiga. Não foram relatadas as principais toxicidades. Estas restrições de dose deve ser aplicada a fim de minimizar toxicidades e permitir a conclusão do tratamento completo. Neste estudo, a sobrevida dos pacientes ficou em linha com as taxas de sobrevivência relatadas em outros estudos, mostrando que a idade superior a 70 não deve ser considerada como uma razão para não realizar o tratamento ideal. Um estudo de fase III multicêntrico randomizado (NCT01641497) está em andamento para comparar IMRT para o 3D-CRT nesta população e validar ainda mais esses resultados.
Informações de Apoio
arquivo S1.
contém tabelas S1-S3
doi:. 10.1371 /journal.pone.0113279.s001
(DOC)