Abstract
Fundo
estudos de associação
Genome-largos encontraram tipo 2 variantes associadas ao diabetes no
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gene para expor associações recíprocas com o risco de câncer de próstata. Nosso objetivo foi identificar se estas variantes podem ter um efeito sobre o risco de câncer em geral, em comparação com um efeito específico sobre o câncer de próstata somente.
Metodologia /Principais Achados
Em uma análise colaborativa, foram coletados dados de GWAS de fenótipos de câncer para o frequentemente relatados variantes do
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, rs4430796 e rs7501939, que estão em desequilíbrio de ligação (r
2 = 0,76, HapMap CEU). No geral, a análise incluiu 16 conjuntos de dados sobre rs4430796 com 19,640 casos de câncer e 21,929 controles; e 21 conjuntos de dados sobre rs7501939 com 26,923 casos e 49,085 controles. para além do cancro da próstata malignidades incluídos colo-rectal, da mama, do pulmão e pâncreas, e melanoma. Meta-análise mostrou grande heterogeneidade entre-conjunto de dados que foi impulsionado por efeitos diferentes no câncer de próstata e outros cânceres. As odds ratio per-T2D-risco alelo (intervalos de confiança de 95%) para rs4430796 foram 0,79 (0,76, 0,83)] por alelo G para câncer de próstata (p 10
-15 para ambos); e 1,03 (0,99, 1,07) para todos os outros tipos de câncer. Da mesma forma para rs7501939 as odds ratio per-T2D-risco alelo (intervalos de confiança de 95%) foram 0,80 (0,77, 0,83) por alelo T para câncer de próstata (p 10
-15 para ambos); e 1,00 (0,97, 1,04) para todos os outros tipos de câncer. Nenhuma malignidade diferente de câncer de próstata tinha uma associação estatisticamente significativa nominalmente.
Conclusões /Significado
Os examinados
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variantes têm um efeito altamente específicos no risco de câncer de próstata sem aparente associação com qualquer um dos outros tipos de câncer estudados
Citation:. Elliott KS, Zeggini E, McCarthy MI, Gudmundsson J, Sulem P, Stacey SN, et al. (2010) Avaliação da Associação de
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Variantes com cancros diversas: Análise colaborativa de dados de 19 estudos de associação do genoma de largura. PLoS ONE 5 (5): e10858. doi: 10.1371 /journal.pone.0010858
editor: Florian Kronenberg, Innsbruck Medical University, Áustria
Recebido: 08 de abril de 2010; Aceite: 28 de abril de 2010; Publicado em: 28 de maio de 2010
Direitos de autor: © 2010 Elliott et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. JPAI é apoiado pelo financiamento para a clínica e translacional Ciência Instituto Tufts e do Centro de Epidemiologia genética e Modelagem é apoiado por subsídio UL1 RR025752 do National Institutes of Health. KSE é apoiado pelo Wellcome Trust (WT075491 /Z /04). EZ é suportada pela Wellcome Trust (WT088885 /Z /09 /Z). NH e SM foram financiados pelo australiano Conselho Nacional de Saúde e de Investigação Médica (NHMRC) e os Institutos Nacionais de Saúde (concessão R01-CA88363). HG é suportada pelo Swedish Cancer Society (Cancerfonden), Conselho de Pesquisa sueco e concessão Linneus “predicação e prevenção do câncer de mama e câncer de próstata”. RE e KM são suportados pelo Cancer Research UK Grant C5047 /A8385; C5047 /A7357, The Institute of Cancer Research ea campanha Everyman e da Fundação de Pesquisa do Câncer de Próstata. Os autores reconhecem o apoio da NIHR ao Centro de Investigação Biomédica do Instituto de Pesquisa do Câncer e The Royal Marsden NHS Foundation Trust. DEN, JLD e PCH gostaria de agradecer o apoio do Instituto Nacional de Câncer Research (NCRI) formado pelo Ministério da Saúde, o Conselho de Investigação Médica e Cancer Research UK. O Teste de próstata para o cancro e tratamento (Proteger) estudo é financiado pelo Instituto Nacional do Reino Unido Programa de Avaliação de Tecnologias em Saúde Investigação em Saúde para (projetos de 96/20/06, 96/20/99). O NCRI forneceu o financiamento através do prompt (próstata mecanismos de progressão e tratamento) e esse suporte é reconhecido