Abstract

Fundo

Para avaliar os resultados intercalares de crioablação percutânea para a fase medicamente inoperável I cancro do pulmão de células não pequenas.

Metodologia /Principais Achados

Entre janeiro de 2004 e junho de 2010, 160 pacientes foram submetidos à tomografia computadorizada guiado crioablação percutânea para tumores de pulmão em nossa instituição. Destes pacientes, os pacientes histologicamente comprovadas de câncer de pulmão em estágio I com mais de um ano de acompanhamento, foram revistos retrospectivamente. Todos estes pacientes foram considerados clinicamente inoperável com Charlson índice de comorbidade de 3 ou maior. O acompanhamento foi baseada principalmente na tomografia computadorizada. Havia 22 pacientes com 34 tumores que foram submetidos a 25 sessões de tratamento crioablação. As complicações foram pneumotórax em 7 tratamentos (28%, dreno de tórax necessária em um tratamento) e derrames pleurais em 8 tratamentos (31%). O período de observação variou de 12-68 meses, com média de 29 ± 19 meses, mediana de 23 meses. a progressão do tumor local foi observada em um tumor (a 3%). tumor local intervalo livre de progressão média foi de 69 ± 2 meses. Um paciente morreu de progressão do câncer de pulmão em 68 meses. Dois pacientes morreram de exacerbações agudas de fibrose pulmonar idiopática que não foram considerados como estando directamente relacionado com a crioablação, aos 12 e 18 meses, respectivamente. Os totais de 2 e 3 anos de sobrevida foi de 88% e 88%, respectivamente. sobrevida global média foi de 62 ± 4 meses. sobrevida global mediana foi de 68 meses. As 2- e 3-ano sobreviventes livres de doença foram de 78% e 67%, respectivamente. sobrevida livre de doença média foi de 46 ± 6 meses. testes de função pulmonar foram realizadas em 16 pacientes (18 tratamentos) antes e depois crioablação. Percentual de capacidade vital previsto, e percentual do volume expiratório forçado previsto em 1 segundo, não diferiram significativamente antes e depois crioablação (93 ± 23 contra 90 ± 21 e 70 ± 11 versus 70 ± 12, respectivamente).

Conclusões /Significado

Apesar de uma nova acumulação de dados é necessária quanto à eficácia, crioablação pode ser uma opção viável na fase I pacientes com câncer de pulmão medicamente inoperáveis ​​

Citation:. Yamauchi Y, Izumi Y, Hashimoto K, Yashiro H, Inoue H, Nakatsuka S, et al. (2012) Percutânea crioablação para o Tratamento de medicamente inoperável Fase I Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 7 (3): e33223. doi: 10.1371 /journal.pone.0033223

Edição: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University Hospital, Taiwan

Recebido: 11 de novembro de 2011; Aceito: 06 de fevereiro de 2012; Publicação: 08 de março de 2012

Direitos de autor: © 2012 Yamauchi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Não externa financiamento foi recebido para este estudo

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a ressecção cirúrgica é atualmente o tratamento padrão para a fase I não cancro do pulmão de células -pequeno (NSCLC). No entanto, em pacientes que são medicamente inoperante devido a co-morbidades significativas, outras modalidades de tratamento têm de ser considerados. A gestão não-cirúrgico do câncer de pulmão em estágio precoce é atualmente um campo em expansão. Estes incluem a terapia de radiação estereotáxica corpo (SBRT) e procedimentos de ablação térmica, tais como a ablação por radiofrequência (RF) e de ablação por microondas [1], [2], [3], [4], [5], [6]. crioablação percutânea também está evoluindo como um tratamento minimamente invasivo e potencialmente eficaz, local para tumores pulmonares [7], [8], [9], [10]. Este procedimento, usado principalmente quando a ressecção cirúrgica é contra-indicada, está atualmente em fase de avaliação como uma potencial terapia complementar para pacientes com câncer de pulmão primários, bem como tumores de pulmão metastático. Temos, até à data, tratou-se mais de 300 tumores pulmonares em mais de 200 pacientes com viabilidade e uma eficácia aceitável. Desses pacientes, no presente estudo, analisamos retrospectivamente os resultados em médio prazo da fase I NSCLC pacientes tratados com crioablação.

