Abstract

Fundo

A glutationa S-transferase (GSTP1) é pensado para ser envolvido na desintoxicação de metabólitos reativos cancerígena. Numerosos estudos epidemiológicos têm avaliado a associação do polimorfismo GSTP1 Ile105Val com o risco de câncer de próstata. No entanto, os resultados ainda não são conclusivos. Para obter uma estimativa mais precisa, foi realizada uma meta-análise.

Metodologia /Principais Achados

Uma pesquisa abrangente foi realizado para identificar os estudos elegíveis. Utilizou-se odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) para avaliar a força da relação. A associação global não foi significativa (Val /Val vs. Ile /Ile OR = 1,06, 95% CI = 0,90-1,25,

P

= 0,50; Val /Val vs Val /Ile + Ile /Ile: OR = 1,07, 95% CI = 0,91-1,25,

P

= 0,44). Na análise de subgrupo por etnia e grau de câncer de próstata, foram observados os resultados semelhantes. No entanto, na análise estratificada por estadiamento clínico, encontramos uma associação significativa com câncer de próstata de baixo estágio (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 2,70, 95% CI = 1,73-4,22,

P 0,001; Val /Val vs Val /Ile + Ile /Ile: OR = 2,14, 95% CI = 1,38-3,33,

P

= 0,001). Além disso, não havia nenhuma evidência estatisticamente significativa de interações multiplicativos nem entre o polimorfismo GSTP1 Ile105Val e GSTM1, nem entre tabagismo e GSTP1 no risco de câncer de próstata.

Conclusões

Esta meta-análise mostrou que polimorfismo GSTP1 Ile105Val não pode ser significativamente associada com o risco geral de câncer de próstata. Outras análises estratificadas mostraram uma associação significativa com câncer de baixo estágio de próstata

Citation:. Wei B, Zhou Y, Xu Z, Ruan J, Cheng H, Zhu M, et al. (2013) GSTP1 Ile105Val Polimorfismo e Prostate Cancer Risk: Evidências de uma meta-análise. PLoS ONE 8 (8): e71640. doi: 10.1371 /journal.pone.0071640

editor: Javier S. Castresana, da Universidade de Navarra, Espanha |

Recebido: 06 de maio de 2012; Aceito: 02 de julho de 2013; Publicação: 19 de agosto de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wei et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por subsídios da Ciência e Tecnologia de Desenvolvimento Fundação de Wuxi, China (CSE01N1108). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo, o terceiro tipo de câncer mais comum em homens, eo câncer mais comum em homens na Europa, América do Norte e algumas partes da África [1]. Nos Estados Unidos, é a segunda principal causa [2] .http: //en.wikipedia.org/wiki/Prostate_cancer. Vários fatores de risco para câncer de próstata foram identificados, tais como idade, hormônios, fatores dietéticos e assim por diante [1]. No entanto, a causa definitiva ainda tem que ser esclarecido [3]. Estudos atuais sugerem que ambos os fatores genéticos e ambientais podem influenciar na patogênese do câncer de próstata [4]. Numerosos estudos têm mostrado que a glutationa estão envolvidos no desenvolvimento de cancros diferentes S-transferases (GSTs) [5].

glutationa-S-transferases (GSTs) estão enzimas de fase II, que foram pensados ​​para ser responsável pela catalisar a biotransformação de vários compostos electrofílicos [6]. Ele sugere que GSTs têm um papel vital na desintoxicação de metabólitos ativados de pró-carcinogéneos produzidos por reações de fase I. Nos seres humanos, oito famílias de genes codificam as GSTs solúveis citosólicas ou seja, alfa (GSTA), mu (GSTM), theta (GSTT), pi (SGPC), sigma (GST), zeta (GSTZ), kappa (GSTK) e Omega ( GSTO) [7]. Entre eles, várias classes de enzimas GST, como Pi, Alpha, Mu e Theta, são expressos no tecido da próstata, com Pi sendo os mais abundantes [8]. Os polimorfismos em GSTM1 e GSTM1 são devido a deleções genéticas homozigóticos, o que poderia resultar na ausência da actividade enzimática de GST, e pode aumentar a susceptibilidade ao cancro [6]. Em contraste com a maioria dos cancros [9], o cancro da próstata está associada com regulação negativa acentuada de GSTP1. GSTP1 pode desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento de cancro da próstata [10], [11].