agradecimento. O biorrepositório próstata Cambridge também recebeu financiamento da NIHR Comprehensive Biomedical Research Centre Grant. Esse suporte é gratamente reconhecido. As visões e opiniões expressas aqui são de responsabilidade dos autores e não representam necessariamente as dos organismos de financiamento. deCODE reconhece apoio financeiro a partir do 6º Programa-Quadro da UE: Contrato de 018.827 (polygene). O australiano Family Study Melanoma (AMFS) foi apoiada por doações do NHMRC, Conselhos Câncer de Queensland, NSW e Victoria, e pelo National Institutes of Health concessão RO1-CA83115 ao consórcio GenoMEL. O Framingham Heart Study (FHS) O Estudo de Framingham Heart of the Heart Lung and Blood Institute Nacional dos Institutos Nacionais de Saúde e da Escola de Medicina da Universidade de Boston foram apoiados pelo Conselho Nacional do Coração, Pulmão e Sangue do Instituto Framingham Heart Study Contrato nº N01- HC-25195 e seu contrato com a Affymetrix, Inc para os serviços de genotipagem (contrato nº N02-HL-6-4278). As análises refletem contribuição intelectual e desenvolvimento de recursos dos investigadores Framingham Heart Study participantes do projeto SNP Resource Health Association (ação). Uma parte desta pesquisa foi conduzida usando o cluster Linux para análise genética (Linga-II) financiado pela Robert Dawson Evans Endowment do Departamento de Medicina na Faculdade de Medicina e Boston Medical Center da Universidade de Boston.
Conflito de interesses :. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Um grande número de estudos epidemiológicos têm sugerido correlações entre diabetes tipo 2 (DM2) e vários tipos de câncer [1], [2] , [3]. A maioria das evidências sugere uma correlação inversa entre o câncer de diabetes tipo 2 e câncer de próstata [4], [5] [6], embora nem todos os estudos concordam sobre este [7]. Vários estudos também sugerem correlações positivas entre outros tipos de câncer e diabetes tipo 2 [1], [2], [3]. Não está claro se essas correlações, se for verdade, representam relacionamentos casuais e se eles também podem refletir alguma herança genética compartilhada. Recentemente, com o advento dos estudos de associação em todo o genoma (GWAS), um grande número de variantes genéticas foram identificados que conferem susceptibilidade a diabetes tipo 2 ou tipos específicos de cancro [8]. Uma observação interessante foi que as variantes específicas no
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gene (anteriormente
TCF2
) têm demonstrado ser associado tanto com o risco de câncer de próstata [9], [10], [ ,,,0],11] e o risco de diabetes tipo 2 [9], [12] com os efeitos a ser no sentido oposto para estes dois fenótipos.
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era conhecida anteriormente a ser mutado em indivíduos com maturidade diabetes -onset do jovem tipo 5 (MODY 5) [13], mas uma explicação biológica do impacto da variação comum identificado na diabetes tipo 2 eo risco de câncer de próstata permanece indefinida. Os efeitos genéticos identificados são pequenos em magnitude, mesmo para o cancro da próstata e DT2, representando odds ratio [OR] por alelo na gama de 1,2 [9], [11] e 0,9 [9], [12], respectivamente. Portanto, pequenos efeitos para outros tipos de câncer não seria facilmente detectável, a não ser muito grandes estudos foram realizados ou os dados foram combinados de vários estudos.
A resposta definitiva sobre se
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variantes modulam também o risco de outras doenças malignas, ou mostram especificidade para o câncer de próstata, requer amostras de grande tamanho. Aqui apresentamos os resultados de um grande meta-análise colaborativa de
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, rs4430796 e rs7501939, que têm as associações mais consistentes com o câncer de próstata e diabetes tipo 2. Dados relevantes foram coletados nas duas variantes de GWAS em fenótipos de câncer em populações caucasianas, a fim de verificar se eles têm um efeito sobre o risco de câncer em geral, em alguns cancros específicos, ou somente em câncer de próstata.