Materiais e Métodos

Ética

Este protocolo de estudo foi aprovado pela Universidade Keio de revisão institucional (aprovação ID: 14-23). consentimento informado por escrito foi obtido de cada participante, de acordo com a Declaração de Helsinki.

A seleção dos pacientes

Entre janeiro de 2004 e agosto de 2010, 160 pacientes foram submetidos a crioablação de tumores pulmonares em nossa instituição. Desses pacientes, foram revisados ​​retrospectivamente a nossa experiência com a crioablação para o tratamento primário da fase I NSCLC em pacientes medicamente inoperáveis, com mais de um ano de follow-up. Os tumores que apresentam como tumores múltiplos em um paciente, foram clinicamente considerados como cancros do pulmão primário sincrônicos ou metacrônicos para ser elegível para este estudo. Alguns desses pacientes têm sido relatados anteriormente [7], [9].

Antes de considerar a crioablação, os pacientes com diagnóstico histológico de NSCLC foram rotineiramente encenado com peito-a-pelve tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética cerebral imaging (MRI) ou tomografia computadorizada, ea maioria dos pacientes também foram submetidos a tomografia por emissão de pósitrons (PET). A cintilografia óssea foi feito se PET scan não foi realizada. Pacientes com hilar ou gânglios mediastinais maior que 1 cm no eixo mais curto, um resultado de varredura positiva PET, ou ambos, foram submetidos a ultra-sonografia biópsia por agulha guiada endobrônquica ou mediastinoscopy.

Os critérios de inclusão para este estudo foram os pacientes que foram consideradas medicamente inoperável devido a riscos tais como a função prejudicada cardíaca, função pulmonar pobre, e /ou outras comorbidades, ou seja, Charlson índice de comorbidade (CCI) [11] = 3. desejos dos pacientes para evitar a cirurgia em associação com as suas co-morbidades médicas também foram contabilizados. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pontuação de 2 ou mais. (2) A contagem de plaquetas inferior a 50.000 /mL. (3) O tempo de protrombina razão normalizada internacional de mais de 1.5. (4) De jeito nenhum adequado para a inserção de sondas devido à interferência por grandes vasculatures, vias aéreas ou estruturas do mediastino. (5) Incapaz de cooperação durante o procedimento crioablação. Todos os pacientes foram avaliados por representantes de pneumologistas, radiologistas intervencionistas e cirurgiões torácicos para determinar inoperabilidade e adequação para crioablação.

procedimento Cryoablation

O procedimento de crioablação percutânea foi realizada sob anestesia local, como descrito anteriormente [7]. Sob um tomógrafo multidetectores-fila com funções multi-slice CT fluoroscopia (Aquilion 64;. Toshiba Med Co. Ltd., Tóquio, Japão), usando uma bainha de inserção externa, uma cryoprobe 1,7 mm de diâmetro (CRYOcare Cryosurgical Unit; Endocare , Irvine, CA) foi inserido no nódulo alvo sob orientação fluoroscópica CT. Várias sondas foram inseridas simultaneamente se a margem de ablação foi considerada insuficiente com apenas uma sonda. A criossonda utiliza árgon e hélio gases de alta pressão para o congelamento e descongelamento, respectivamente, com base no princípio de Joule-Thompson. Crioablação consistiu de três ciclos de congelação, 5, 10, e 10 minutos cada. A ponta da crio-sonda atinge aproximadamente -130 ° C durante a congelação. Isto foi seguido por descongelação até que a temperatura da crio-sonda atingiu 20 ° C, e, em seguida, um terceiro ciclo de congelação (10 minutos), seguida por descongelação. A cola de fibrina foi infundido para o invólucro exterior no momento da remoção do crio-sonda para reduzir os riscos de hemothoraces e pneumotórax. tomografias Total pulmonares foram tomadas nas extremidades de cada um dos procedimentos. As radiografias de tórax também foram tomadas duas horas depois, no dia seguinte, e no dia seguinte cada um dos procedimentos para verificar se há complicações como hemothoraces ou pneumotórax. Os pacientes receberam alta no segundo dia pós-operatório, se não houve complicações.