GSTP1 é pensada para desempenhar um papel importante na susceptibilidade a cancro da próstata. No tecido da próstata, que é expressa predominantemente na camada basal do epitélio da próstata normais. Embora estas células secretoras da próstata normais não costumam expressar GSTP1, eles ainda mantêm a capacidade de expressar esta enzima [12]. Verificou-se que a expressão de GSTP1 é aumentada em células secretoras de epitélio da próstata atrófica, sugerindo que a enzima permanece indutível neste compartimento celular. Além disso, a sua expressão é marcadamente diminuída em uma esmagadora maioria de câncer de próstata e neoplasia intraepitelial prostática (PIN) espécimes [13] – [15]. Especula-se que a perda precoce da função de GSTP1 pode levar ao aumento da vulnerabilidade à oxidantes e de amina heterocíclico cancerígenos que estão implicados na carcinogénese da próstata. Por isso, é possível que a diferença hereditárias em função de GSTP1, devido a polimorfismo genético de GSTP1, pode ser associado com a carcinogénese da próstata.

Um polimorfismo de um único nucleótido (SNP) na sequência de codificação no codão 105 (Ile105Val) de GSTP1 foi reportado para reduzir a actividade enzimática in vitro [16]. Afigura-se que a capacidade de desintoxicação diminuiu a actividade enzimática reduzida pode aumentar a susceptibilidade a cancro da próstata. Nos últimos anos, a associação de GSTP1 Ile105Val polimorfismo com risco de cancro da próstata tem sido extensivamente investigado [17] – [43]. Um estudo mostrou que a frequência de GSTP1 Val /Val genótipo foi de 14,3% nos casos de câncer de próstata em comparação com 2,4% nos controles, fornecendo uma noção de que há uma associação significativa (OR: 3,72, 95% CI: 1,67-5,65;

P

= 0,002) [44]. Alfazema et ai. [17] observaram uma associação moderadamente significativa entre os homens (OR = 1,56; IC95% = 0,95-2,58;

P

= 0,049) e posteriormente confirmado pelo MDR (redução de dimensionalidade multifator) testes de permutação (

P

= 0,001). No entanto, outros estudos [18], [42] não apresentaram resultados significativos. Além disso, GSTM1 têm sido extensivamente investigado nos últimos anos. A interação GSTP1-GSTM1 também foi investigado em vários estudos [22], [24], [26], [31].

No seu conjunto, os resultados sobre a associação entre GSTP1 Ile105Val polimorfismo eo risco de câncer de próstata foram conflitantes e inconclusivos. Para obter uma estimativa mais precisa, foi realizada uma meta-análise.

Materiais e métodos

Identificação e Qualificação de Relevante Estudos

PubMed (1956 a 20 de Junho de 2013), EMBASE (1974 a 20 de Junho de 2013), HuGENet (2000 a 20 de Junho de 2013), e Infra-estrutura chinesa Knowledge Nacional (CNKI) (1978 a 20 de Junho de 2013) pesquisas de banco de dados foram realizados utilizando os seguintes termos: “GSTP1”, “polimorfismo”, e “próstata”. As referências dos artigos recuperados foram também analisadas. No caso de estudos com dados sobrepostos, foi selecionado o estudo com o maior número de indivíduos. Os estudos incluídos na meta-análise deve seguir os seguintes critérios: (a) avaliar a associação do polimorfismo GSTP1 Ile105Val com o risco de câncer de próstata publicada em Inglês ou língua chinesa, (b) usar um desenho de caso-controle, (c) fornecer a tamanho da amostra, a distribuição de alelos, genótipos ou outras informações que contribuem para inferir estudar características, e (d) a distribuição de genótipos de GSTP1 em controles que são consistentes com Hardy-Weinberg (HWE).

Extração de dados

recolhidos Dois autores de forma independente a informação e chegaram a um consenso em todos os itens. As seguintes características foram extraídas de estudos elegíveis: nome do primeiro autor, ano de publicação, país, etnia, o número de casos e controles de câncer de próstata genotipados. Diferentes descidas étnicos foram classificados como caucasianos, asiáticos e africanos. Se um estudo não indicou o descendente étnica ou não foi possível separar os participantes de acordo com o seu fenótipo, o grupo [42] foi denominado “mestiça”.

Dois estudos [30], [39] só forneceu as informações sobre os genótipos como “Val /Val + Ile /Val” e “Ile /Ile”, sem detalhes, portanto, só pode calcular o odds ratio (OR) para o modelo genético dominante. Em análises de subgrupos de acordo com a condição de fumador e GSTM1 nulo /genótipos presentes, os estudos [22], [24] – [26], [30], [31], [42], [43] forneceu as informações de genótipos como ” Ile /Ile “e” Val /Val + Ile /Val “, e calculou-se a para o modelo genético dominante OR.