Resultados
Banco de dados de informações contribuíram
Todos os investigadores inicialmente contactados de estudos GWA relacionadas ao câncer concordaram em participar nesta análise colaborativa, com exceção dos investigadores de 3 estudos GWA [14], [15 ], [16] (1 sobre câncer de mama, 1 em câncer colorretal e 1 no neuroblastoma), 1 dos quais não tinha dados sobre as variantes solicitadas, como tinham usado uma plataforma Affymetrix [15]. Os investigadores que concordaram em participar da análise colaborativa contribuíram com dados em 13 conjuntos de dados para rs4430796 e 19 conjuntos de dados para rs7501939 [11], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [ ,,,0],23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]. Para 5 conjuntos de dados, os dados disponíveis apenas para o último polimorfismo seja porque o polimorfismo não estava disponível sobre a plataforma utilizada ou o SNP falhou critérios de controlo de qualidade.
As equipas que contribuem e conjuntos de dados são mostrados na Tabela 1 com os dados sobre o número de casos e controles para cada polimorfismo e para cada tipo de câncer. Conjuntos de dados da coorte de Framingham continha dados imputados para ambos os polimorfismos desde uma plataforma Affymetrix tinha sido usado, os dados rs4430796 do Centro de Câncer MD Anderson foi imputada uma vez que esta SNP não tinham sido directamente genotipados e dados de melanoma de AMFS e Q-MEGA contido contagens de pooling experimentos, caso contrário, todos os outros conjuntos de dados teve genotipagem direto sobre os participantes individuais. características demográficas e outros detalhadas das populações em estudo podem ser encontrados nas respectivas publicações primárias destes estudos GWA [14], [15], [16], [17], [18], [20], [21], [ ,,,0],22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [34].
no geral, a análise de colaboração incluiu dados sobre rs4430796 para 19,640 casos de câncer e 21,929 controles; para câncer de próstata, havia 11.145 casos e 9.650 controles, enquanto que para todos os outros tipos de câncer, havia 8.495 casos e 12,279 controles. Os dados recolhidos no rs7501939 incluiu 26,923 casos e 49,085 controles; para câncer de próstata, havia 12.898 casos e 40,371 controles, enquanto que para os outros tipos de câncer, havia 14.025 casos e 43,893 controles. para além do cancro da próstata em malignidades estes conjuntos de dados incluídos colo-rectal, da mama, do pulmão e pâncreas, e melanoma (Tabela 1). deCODE contribuiu dados sobre 4 cancros diferentes e tinha um grupo de controle da população comum para todos os 4 deles. O Framingham Heart Study (FHS) contribuiu com dados sobre 4 cancros diferentes e tinha um grupo de controle da população comum (indivíduos ≥65 anos no último contato que não são membro da família nuclear dos casos de câncer) para todos os 4 estudos com excepção da próstata e cancro da mama que usou masculino e feminino só controla respectivamente. Os grupos de controlo comuns para decodificar e ESF são contadas apenas uma vez nos tamanhos totais de amostra acima.
A meta-análise de todos os conjuntos de dados (Tabela 2, Figura 1) mostrou uma associação alelo por T2D risco tanto com rs4430796 ( alelo G OR [IC 95%: 0,88, 0,94] 0,91 p = 3 × 10
-10) e rs7501939 (alelo T OR 0,91 [IC 95%: 0,88, 0,94] p = 5v10
-10) de acordo com cálculos de efeitos fixos, enquanto que por efeitos aleatórios cálculos houve significância nominal (OR [IC 95%: 0,88, 1,00] 0,94, p = 0,033 para rs4430796 e 0,93 [IC 95%: 0,86, 1,01], p = 0,07 para rs7501939) . A razão para essa diversidade é que não era muito grande heterogeneidade entre os estudos nos tamanhos de efeito (I
2 de 82% [IC 95%: 73-89%] e 80% [IC 95%: 70-86% ], respectivamente, para os dois polimorfismos; Q-teste valor de p 0,001 para ambos os polimorfismos), e isto faz com que os cálculos de efeitos fixos menos fiáveis. Os resultados foram qualitativamente semelhantes quando se aumentou a variância na decodificar, FHS, e IARC estimativas para contabilizar o grupo de controlo de sobreposição (não mostrado).
