Abstract
Fundo
Em geral, o metabolismo de fármacos tem que ser considerado para evitar efeitos adversos e terapia ineficaz. Em particular, as enzimas de cocktails de fármacos quimioterapêuticos estirpe metabolizadoras de drogas, especialmente a família do citocromo P450 (CYP). Além disso, um certo número de fármacos quimioterapêuticos importantes, tais como a ciclofosfamida, ifosfamida, tamoxifeno ou procarbazina são administrados como pró-fármacos e tem que ser activado pelo CYP. Portanto, a variabilidade genética destas enzimas devem ser tidos em conta para projetar esquemas terapêuticos apropriados para evitar inadequada administração da droga, toxicidade e ineficiência.
Objectivo
O objetivo deste trabalho foi o de encontrar drogas interações e para evitar efeitos colaterais ou terapia ineficaz na quimioterapia.
fontes e métodos de dados
as informações sobre a administração do fármaco no tratamento da leucemia e seu metabolismo de drogas foram recolhidos da literatura científica e vários recursos da web . Foi realizada uma abordagem mineração de texto automático. Resumos de PubMed foram filtrados para artigos relevantes usando palavras-chave específicas. Os resumos foram automaticamente selecionados para fármacos antineoplásicos e seus sinônimos em combinação com um conjunto de CYP humanos no título ou no resumo.
Resultados
Nós apresentamos uma análise abrangente de mais de 100 regimes de tratamento de câncer comum em matéria de droga interações -droga e apresentar alternativas, evitando a sobrecarga de CYP. medicação concomitante típica, e.g. antieméticos ou antibióticos é um objecto preferido para melhoria. A ferramenta web, que permite a otimização cocktail droga foi desenvolvida e está disponível ao público em https://bioinformatics.charite.de/chemotherapy
Citation:. Preissner S, Dunkel M, Hoffmann MF, Preissner SC, Genov N, Rong WW, et ai. Otimização Cocktail (2012) Drogas na Quimioterapia do Câncer. PLoS ONE 7 (12): e51020. doi: 10.1371 /journal.pone.0051020
editor: Daotai Nie, Faculdade de Medicina da Universidade de Southern Illinois, Estados Unidos da América
Recebido: 06 de agosto de 2012; Aceito: 29 de outubro de 2012; Publicação: 07 de dezembro de 2012
Direitos de autor: © 2012 Preissner et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado por Berliner Krebsgeselleschaft, DFG Graduate School 1776, BMBF MedSys, SynSys da UE. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
metabolização da droga e droga-droga interações
metabolismo de drogas é uma rede bioquímico complexo, que consiste em muitas reações e caminhos diferentes no organismo humano. Algumas drogas são excretado inalterado na urina e nas fezes, sem sofrer degradação metabólica no fígado, mas a maioria das drogas passam por um metabolismo de multi-passo, que é realizado principalmente por enzimas da família do citocromo P450 (CYP). CYP catalisar uma grande quantidade de reacções enzimáticas, tais como oxidações álcool, desidrogenação e isomerizações. É uma tarefa difícil da ciência médica e prática clínica diária para estabelecer combinações eficazes de drogas que não afetam uns dos outros caminhos metabólicos.
O Projeto Genoma Humano revelou 57 diferentes variantes CYP [1]. As atividades biológicas variantes e especificidade entre cada única CYP são uma questão importante para os investigadores, bem como os médicos. O conhecimento do nível de actividade catalítica e do CYP específico e o efeito sobre o metabolismo da droga pode e deve conduzir a dosagens de drogas personalizadas para optimizar o efeito terapêutico e minimizar os efeitos secundários nocivos. Além disso, a indução de uma CYP por uma droga, que é também activo no metabolismo de uma outra droga, requer o aumento da dose do primeiro medicamento para alcançar o mesmo efeito terapêutico. No caso de inibição, a dosagem deve ser reduzida, resultando em efeitos secundários diminuídos. Além disso, a via de excreção de drogas através de rim tem também uma influência importante na resposta à droga individual. Infelizmente, as drogas que são removidos principalmente por esta via a partir do corpo, vão acumular-se se existe uma função renal prejudicada. Portanto, o valor da fração extra-renal (Q
0) é capaz de prever se uma droga é principalmente excretada inalterada através dos rins ou metabolizada e /ou removido através de outra via. Deste modo é (1- Q
0) da fracção, a qual é removida através de rins inalterada. High Q
0 valores representam drogas principalmente metabolizados e /ou excreção renal independente. A fim de prevenir efeitos secundários adversos e níveis de fármaco tóxicos em pacientes doentes renais o
0 valor Q deve ser tida em conta para alterar a droga ou ajustar a dosagem.