Seguimento após crioablação

Follow-up TC de tórax-a-pelve com realce de contraste foram realizadas a 1 -mês e, em seguida, em intervalos de 3 a 6 meses após a crioablação. Nós confirmamos a progressão local, quando houve um foco contínuo ou aumento difuso da lesão excisada no CT. Além disso, mesmo quando não foi visto alargamento, que consideravam como a progressão local, se o tamanho de reforço parcial no tumor aumentou continuamente. Tal como para a detecção de metástases distantes, cérebro MRI ou CT foi realizada a cada 3 a 6 meses. PET scan ou cintilografia óssea foi feito se considerado necessário.

A função pulmonar teste

teste de função pulmonar foi feito em pacientes que poderiam desempenhar adequadamente o teste, antes, e de 3 a 6 meses após crioablação.

métodos estatísticos

intervalos livres de progressão tumoral local e global e livre de doença sobreviventes, foram calculados com o método de Kaplan-Meier. testes de função pulmonar foram comparados com o teste t pareado. O pacote de software estatístico SPSS 17.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois) foi utilizado para todas as análises. P valores menores que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Durante o período do estudo, 22 pacientes com 34 tumores foram submetidos a 25 sessões de tratamentos crioablação pulmonares para a fase clínica I NSCLC. Estes pacientes foram analisados ​​retrospectivamente. Nenhum dos pacientes teve de linfa mediastinal ou hilar os nós maiores que 1 cm no eixo mais curto, ou um PET resultado da verificação positiva dos linfonodos mediastinais ou hilares. Quinze pacientes tinham tumores individuais, que foram todos tratados em uma única sessão. Três pacientes tiveram 2 tumores. Os 2 tumores foram encontrados de forma síncrona em todos os 3 pacientes, e foram tratados como uma sessão por paciente. Quatro pacientes tiveram 3 tumores. Em dois destes pacientes, os 3 tumores foram encontrados de forma sincronizada, e foram tratados como uma sessão por paciente. Em ambos os restantes 2 pacientes, 2 tumores foram síncrona e uma era metacrônica. Os tumores síncronos 2 foram tratadas de uma sessão em cada um dos pacientes. Os tumores metacrônicos foram tratados como outra sessão em ambos os pacientes. Um paciente teve 4 tumores. Dois destes tumores foram encontrados de forma síncrona e foram tratados de uma sessão. Outros 2 metacrônicos tumores foram encontrados, ao mesmo tempo, e foram tratadas de uma sessão. O paciente e tumorais características estão descritas na Tabela 1. O diâmetro do tumor média máxima foi de 1,4 ± 0,6 cm (intervalo de 0,5-3,0 cm). Mais da metade dos pacientes tiveram um passado histórico de ressecção para um outro câncer de pulmão. Maioria dos tumores eram adenocarcinomas. Nove pacientes tiveram mais de um tumor, que foram considerados cânceres de pulmão primário síncronas, ou metacrônicos. O número de sondas usadas foi de 1 em 20 tumores, 2 em 13 tumores, e 3 em um tumor. Oito pacientes (36%) tinham doença cardíaca ou vascular significativa que colocá-los em alto risco de ressecção cirúrgica. função pulmonar limitada foi o determinante predominante de inoperacionalidade médica em 6 pacientes (27%). Quatro desses pacientes estavam em terapia de oxigênio. Outras comorbidades incluídas disfunção renal, disfunção hepática e neoplasias concomitantes. Média CCI foi de 5 ± 3, intervalo de 3 a 15.

As complicações mais comuns de crioablação foram pneumotórax, hemoptises pequenas e derrames pleurais. Pneumotórax foram observados em tratamentos 7 (28%). Os derrames pleurais foram observadas em 8 tratamentos (31%). hemoptises menores foram observadas em 6 pacientes (24%). drenagem torácica foi necessária em um paciente com pneumotórax. Todas as outras complicações resolvidas com apenas observação.