O painel A mostra os resultados para rs4430796 e o painel B mostra resultados para rs7501939. Cada estudo é mostrado pela sua odds ratio e intervalos de confiança de 95%). estudos de câncer de próstata aparecem nos estudos superiores e outros câncer seguir em ordem alfabética. Para as abreviaturas dos nomes dos estudos consulte a Tabela 1. O diamante resumo na parte inferior corresponde ao resumo de efeitos fixos. Peso indicam a proporção relativa da evidência total encontrado em cada estudo (o peso é inversamente proporcional à variação).
A heterogeneidade foi em grande parte impulsionado pela diversidade de tamanhos de efeito entre próstata câncer e todos os outros tipos de câncer. Uma meta-análise limitada a conjuntos de dados de câncer de próstata deu associações consistentes tanto com rs4430796 (OR por cópia de T2D alelo de risco (A) [IC 95%: 0,76, 0,83] 0,79, p 10
-15 por efeitos fixos e 0,79 [95% CI: 0,74, 0,84] p = 10
-13 por efeitos aleatórios), e rs7501939 (OR per cópia do alelo de risco diabetes tipo 2 (T) 0,80 [IC 95%: 0,77, 0,83] p 10
-15 por efeitos fixos e [IC 95%: 0,74, 0,85] 0,79, p = 2 × 10
-11 por efeitos aleatórios) (Tabela 2). Houve alguma residual heterogeneidade entre os estudos, mesmo dentro dos conjuntos de dados de câncer de próstata (I
2 de 42% [IC 95%: 0-79%] e 56% [IC 95%: 0-82%], respectivamente, para os dois polimorfismos; Q-teste valor de p 0,037 e 0,14, respectivamente), embora a heterogeneidade diziam respeito apenas à magnitude exacta dos efeitos genéticos e uma associação nominalmente estatisticamente significativa foi observada em cada um dos conjuntos de dados, excepto para o estudo de Framingham, onde o número de casos de câncer de próstata foi mais limitado.
por outro lado, os resultados para todos os outros tipos de câncer sugeriu nenhuma associação significativa e os resultados foram consistentes em estudos. O resumo OR foi de 1,03 e 1,00 para os dois polimorfismos, respectivamente (p = 0,14 e 0,81 por efeitos fixos) e os ICs de 95% excluídos RUP desviar mais de 7% do nulo (OR = 1,00) para o rs4430796 e mais de 4% a partir de o nulo para rs7501939 (Tabela 2). O valor-p Q-teste foi de 0,99 e 0,45 para os dois polimorfismos, respectivamente, e as estimativas de efeitos aleatórios foram, assim, idêntico ao estimativas de efeitos fixos.
Também não houve evidência convincente de uma associação entre um dos dois polimorfismos e qualquer um dos outros tipos de cancro (para além do cancro da próstata), em que cada tipo de cancro foi avaliada separadamente. As estimativas pontuais foram no sentido oposto (odds ratio 1,03-1,05) para o cancro pancreático e do pulmão, mas não eram nominalmente estatisticamente significativa (Tabela 2). A diferença entre o câncer de próstata e estimativas de efeito de outros tipos de câncer foi além do acaso (p 0,05). Para ambos os polimorfismos
Discussão
Os documentos de análise de colaboração atuais que tanto rs4430796 e rs7501939 têm um suporte robusto para a associação com o câncer de próstata, enquanto que não se observou qualquer evidência convincente para uma associação de qualquer um dos outros tipos de câncer analisados com qualquer polimorfismo. Quando os dados de todos os outros tipos de câncer, excluindo o câncer de próstata, foram combinados os efeitos sumárias teve 95% CIs que excluía associações ainda que sutis. Além de câncer de próstata, quando outros conjuntos de dados para cada tipo de câncer individual foi combinado, as IC 95% excluídos consistentemente associações com efeitos modestos. Isto sugere que os efeitos mediados por esses polimorfismos são específicas para diabetes tipo 2 e câncer de próstata e que não envolvem quaisquer outros tipos de câncer.