Devido a administração multi-droga em poliquimioterápico regimes, os efeitos secundários adversos são discutidos intensamente na investigação farmacêutica [2]. Três problemas frequentes devem ser considerados:
Os efeitos colaterais adversos por causa da capacidade limitada de enzimas que metabolizam,
O mau funcionamento in-vivo ativação de pró-fármacos devido a CYP inibidos ou mutantes,
os níveis da droga inesperados devido a indução enzimática ou inibição.
CYP na quimioterapia
neste artigo, vamos nos concentrar na leucemia enquanto outros tipos de câncer (sarcoma dos tecidos moles, osteosarcoma, nephroblastoma, neuroblastoma, tumores cerebrais, hodgkin-Hodgkin, linfoma não-hodgkin, glyoma de baixo grau, e tumores de células germinativas) são considerados no site.
a maioria dos subtipos de leucemia são tratados primeiramente com poliquimioterapia adaptado de risco protocolos, que consistem em regimes de indução, consolidação, re-indução e manutenção. Para o risco-adaptação certos fatores prognósticos são aplicadas, tais como contagem de células de leucócitos, idade, sexo, citogenética e resposta à terapêutica de indução [3]. Os pacientes recebem até 13 diferentes medicamentos antineoplásicos. Na leucemia, a progressão da doença pode ser influenciada por variantes genéticas que codificam proteases, factores angiogénicos, factores de citoquinas hematopoiéticas, estroma da medula óssea ou proteínas estruturais em epitélio. Devido à medicina individualizada progresso científico está a ser cada vez mais desenvolvida nos últimos anos e CYP-fármaco, bem como a interacções fármaco-fármaco estão a ser consideradas [4], [5]. medicina individualizada também lida com polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) de CYP para prever as respostas dos pacientes [6], [7].
Em crianças com leucemia linfoblástica aguda (ALL) um aumento do risco de polyneurotoxicity vincristina associada à baixa CYP 3A5 expressão tem sido relatada [8].
Muitos agentes antineoplásicos são pró-fármacos, por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, dacarbazina, procarbazina e tamoxifeno, exigindo na activação in vivo por CYP [9]. Uma inibição de CYP devido à administração de múltiplas drogas poderia potencialmente afectar negativamente a eficácia terapêutica. A relevância clínica de tais considerações foi demonstrada em diversos ensaios clínicos em que CYP e SNPs desempenham um papel na prevenção de mortes potencialmente relacionadas com o tratamento [9], [10], [11], [12], [13]. Um estudo retrospectivo mostrou a 3 vezes maior risco de morte em pacientes com um polimorfismo de CYP3A4 que estavam recebendo quimioterapia adjuvante à base de ciclofosfamida [14].
Estas descobertas sugerem que SNPs individuais em CYP e interações de droga-droga na poliquimioterapia são questões importantes e regimes de tratamento deve ser reavaliado em relação a tais interações.
Materiais e Métodos
tratamento regimes
As informações sobre a administração da droga de agentes quimioterapêuticos em oncologia e seu metabolismo de drogas foi coletada de literatura científica e vários recursos da web. Cerca de 100 regimes de tratamento comuns foram extraídos do livro azul [15]
interações
CYP-droga
As drogas dos regimes de tratamento foram subdivididos em dois grupos em relação à sua finalidade:.
agentes antineoplásicos
O tratamento de suporte, por exemplo, antieméticos, antimicóticos, antibióticos
Informações sobre o metabolismo CYP também foi extraído de Nelsons Homepage [16], Flockharts Interação Tabela [17], Universidade de Checker Drogas de Maryland, PubChem [18], APO [19] . Algumas informações foram recolhidas a partir da FDA-arquivos.
mineração de texto
A enxurrada de informações sobre drogas na rede mundial de computadores (WWW) é esmagadora [20]. O Wide Web Cosortium Mundial visa converter a web existente em um Web Semântica ou “teia de dados” [21]. Assim, realizou-se uma nova abordagem mineração de texto usando Semantic Web Standards. Para o desenvolvimento do pipeline de mineração de texto especializada-CYP foram utilizados os literatura e informação pacotes de recuperação Lucene e LingPipe. Portanto, os dados completos Medline /PubMed foi baixado do site do NCBI FTP no formato XML e indexados. Os dados indexada é consultado de forma dinâmica por um motor de busca escrito em Java, resultando em um arquivo sql contendo os hits mineração de texto. O motor de busca compreende várias listas de sinônimos para a identificação de entidades como compostos químicos, alvos biológicos, genes, tipos de células, polimorfismos, bem como entidades de interação relacionados. Os resumos foram automaticamente selecionados para fármacos antineoplásicos e seus sinônimos em combinação com um conjunto de CYP humanos no título ou no resumo. Além disso, a relação entre drogas e CYP foi classificada de acordo com termos de interação como “inibir”, “induzir”, “metabolizar”, etc. A consulta foi: (DrugSynonym [TI] E CypSynonym [TI]) OR (DrugSynonym [resumo] E InteractionTerm E CypSynonym [resumo]). Havia uma necessidade de restringir a distância posicional entre ocorrências dos termos, por exemplo, se os termos são encontrados longe um do outro em um papel. Essas 2.060 registros encontrados foram marcados regra-base para identificar relações entre as entidades. As regras empregam fim, redundância e distância entre entidades, tema segmentação e frase quebrando para os limites. Duplicados foram removidos e uma equipe de cientistas processados manualmente 723 documentos encontrados no PubMed. Cada droga foi atribuída a essas CYP que estão envolvidos no metabolismo de drogas, como substrato, inibidor ou indutor.