Análise estatística

a força da associação entre o polimorfismo GSTP1 Ile105Val e o risco de cancro da próstata foi medida por RUP com intervalos de confiança de 95% (IC). Nós estimamos primeiro os efeitos da Val /Val e Val /genótipos Ile sobre o risco de câncer de próstata, em comparação com o tipo selvagem Ile /Ile homozigoto, em seguida, avaliou os efeitos de “Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile “e” Val /Val vs Val /Ile + Ile /Ile “sobre o risco, em modelos dominantes e recessivos, respectivamente. Análises de subgrupo também foram realizadas com base em estágio clínico, grau, etnia, tabagismo e GSTM1 nulo /presente genótipo.

Entre os estudos heterogeneidade foi avaliada pelo teste Q baseado na distribuição Qui-quadrado (

P Art 0,10 foi considerado significativo) [45], [46]. No caso de heterogeneidade, o modelo de efeitos aleatórios foi usada para calcular o pool ou [47], enquanto que o modelo de efeitos fixos foi utilizado na sua ausência [48]. Uma análise de sensibilidade foi conduzido para avaliar a estabilidade dos resultados. Para o grupo de cada estudo de controle, a freqüência do genótipo observado foi avaliada por HWE usando o teste do qui-quadrado de Pearson;

P Art 0,05 foi considerado significativo. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger foram utilizados para avaliar o viés de publicação [49]

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando STATA. (versão 11.0; Stata Corporation, College Station, TX).

resultados

Características de Estudos

Publications foram recuperados com base nos critérios de pesquisa. processo de selecção estudo foi mostrado na Figura 1. Entre eles, a distribuição de genótipos de GSTP1 em controlos não era consistente com HWE para o polimorfismo de GSTP1 em 2 estudos [44], [50]. No estudo de Agalliu et al [18], a distribuição de genótipos de GSTP1 entre os controles não estava de acordo com a HWE entre os africanos. Estes estudos foram excluídos da meta-análise. Finalmente, foram incluídos um total de 28 estudos de caso-controle envolvendo 6.790 casos e 7.375 controles. As características destes estudos estão resumidos na Tabela S1. Houve 8 estudos sobre temas de Asiático, 17 de Caucasiano, 2 de Africano, e 1 de etnia mista. O câncer de próstata foi confirmado histologicamente ou patologicamente em todos os estudos. Informações detalhadas sobre o estágio e grau (escore de Gleason) cancro da próstata foram mostrados em sete estudos [20], [21], [24], [26], [27], [33], [39]. Os dados sobre o estado de fumar e GSTM1 nulo /presentes genótipos estava disponível em quatro estudos [25], [30], [42], [43].

Quantitative síntese |

GSTP1 freqüências alélicas 105Val nos casos e controles foram calculados. A frequência do alelo 105Val foi 30,12% (IC 95% = 26,87-33,38%) nos casos, que não foi significativamente maior que a controla (29,17%; IC95% = 26,02-32,33%, P = 0,67).

Foi realizada uma meta-análise do polimorfismo GSTP1 Ile105Val geral e em subgrupos de etnias, estágio clínico e grau (escore de Gleason), sob vários modelos genéticos (Tabela S2). No geral, nós não encontramos uma associação significativa do polimorfismo Ile105Val com o risco de câncer de próstata (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,06, 95% CI = 0,90-1,25,

P

= 0,50; Val /Ile vs. Ile /Ile: OR = 1,02, 95% CI = 0,89-1,16,

P

= 0,83; Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile: OR = 1,03, 95% CI = 0,91-1,16,

P

= 0,63; Val /Val vs Val /Ile + Ile /Ile: OR = 1,07, 95% CI = 0,91-1,25,

P = 0,44

; Tabela S2, Figura 2). No entanto, a associação significativa do polimorfismo Ile105Val foi identificado com câncer de próstata de baixo estágio (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 2,70, 95% CI = 1,73-4,22,

P Art 0,001; Val /Val vs Val /Ile + Ile /Ile: OR = 2,14, 95% CI = 1,38-3,33,

P

= 0,001; Tabela S2), mas não com alta estágio (Val /Val vs. Ile /Ile: OR = 1,57, 95% CI = 0,76-3,23,

P

= 0,22; Val /Val vs Val /Ile + Ile /Ile: OR = 1,40 IC95% = 0,69-2,85,

P

= 0,35; Tabela S2). Além disso, não havia provas de que o polimorfismo Ile105Val foi significativamente associada com o risco de câncer de próstata em pacientes com alto e baixo grau de câncer (Tabela S2).

Os quadrados e linhas horizontais correspondem à estudando OU específica e IC 95%. A área dos quadrados reflecte o peso (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%.