O
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gene codifica um fator de transcrição e foi inicialmente identificado como um gene MODY [13]. Estudos posteriores sugeriram que as mutações neste gene podem também estar relacionada com doença renal [35] e carcinoma de células renais cromófobo [36]. Sem GWAS câncer avaliar rins foram incluídos em nossa análise, e sem câncer de rim GWAS foi publicada em dia. O perfil de expressão do gene mostra um padrão específico de tecido. É essencial para a sobrevivência embrionária e é expresso no intestino, rim, fígado, pulmão, pâncreas, próstata, timo e tracto genital [37], [38]. Pode ser especulado que a falta de associação com alguns cancros aqui estudadas pode ser devido à expressão reduzida ou nula deste gene nos tecidos (por exemplo, cancro da mama). Nós não temos dados sobre o cancro do fígado, timoma ou câncer do trato genital, mas os dados sobre pulmão, pâncreas, e cancro colorectal não mostrou associação com estimativas pontuais muito perto do nulo.
As duas variantes que nós avaliadas não são necessariamente os culpados funcionais. estudos GWA tipicamente derivam marcadores de fenótipos que provavelmente estão relacionados com a variação genética funcional [39]. No entanto, a identificação das variantes funcionais é difícil. Mesmo se pudessem ser identificadas, é improvável que substancialmente grandes efeitos genéticos para outros cancros existiria, se as variantes de marcação ter efeitos tão consistentemente nulos. Outra ressalva é que só examinou populações de ascendência caucasiana. Isto reduz a heterogeneidade que pode ser devido a diferentes padrões de LD em populações de ancestrais diferentes. No entanto, seria interessante para investigar as associações do
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variantes para a diabetes tipo 2, câncer de próstata e outros tipos de câncer, também em populações não-caucasianos. Dados preliminares sugerem que ambas as variantes analisadas teve associações consistentes com diabetes tipo 2 em caucasianos, asiáticos (Hong Kong), e os participantes ascendência do Oeste Africano [9], enquanto a associação de rs4430796 com o risco de câncer de próstata foi encontrado para ser ainda mais forte no japonês do que em populações caucasianas [40]. Além disso, seria útil para dissecar associações com subconjuntos específicos da doença. Mesmo dentro das populações caucasianas-descendência analisados, observamos alguns modesta heterogeneidade entre estudo na força da associação entre as
variantes e câncer de próstata HNF1B
. Isto pode ser devido a diferentes associações em diferentes sub-fenótipos. Por exemplo, alguns dados sugerem que o rs4430796 Um alelo podem aumentar essencialmente o risco de início precoce ( 50 anos). Cancro da próstata, em vez de mais tarde, doença de início recente [41]
Em conclusão, enquanto que os dois examinou
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variantes conclusivamente ter efeitos pleiotrópicos em ambos diabetes tipo 2 e câncer de próstata, o pleiotropia aparentemente não se estende a outros tipos de câncer. Efeitos genéticos podem oferecer uma maneira de dissecar comorbidade entre cancros específicos e fenótipos metabólicos. Além
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, outros loci de genes começaram a aparecer onde variantes são identificadas que modulam a susceptibilidade a ambos diabetes tipo 2 e alguns malignidade, por exemplo, cancro da próstata para o
JAZF1
gene locus de [11], [42] e melanoma para o
CDKN2A
lócus [43], embora diferentes, variantes desvinculados estão implicados na suscetibilidade à malignidade e DT2, respectivamente. A elucidação dos efeitos pleiotrópicos correlacionados sobre diversos fenótipos vai exigir muito grandes estudos, dados os efeitos geralmente sutis envolvidos. Os esforços de colaboração entre várias equipes, como no estudo atual, pode oferecer uma abordagem adequada para responder a essas perguntas.
Métodos
investigações da GWA elegíveis e dados
Foi utilizado o NHGRI catálogo de estudos publicados GWA [44], um banco de dados abrangente de investigações da GWA para identificar os estudos GWA sobre fenótipos câncer publicados a partir de 20 de maio de 2008. também realizamos PubMed adicional pesquisa para identificar se todos os estudos GWA adicionais sobre fenótipos câncer havia sido publicado até então. Estamos focados em tumores sólidos, excluindo malignidades hematológicas. Dado que estes GWAS não inclui quaisquer estudos sobre o câncer de pâncreas (de especial interesse, dada a associação com diabetes tipo 2), que também identificou GWAS sobre o câncer pancreático que não tinham sido publicados por esse tempo, de modo a garantir a sua inclusão.