Sistema de classificação ATC
muitos problemas, tais como sobrecarga de enzima, a indução ou inibição da enzima ocorrerá em combinação terapia da leucemia. Algumas destas interacções fármaco-fármaco pode ser evitado escolhendo um medicamento alternativo. Com base no sistema de classificação da OMS, que classifica as drogas em diferentes grupos de acordo com a
A
local natomic de ação,
T
herapeutical efeito e
C
estrutura hemical (ATC), medicamentos alternativos podia ser administrada. Além disso, as sugestões de drogas alternativas foram criadas manualmente por oncologistas e verificada a sua sanidade.
Database
Para superar esses problemas, geramos uma interface web para os clínicos para verificar as interações medicamentosas. O banco de dados fornece informações sobre o metabolismo de fármacos incluindo referências PubMed. O banco de dados é concebido como um banco de dados relacional em um servidor MySQL. Para funcionalidade química, o pacote MyChem está incluído, que tem como objetivo fornecer um conjunto completo de funções para a manipulação de dados químicos dentro MySQL. O site é construído com PHP e JavaScript, o acesso à web é habilitado através de servidor web Apache 2.2.
Resultados e Discussão
Essas 2.060 registros foram encontrados através da abordagem de mineração de texto automático. Outros 50 registros foram manualmente identificados. 864 duplicatas foram automaticamente removidos e outros 92 registros foram excluídos. Uma equipe de cientistas processados manualmente 723 documentos encontrados no PubMed. Há uma série de interacções medicamentosas indesejáveis via CYP. Em especial, o número e o efeito de drogas anti-neoplásicas frequentemente causar problemas graves, possivelmente, terminando com a morte. A pesquisa extensiva revelou três CYP, que estão envolvidos principalmente no metabolismo de agentes antineoplásicos.
A figura 1 mostra estes CYP 3A4, nomeadamente, CYP 2D6 e 2C9, que estão envolvidos no metabolismo da maioria das drogas. Curiosamente, CYP 2D6 e 2C9 são altamente polimórficos, o que torna ainda mais importante para desembaraçar os CYP de algumas drogas e na segunda etapa, tentando usar diferentes vias metabólicas.
Os números dentro dos círculos representam as drogas, que são metabolizados pelas CYP. áreas de interseção mostram as drogas, que são metabolizados por dois ou três dos CYP.
Analisamos os fármacos antineoplásicos em mais de 100 regimes de tratamento em relação à sua metabolização da droga. Os resultados estão resumidos na Tabela S1 de informações de apoio.
Para optimizar regimes terapêuticos, o efeito de drogas de suporte como antibióticos, antimicóticos, anti-eméticos etc., no processo metabólico têm de ser tomadas em consideração, os quais são mostrados em tabela S2 de informações de apoio.
Estas análises sugerem várias interacções medicamentosas, mas também mostrar algumas alternativas para evitar a sobrecarga de enzima ou de indução. Além disso, a análise dos códigos ATC para a classificação de drogas e as metas abordadas fornecer dicas para uma possível medicação alternativa. Percorrendo a lista de medicamentos quimioterápicos e medicamentos de suporte, nós compilamos uma lista abrangente de terapias de combinação, que são otimizados sobre o seu metabolismo. Esta lista é estruturado de acordo com um algoritmo a partir dos diferentes tipos de câncer, ciclos de terapia diferentes, recaída etc. (Figura 2).
Ao clicar em uma das doenças, diferentes opções de tratamento se abrir. Depois de escolher um regime de tratamento que o metabolismo de droga-cocktail é ilustrado.
