Sumário

hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) e a sua subunidade mais importante, HIF-1α, desempenha um papel central na progressão tumoral através da regulação de genes envolvidos na sobrevivência de células de cancro, proliferação e metástase . actividade de HIF-1α está associada com a acumulação nuclear do factor de transcrição e regulada por vários mecanismos, incluindo a modulação da estabilidade da proteína e degradação. Entre os recentes avanços são as descobertas que citocinas induzidas por inflamação e factores de crescimento afectam a acumulação de proteínas do HIF-1α sob condições de normóxia. TNFa, uma importante citocina pró-inflamatória que promove a tumorigénese é conhecido como um estimulador da actividade de HIF-1α. Para melhorar a nossa compreensão da regulação mediada por TNFa de acumulação nuclear HIF-1α nós analisamos uma biblioteca siRNA específico-quinase utilizando um ensaio de repórter quimera HIF-1α-eGFP baseada em imagens de células. Curiosamente, esta análise sistemática determinou que a depleção de quinases envolvidas na sinalização TNFa convencional (IKK /NFkB e vias JNK) não tem efeito negativo sobre a acumulação de HIF-1α. Por outro lado, o empobrecimento de PRKAR2B, ADCK2, TRPM7, e TRIB2 diminui significativamente o efeito do TNFa sobre a estabilidade de HIF-1α em linhas celulares de cancro da próstata e de osteossarcoma. Estes reguladores recém-descobertas transmitiu a sua actividade através de uma NFkB não convencional RELB-dependia via e regulação da atividade superóxido sinalização. Tomados em conjunto os nossos dados permitem concluir que o TNFa utiliza um mecanismo de sinalização distintas e complexo para induzir a acumulação de HIF-1α em células cancerosas. Em resumo, os nossos resultados iluminar um novo mecanismo através do qual a iniciação e progressão do câncer pode ser promovida por citocinas inflamatórias, destacando novas vias possíveis para combater esta doença

Citation:. Schoolmeesters A, Brown DD, Fedorov Y (2012) kinome-Wide Genómica funcional tela revela um novo mecanismo de TNFa Induzida Nuclear Acumulação do Fator de Transcrição HIF-1α em células cancerosas. PLoS ONE 7 (2): e31270. doi: 10.1371 /journal.pone.0031270

editor: Ying Xu, Universidade da Geórgia, Estados Unidos da América

Recebido: 13 Setembro, 2011; Aceito: 05 de janeiro de 2012; Publicado: February 15, 2012