Em análises de subgrupos por etnias, o polimorfismo Ile105Val não foi associado com o risco de câncer de próstata em caucasianos e asiáticos (Tabela S2).

-análise meta cumulativa

neste estudo, uma meta-análise cumulativa foi também realizada, em que os estudos foram adicionados um de cada vez de acordo com o ano de publicação. Descobrimos que as RUP em pool não mudar de acordo com o ano de publicação (dados não mostrados).

GSTP1- GSTM1 e Interações

As interações gene-gene e gene-ambiente-fumadores GSTP1 foram avaliadas em nossa análise. GSTM1 nulo /presentes genótipos foram identificados [10], [51]. Quando os dados foram analisados ​​em subgrupos de sujeitos estratificados por GSTM1 nulos genótipos /presente, descobrimos que o polimorfismo Ile105Val não foi significativamente associada com o risco de câncer de próstata entre os pacientes com GSTM1 genótipo nulo (Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile : OR = 1,11 IC 95% = 0,75-1,65,

P

= 0,56; Tabela S2), e entre os pacientes com GSTM1 presente genótipo (Tabela S2)

Quando os dados foram analisados. subgrupos de sujeitos estratificados por tabagismo, não encontramos que o polimorfismo GSTP1 Ile105Val foi significativamente associada com o risco de câncer de próstata entre os fumantes (Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile: OR = 0,90, IC 95% = 0,68-1,18 ,

P

= 0,43; Tabela S2), e entre os não-fumantes (Tabela S2). Os resultados foram confirmados por análise de regressão logística e método de redução dimensionalidade multifactorial (MDR) (dados não mostrados).

Teste de heterogeneidade

A heterogeneidade foi contado entre cada um dos estudos utilizando a Q- teste. No geral, a heterogeneidade significativa foi detectada (Val /Val vs. Ile /Ile:

P

heterogeneidade = 0,06; Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

heterogeneidade 0,01; Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

heterogeneidade 0,01; Val /Val vs Val /Ile + Ile /Ile:

P

heterogeneidade = 0,08). Na análise estratificada por estadiamento clínico, foi observada uma heterogeneidade significativa para o câncer de próstata de baixo estágio sob um modelo genético (Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

heterogeneidade = 0,001). Na análise estratificada por status e GSTM1 nulo /genótipos presentes fumar, não havia nenhuma evidência de heterogeneidade.

Análise de Sensibilidade

Na análise de sensibilidade, a influência de cada estudo sobre o pool ou foi examinado repetindo o meta-análise omitindo cada estudo, um de cada vez. Este procedimento confirmou a estabilidade do resultado global (dados não mostrados).

viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram conduzidos para avaliar o viés de publicação. A forma de parcelas de funil não mostraram evidências de assimetria. O teste de Egger não forneceu qualquer evidência estatística da trama funil de simetria (Val /Val vs. Ile /Ile:

P

= 0,82; Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

= 0,69; Val /Val + Val /Ile vs. Ile /Ile:

P

= 0,98; Val /Val vs Val /Ile + Ile /Ile:

P

= 0,90, Figura 3).

Cada círculo representa como um estudo independente para a associação indicada.

Discussão

a presente meta-análise, incluindo 6.790 casos de câncer de próstata e 7.375 controles, explorou a associação de um polimorfismo potencialmente funcional no gene e próstata risco de câncer de GSTP1. No geral, não foi detectada a associação significativa de GSTP1 Ile105Val polimorfismo com o risco de câncer de próstata. Além disso, a associação não foi significativa nos subgrupos de acordo com o grau de câncer de etnia e de próstata. espécies reativas de oxigênio geradas a partir de fumaça de cigarro são comumente pensado para induzir a formação de bases modificadas e quebras de cadeia simples [52] – [54]. A acumulação de mutações em oncogenes importantes e genes supressores de tumor promove o cancro. No entanto, os resultados do nosso estudo não suporta que o fumo modifica o efeito do polimorfismo GSTP1 Ile105Val no risco de câncer de próstata. É provável que a actividade da enzima de GSTP1 em tecidos de cancro da próstata tem sido reduzida. A redução da actividade pode ser devida a hipermetilação da ilha CG na região promotora do gene de GSTP1. Por isso, especula-se que as diferenças enzimáticas devido ao polimorfismo Ile105Val pode não ser suficiente para afetar a carcinogênese de próstata total e os papéis de fumar. Além disso, a influência da variação genética pode ser mascarado pela presença de outros genes causais como-ainda não identificados envolvidas no cancro da próstata. Mais estudos são necessários para definir a etiologia deste fenômeno.