O período de observação variou de 12-68 meses, com média de 29 ± 19 meses, mediana de 23 meses. a progressão do tumor local após crioablação foi observada em um tumor (a 3%) que era um carcinoma de células escamosas de 1,6 cm de tamanho. falha local foi reconhecido como o alargamento progressivo da região ablated aos 8 meses após a crioablação. Neste momento, não foram observadas outras metástases. A recidiva tumoral local, foi re-cryoablated. Quatro meses após a re-crioablação, o paciente desenvolveu uma infecção respiratória superior, que levam a uma exacerbação aguda da fibrose pulmonar idiopática subjacente (IPF). O paciente morreu posteriormente da exacerbação aguda. Neste ponto, o controlo local foi mantida. No geral, o local do tumor intervalo médio livre de progressão foi de 69 ± 2 meses. tumor local intervalo livre de progressão mediana não foi atingido (Figura 1A).

Até agora, três pacientes (14%) morreram. Um paciente era o paciente descrito acima. Outro paciente morreu de câncer de pulmão 68 meses após a crioablação. Este paciente desenvolveu metástases múltiplas sistêmicas enquanto que o controle local foi mantido. Este paciente recebeu quimioterapia, um ano após a crioablação porque metástases à distância foram detectados. O único paciente restante morreu de exacerbação aguda da FPI 18 meses após a crioablação. Neste caso, a exacerbação aguda de FPI ocorreu imediatamente após a quimioterapia para o cancro do fígado concomitante, e não foi considerado para ser directamente associada com a crioablação pulmão. Existem 2 pacientes que receberam quimioterapia e estão vivos. Um paciente desenvolveu metástase pulmonar múltipla 48 meses após a crioablação e receberam terapia sistémica com gefitinib. O controle local foi mantida neste paciente. O outro paciente desenvolveu metástases múltiplas sistêmicas 4 meses após a crioablação. O controle local foi mantido. Este paciente recebeu quimioterapia sistémica após a detecção de metástases distantes. Os totais de 2 e 3 anos de sobrevida foi de 88% e 88%, respectivamente. sobrevida global média foi de 62 ± 4 meses. sobrevida global mediana foi de 68 meses (Figura 1B). Cinco pacientes estão vivos com cancro do pulmão. As 2- e 3-ano sobreviventes livres de doença foram de 78% e 67%, respectivamente. sobrevida livre de doença média foi de 46 ± 6 meses. sobrevivência livre de doença médio não foi atingido (Figura 1C)

Os padrões das outras do que a recorrência local recorrências foram como se segue:. A recorrência apenas no tórax ipsilateral foi observada em um paciente, que foi metástases pulmonares. disseminações agulha do tracto pleurais ou recorrências não foram detectados até agora em qualquer um dos pacientes. metástases distantes foram observados em 5 pacientes. Essas metástases incluídos para thoraces contralateral, vértebra lombar, costelas, e cérebro. Os tratamentos para estes pacientes incluídos quimioterapia, radiação, e gama-faca.

A função pulmonar foi avaliada em 16 pacientes (18 tratamentos) antes e 3 a 6 meses após a crioablação. Não houve diferenças significativas antes e após a crioablação da capacidade vital (2,72 ± 0,82 L contra 2,64 ± 0,74 L, p = 0,19), percentual de capacidade vital prevista (93 ± 23% versus 90 ± 21, p = 0,11), expiratório forçado de volume em 1 segundo (1,81 ± 0,53 L contra 1,77 ± 0,50 L, p = 0,14) (Figura 2), e percentual do volume expiratório forçado em 1 segundo (70 ± 11% versus 70 ± 12%, p = 0,95).

