De facto, muitos pequeno-químicas miméticos peptídicos BH3 baixo destinadas a ligar os sítios chave dentro da dança de BH3-ligação hidrofóbica foram agora reconhecidos, essencialmente, o mais estudado dos quais pode ser o anteriormente mencionado substância ABT-737. Uma estratégia alternativa para a perturbação dos centros de interacção proteína-proteína na demonstração os domínios BH3 das proteínas pró-apoptóticas tornar α-helicoidal após ligação suas amantes anti-apoptóticas. Por conseguinte, pequenas moléculas foram construídas para recriar as projecções relativas das cadeias laterais hidrofóbicas chave inteiramente de um encontro do BH3 α-hélice. Por exemplo, o mimetismo de Val74, Leu78, Ile81 em-uma face da Bak-BH3 α-hélice tem proporcionado forte Bcl-xL inhibitors.Lenalidomide Revlimid

Agora, uma hélice α-mimética estratégia baseada em mais de um terfenil andaime tem proporcionado um antagonista de “pan-Bcl-2”, inibindo a Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1. Mas, muitos dos miméticos BH3 que o /Bcl-xL /Bcl-w sub-classe dos anti-apoptóticos Bcl-2 proteínas Bcl-2 muitas vezes simplesmente fracamente restringem clientes do /Bfl-1sub classe Mcl-1 está envolvida pelo potente. Um poderoso mimética BH3 devem “neutralizar” as duas sub-cursos, como este é realmente necessária para a apoptose de occur.We assim descrever a caracterização biológica do nosso romance “pan-Bcl-2” química JY-1-106, que, com base em um quadro trisarylamide, reproduz a natureza química e previsões espaciais comparáveis ​​das cadeias laterais hidrofóbicas cruciais em uma experiência do BH3 α-hélice. JY-1-106 sensibiliza células tumorais aos agentes quimioterápicos e ao estresse metabólico e provoca a morte de células cancerígenas, independentemente das Mcl-1 níveis de expressão através de caminhos de apoptose intrínsecas

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Além disso, nós ilustrar que JY-1-106 impede o crescimento do tumor em um modelo de xenoenxerto de cancro do pulmão, e, por conseguinte, que o mimetismo α-hélice centrado em um trisarylamide mandados de andaime mais estudar para o desenvolvimento de novos agentes quimioterapêuticos. A capacidade das proteínas anti-apoptóticas para anunciar a sobrevivência de células de cancro depende das interacções proteína-proteína entre os domínios BH3 de proteínas pró-apoptóticas e os BH3-ranhuras de ligação hidrofóbicos de proteínas anti-apoptóticas. Esta conversa é identificada pela ligação do domínio BH3 α-helicoidal anfipática de múltiplas-BH proteínas de domínio, tais como Bax e Bak, assim como domínio de apenas proteínas de BH3, tais como Bim, Bet, noxa, indesejável e PUMA, a sua bolsa hidrofóbica formada pelos domínios BH1, BH2, BH3 e na área de proteínas anti-apoptóticas, tais como Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1. Nesta abordagem, a proteína anti-apoptótica de Bcl-2 “neutralizar” a função de morte celular de counterparts.This estes pró-apoptóticos relação motivou o conceito de que miméticos de domínio BH3 pode oferecer como possíveis fármacos anti-cancro frescos.

Nesta pesquisa, definimos a história α-hélice mimética JY-1-106 que perturba as comunicações entre ambos Bcl-xL e Mcl-1 com Bak, levando à apoptose através da via mitocondrial em tecido canceroso humano. Ao contrário de muitos Bcl-2 Antagonistas estes asgossypol, Polone apogossy, TW-37, obatoclax, ABT-737, ABT-263, HA1-41, queleritrina, antimicina e BHI-1, JY-1-106 foi efectuada com um α-hélice estratégia de mimetismo envolvendo um andaime trisarylamide para espacialmente funcionalidade do projeto de uma forma muito semelhante ao de duas voltas da Bak-H3 site de α-hélice. Particularmente, JY-1-106 foi concebido para replicar o principal elemento cadeias laterais hidrofóbicas ofVal74, Leu78 e Ile81, que repousam sobre uma face do Bak-BH3 α-hélice e têm provado não ser crítico para mediar ligações proteína-proteína bak .AGI5198

o composto alça JY-1-106a faz alguns conhecidos vantajosas levando a aprimorados flutuações das regiões executados tanto de Bcl-xL e Mcl-1, validando que as cadeias faceta ligados ao andaime trisarylamide são esperados para interacção com Bcl-xL e Mcl-1. Os ensaios de FP e IP desenvolvido borrando benefícios ainda reconhecido os resultados de nossa análise de modelagem que JY-1-106 perturba Bcl-XL-Bak e Mcl -1-Bak interações através da ligação aos sulcos de ligação BH3 hidrofóbicas em Bcl-xL e Mcl -1.