Meta-análise é uma estratégia útil para elucidar os fatores genéticos no cancro da próstata [55], [56]. GSTP1, que está envolvida na desintoxicação de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos cancerígenos, tem sido investigado extensivamente em relação a diferentes tipos de câncer, como câncer de mama [57], [58], o cancro da bexiga [59], [60], cancro esofágico [61], [62], e assim por diante [5]. os resultados anteriores dos estudos sobre a associação de GSTP1 Ile105Val polimorfismo com o risco de cancro da próstata foram inconclusivos. Estes resultados inconsistentes pode ser devido a um pequeno efeito do polimorfismo Ile105Val no risco de cancro da próstata ou o relativamente baixo poder estatístico dos estudos publicados. Apesar de uma meta-análise foi publicado [63], a conclusão em nossa meta-análise atualizada pode ser mais convincente. Na meta-análise [63], apenas 13 artigos foi incluído. No entanto, em nossa meta-análise, um total de 28 estudos elegíveis foram incluídos o que pode levar a conclusões mais convincentes. Além disso, as interações gene-gene e gene-ambiente também foram investigados em nossa meta-análise. Por isso, foi realizada uma meta-análise para combinar os resultados de vários estudos, e explicando a sua diversidade. Os resultados da meta-análise foram mais convincentes.

Na meta-análise, não encontramos a associação significativa de Ile105Val polimorfismo com o risco geral de câncer de próstata. Na meta-análise de Zhao et al [64], foi encontrado pouca evidência para a associação entre GSTP1 Ile105Val polimorfismo eo risco de carcinoma hepatocelular. Em outra meta-análise de Lang et al [65], a associação significativa entre o polimorfismo GSTP1 Ile105Val eo risco de câncer de cabeça e pescoço não foi detectado. Além disso, a associação insignificante do polimorfismo Ile105Val com câncer de tireóide também foi encontrado na meta-análise de Li et al [66]. Assim, a conclusão geral em nosso estudo era consistente com a de outros estudos. No entanto, identificou-se que o polimorfismo Ile105Val foi significativamente associada com o câncer de próstata de baixo estágio. Este resultado sugeriu que as diferenças enzimáticas devido a diferentes genótipos de GSTP1 desempenhou um papel fundamental, e pode influenciar as fases iniciais do câncer de próstata. O papel do polimorfismo GSTP1 Ile105Val pode ser específica de acordo com baixa ou alta-estágio do câncer de próstata. Dadas as importantes funções do gene GSTP1, é biologicamente plausível que o polimorfismo GSTP1 Ile105Val podem modificar o risco de câncer de próstata de baixo estágio. São necessários mais estudos para elucidar a diferença.

GSTP1 foi pensado para ser envolvidos na desintoxicação de epóxidos a partir de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos carcinogénicos e combinação de exposição ao fumo do cigarro. Falta de atividade GSTP1 pode aumentar a carga com epóxidos cancerígenas finais. Na análise estratificada por tabagismo, as relações significativas não foram nem encontrado entre os não-fumantes, nem fumantes. Ele sugeriu que o fumo pode não alterar significativamente o efeito do polimorfismo GSTP1 sobre o risco de câncer de próstata. No entanto, os resultados sobre os efeitos não detectados devem ser interpretados com precaução devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra incluídos no subgrupo.

Várias limitações devem ser abordadas na meta-análise. Primeiro, os dados limitados restringiu a nossa futura avaliação do potencial de interação GSTP1-GSTT1. Em segundo lugar, o tamanho da amostra sobre as populações africanas foi relativamente pequeno. Em terceiro lugar, os nossos resultados foram baseados na avaliação não ajustado. A fim de fornecer uma estimativa mais precisa com base no ajuste para os fatores de confusão, estudos bem projetados tendo os potenciais fatores de confusão como a idade em consideração são garantidos. Forth, dados limitados em estudos caso-controle prospectivo foram incluídos.

Em resumo, esta meta-análise forneceram evidências de que o polimorfismo Ile105Val não foi relacionado ao risco global de cancro da próstata. Em análises de subgrupos, foi observada a associação significativa do alelo de GSTP1 105Val com baixo estágio risco de câncer de próstata. No entanto, mais sofisticada interação GSTP1-GSTT1 deve ser considerada para o projeto experimental futuro, o que permitiria uma compreensão abrangente da associação entre GSTP1 Ile105Val eo risco de câncer de próstata.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Características dos estudos incluídos na meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071640.s001

(DOC)

Tabela S2.

estratificada análises do polimorfismo GSTP1 Ile105Val no risco de câncer de próstata

doi:. 10.1371 /journal.pone.0071640.s002

(DOC)