Discussão

Há evidências de que RFA é uma opção de tratamento segura e viável para o tratamento da fase inoperável I NSCLC. Há um relato em que os resultados de crioablação para o câncer de pulmão em estágio I está incluído entre os resultados da RFA e ressecções sublobar [10]. Mas, para o nosso conhecimento, este é o primeiro relatório que incide especificamente sobre a crioablação em pacientes com estágio medicamente inoperável I NSCLC. No presente estudo, a crioablação foi feito com segurança em todos os pacientes. Redução da função pulmonar após a crioablação também foi mínimo neste estudo, embora o teste de função pulmonar foi feito principalmente em pacientes com relativamente boas funções pulmonares que poderiam desempenhar adequadamente o teste. A incidência de complicações mais comuns, que foram pneumotórax e derrames pleurais, foram comparáveis ​​aos descritos na literatura para a RFA [5], [6], [12], [13], [14].

as taxas de controle local relatados para o tratamento RFA da fase inoperável I NSCLC variou de 58 a 69% [5], [6], [12], [13], [14]. A taxa de controle local foi ligeiramente maior no presente estudo (97%), presumivelmente porque em nosso estudo, os tumores foram 3 cm ou menos, na verdade, na maior parte 2 cm ou menos, enquanto que estudos anteriores RFA incluídos tumores que eram 4 cm ou menos. Quanto ao um paciente com recidiva local, especula-se que a principal causa da progressão local ficou margem insuficiente de ablação. Embora 2 sondas foram usadas neste caso, foi difícil para delinear a relação entre a margem de ablação e a margem de tumor em CT por causa da FPI subjacente. Consideramos que uma nova acumulação de experiência é necessária para melhorar os resultados do tratamento nesses casos. A sobrevida global e livre de doença em 3 anos foram melhores do que anteriormente para RFA [5], 88% e 67% versus 47% e 39%, respectivamente. Este também foi presumivelmente porque em nosso estudo, os tumores foram 3 cm ou menos, ao passo que o estudo anterior RFA incluídos tumores que foram 3-4 cm. Em nosso estudo, houve 6 pacientes com doença progressiva que não recorrência local, mas o número de pacientes era pequena demais para avaliar se há qualquer padrão característico de progressão da doença após a crioablação câncer de pulmão.

Determinação da inoperacionalidade médica é extremamente importante e deve ser avaliado por uma equipe interdisciplinar. A paciente não deve ser julgado como inoperável por um fator por si só, como a função pulmonar pobre. Portanto, a avaliação da operacionalidade médica requer uma avaliação abrangente de múltiplos fatores do paciente. Para este fim, o grupo de doentes do presente estudo todos tinham co-morbidades associados significativos, com ICC de = 3. Esta pontuação foi validado em pacientes cirurgicamente ressecados com câncer de pulmão [15], [16]. Nesses relatórios, análise multivariada mostrou que a CCI = 3 foi um fator preditivo significativo de aumento do risco de complicações maiores. No presente estudo, os pacientes que se submeteram a crioablação eram idosos (idade média, 72 anos), tinha comorbidades significativas (média CCI, 5), e, portanto, foram considerados para representar uma população de alto risco para a cirurgia. Embora ainda follow-up é necessária, até agora apenas um paciente neste estudo morreu de câncer de pulmão e outros 2 pacientes morreram de suas co-morbidades. Este resultado sugere que as opções de tratamento minimamente invasivas, como a crioablação pode realmente ser apropriado para pacientes com comorbidades significativas.

Em termos de eficácia, não há evidências que sugerem que a crioablação pode resultar em melhor controle local em comparação a RFA em tumores renais [17], mas a nosso conhecimento não existem estudos comparando as duas modalidades em tumores de pulmão. Como este é um estudo retrospectivo observacional, com um relativamente curto período de seguimento em um número limitado de pacientes altamente selecionados submetidos a vários preconceitos, mais estudos são necessários para tratar de forma mais adequada os resultados de crioablação em comparação com RFA para o câncer de pulmão em estágio precoce. SBRT também está evoluindo para ser uma opção de tratamento promissora para o câncer de pulmão em estágio inicial, com melhorias notáveis ​​em eficácia e segurança. As indicações para procedimentos de rede SBRT e ablativos são esperados para ser muito semelhante, e mais estudos são necessários para delinear os pontos fortes e fracos de cada uma dessas modalidades, que podem ser complementares e não excludentes.