Além disso, o Q
0 e meia vida de eliminação (EHL) são apresentados os valores para comparar as propriedades farmacológicas das drogas e suas alternativas. Por um lado, já não EHL potencialmente significa sobrecarga de CYP e deve ser evitado, por outro lado, a presença efectiva dos fármacos tem de ser mais longo do que o ciclo celular das células cancerosas (re-dosagem podem ser necessários para EHLs mais curtos). A consideração dos parâmetros farmacocinéticos individuais, como Km e Vmax para drogas e CYP [22] seria desejável, mas requer modelos refinados para cada interação especial medicamentosa (reversível, competitivo, não competitivo, não competitivo, etc. irreversível), que continua a ser um objetivo futuro. Ao lado da função em pacientes com nefropatias, o Q
0 também poderia ajudar a estimar a extensão da interacção CYP com a droga. Medicamentos com baixa Q
0 valores ( 0,3) são excretados inalterados em grande medida e ocupando o sistema CYP menor. Em conclusão, o seu impacto sobre as interações é inferior à dos medicamentos com maiores
0 valores Q. Por isso, a consideração de Q
0 valores em encontrar drogas alternativas é útil para reduzir o potencial de interação, se a função dos rins é suficiente. No entanto, as limitações são um pequeno número de medicamentos elegíveis com baixo Q
0 valores, e que os valores altos não significam necessariamente mais reações CYP. Mas ele fornece um suporte útil para seleccionar os medicamentos alternativos.
Para exemplificar aqui, nós escolhemos um protocolo de tratamento típico para o tratamento de todos os, que consiste dos fármacos antineoplásicos ciclofosfamida, citarabina, HDMTX, L-asparaginase e vincristina, assim como a prednisona corticosteróides /dexametasona.
CYP envolvidas no metabolismo dos medicamentos mencionados estão listados na Tabela 1, ordenados por substrato, e inibidor indutor. É claramente visível, que muitas CYP estão envolvidas nos processos de metabolismo, terminando em onze interacções. Estes são ilustrados com alvos na Figura 3.
As drogas do medicamento estão listados na Figura centralmente. Várias linhas verdes dirigem para cima ilustram dez CYP, que estão envolvidos no metabolismo. As linhas verdes dirigem para baixo mostrar os alvos, que são metabolizados por estas drogas.
Com base nos códigos ATC, foram extraídas de um regime de tratamento alternativo para evitar essas interações. Os resultados estão ilustrados na Tabela 2 e na Figura 4. A Figura 4 mostra que existe apenas uma interacção à esquerda, enquanto que todas as outras interacções poderia ser omitido utilizando diferentes vias metabólicas de outras drogas.
Ao escolher drogas a partir da mesma ATC grupo com diferentes vias metabólicas, somente uma interação CYP permanece.
Database
Criamos uma ferramenta web para os médicos a analisar diversas interacções medicamentosas de mais de 100 antineoplásico regimes de tratamento. A Figura 5 mostra as principais características do site. Para visualizar os regimes de tratamento, basta clicar em “Quimioterapia” na navegação. Se sua droga-cocktail específico não estiver na lista, clique em “Interações medicamentosas” e digite na sua medicação manualmente. Uma vez que um regime de tratamento é escolhido ou digitado manualmente uma droga-cocktail, o banco de dados fornece uma variedade de informações.
Ao clicar em “Quimioterapia” na navegação dirige para a árvore de tratamento, permitindo navegar através de diferentes regimes de tratamento ordenados por doenças. Uma vez que um regime de tratamento é escolhido, a droga-cocktail é mostrada na página de “Resultados”. A sobrecarga da enzima é visualizada em cores diferentes. PubMed referências são indicadas, bem como as estruturas 3D de drogas e a árvore ATC definir o objectivo das drogas. Com base no grupo ATC, várias alternativas para cada droga são dadas, proporcionando otimização do cocktail com menos droga-droga-interações.
Para visualizar estruturas de drogas ou grupos ATC, basta clicar sobre a droga. CYP envolvidas na mesma via metabólica são apresentados em colunas diferentes. “S” significa substrato indutor “E” e “I” inibidor. Clicando nestes abreviaturas leva às referências PubMed. colunas coloridas ilustram a multi-uso de vias CYP específicos. Com base ATC códigos, alternativas fármaco utilizando diferentes vias metabólicas para cada fármaco são apresentados abaixo, que permite ao utilizador para optimizar o cocktail sobre o seu metabolismo
Este recurso abrangente está livremente disponível em:. Http: //bioinformatics .charite.de /quimioterapia e também é aplicável em smartphones e tablet-PCs.
Informações de Apoio
Tabela S1. medicamentos antineoplásicos
em regimes de poliquimioterapia. CYP envolvidas são ordenados por substrato “S”, indutor “E” e inibidor “I”
doi:. 10.1371 /journal.pone.0051020.s001
(DOCX)
Tabela S2.
tratamento de suporte usado em quimioterapia. CYP envolvidas são ordenados por substrato “S”, indutor “E” e inibidor “I”
doi:. 10.1371 /journal.pone.0051020.s002
(DOCX)