Nós comunicadas com os investigadores correspondentes e principais de todos esses estudos para solicitar sua participação na meta-análise colaborativa. Os investigadores destes estudos foram convidados a contribuir com dados relevantes sobre freqüências genotípicas nos casos de câncer e controles não-cancerosas para o
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variantes, rs4430796 e rs7501939. Os alelos de risco para câncer de próstata são A e C para rs4430796 e rs7501939, respectivamente. Os alelos de risco para diabetes tipo 2 são G e T em rs4430796 e rs7501939, respectivamente. Os dois SNPs têm modestamente alta LD em caucasianos, mas baixa LD em africanos (r
2 = 0,77 e 0,22 no CEU e YRI, respectivamente). Os investigadores foram solicitados a fornecer todos os dados da GWA que tinham obtidos para avaliação de qualquer fenótipo de câncer, incluindo quaisquer conjuntos de dados não publicados adicionais. genotipagem adicional para as duas variantes específicas foi encorajado, quando uma plataforma GWA havia sido usado que não genótipo diretamente esses polimorfismos (por exemplo Affymetrix ou Perlegen em vez de Illumina). Quando um estudo tinham dados em mais de um tipo de câncer, os dados foram solicitados a ser fornecidos separadamente para cada tipo de câncer. Os investigadores foram convidados a fornecer também informações e esclarecimentos sobre o design de seus estudos, e para garantir que a estratificação populacional e do parentesco enigmático tinha sido adequadamente abordados e controles de qualidade adequados estavam disponíveis para a genotipagem. Todas as investigações GWAS que contribuíram com dados sobre estes SNPs usados padrões QC rigorosas (como descrito em detalhe nas suas publicações original) e os dois SNPs cumpriu estas normas. Aprovação das placas de revisão e comités de direcção institucional local foi obtido, na medida do necessário para cada estudo por seus investigadores. Os dados contribuíram foram verificados quanto à completude e com consultas lógicas e qualquer informação inexistente ou pouco clara foi esclarecido através da comunicação com os investigadores que contribuem.
Meta-análise
Para cada SNP, foi realizada meta-análises incluindo os dados de todos os estudos de câncer elegíveis (independentemente do fenótipo de câncer especialmente dirigida) e também subgrupo meta-análises, com cada subgrupo limitado a estudos abordando um fenótipo de câncer específico. Uma análise separada compararam os resultados da associação de cancro da próstata versus a associação para todos os outros tipos de câncer combinados.
Todas as análises seguiram o modelo por alelo (log-aditivo) de herança com tamanhos de efeito expressas em odds ratio ( OR) dimensionar utilizando modelos de efeitos fixos e aleatórios [45]. testes de heterogeneidade utilizada a estatística Q (consideradas estatisticamente significativas a p 0,10), eo I
2 métrica [46] e seus ICs de 95% [47]. As análises de dados, excluindo a partir de estudos com genotipagem reunido deu resultados semelhantes (não mostrado).
Com base no tamanho total da amostra acumulada e, dadas as frequências dos alelos menores destes dois polimorfismos no HapMap CEU (47% para rs4430796 um alelo e 47% para o alelo T rs7501939), a meta-análise teve 95% ou mais poder para detectar uma associação de OR = 1,10 em alfa = 0,05 com cada um dos dois polimorfismos para o risco de câncer em geral, o risco de câncer de próstata, ou outro risco de câncer. p-valores relatados são de duas caudas. As análises foram realizadas no STATA 10,0 (College Station, Texas)
Agradecimentos
Australian investigadores Melanoma Estudo Família:. Graham J Mann
1, John L Hopper
2, Joanne F Aitken
3, Richard F Kefford
1, Graham G Giles
4, Bruce K Armstrong
5.
Instituto 1Westmead of Cancer Research, da Universidade de Sydney em Westmead Instituto do Milênio e melanoma Institute Australia, Westmead, New South Wales, Austrália.
2Centre for Molecular, Ambiental, Genética e Analítica Epidemiologia da Faculdade de Saúde da População, da Universidade de Melbourne, Melbourne, Victoria, Austrália.
3Viertel Centro de Investigação em Controle do Câncer, o câncer Queensland Conselho, Brisbane, Queensland, Austrália.
4Cancer Epidemiology Centre, The Victoria Cancer Council, Carlton, Victoria, Austrália.
5School de Saúde Pública da Universidade de Sydney, New South Wales, Austrália