Sumário
As estatinas podem inibir a expressão do fenótipo mutante KRAS, impedindo a prenilação e, assim, a activação da proteína KRAS. Este estudo teve como objetivo avaliar retrospectivamente o efeito do uso de estatina sobre o resultado em
KRAS
pacientes mutantes metastático Câncer Colorretal (CCRm) tratados com cetuximab. Os dados do tratamento foram obtidas a partir de pacientes que foram tratados com capecitabina, oxaliplatina bevacizumab, cetuximab ± no estudo de fase III CAIRO2. Um total de 529 pacientes foram incluídos no estudo, dos quais 78 pacientes estavam em terapia com estatina. Em pacientes com um tumor KRAS tipo selvagem (n = 321) a mediana PFS foi de 10,3 vs 11,4 meses para não-usuários, em comparação com usuários de estatina e em pacientes com um tumor KRAS mutante (n = 208) foi de 7,6 versus 6,2 meses , respectivamente. A taxa de risco (HR) para PFS para usuários de estatina foi de 1,12 (95% intervalo de confiança 0,78-1,61) e não foi influenciada pelo braço de tratamento, estado de mutação KRAS ou KRAS * interação estatina. O uso de estatinas ajustadas para co-variáveis, não foi associada com o aumento da PFS (HR = 1,01, 95% de intervalo de confiança 0,71-1,54). Em pacientes com um tumor KRAS tipo selvagem do OS mediana para os não-usuários em comparação com usuários de estatina foi de 22,4 vs 19,8 meses e no grupo de tumor mutante KRAS o sistema operacional foi de 18,1 vs 14,5 meses. OS foi significativamente menor em usuários de estatina versus não-usuários (HR = 1,54; IC 95% 1,06-2,22). No entanto, o uso de estatina, ajustado para co-variáveis, não foi associada com o aumento da OS (HR = 1,41, 95% de intervalo de confiança 0,95-2,10). Em conclusão, o uso de estatinas no momento do diagnóstico não foi associada com uma melhor PFS em
KRAS
pacientes com CCRm mutantes tratados com quimioterapia e bevacizumab mais cetuximab
Citation:. Krens LL, Simkens LHJ , Baas JM, Koomen ER, Gelderblom H, Punt CJA, et ai. (2014) estatina utilização não é associada a uma melhor progressão sobrevida livre de Cetuximab Tratada
KRAS mutante
Metastático O câncer colorretal Os pacientes: Resultados do Estudo CAIRO2. PLoS ONE 9 (11): e112201. doi: 10.1371 /journal.pone.0112201
editor: Anthony Federação das Índias Ocidentais Lo, Queen Mary Hospital, Hong Kong
Recebido: 22 de julho de 2014; Aceito: 11 de outubro de 2014; Publicação: 06 de novembro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Krens et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que, por razões aprovadas, algumas restrições de acesso aplicam-se aos dados subjacentes às conclusões. Os dados são do estudo CAIRO2 e são de propriedade de um terceiro. solicitações de dados podem ser enviados para Prof. Dr. C.J.A. Punt, do Departamento de Oncologia Médica, Academic Medical Center, University of Amsterdam ([email protected])
Financiamento:.. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar
interesses concorrentes:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
as estatinas são amplamente prescritos para reduzir a concentração de colesterol no sangue e tem mostrado para reduzir o risco de eventos cardiovasculares e mortalidade [1] . Além disso, a utilização de estatinas têm sido associados a um risco reduzido de doenças malignas em uma variedade de sítios de órgãos, tais como cancro do cólon, do recto, dos pulmões e fígado [2]. As estatinas inibem a síntese do colesterol através da inibição da via do mevalonato, mas também diminuir a prenilação de proteínas (Figura 1). Como um processo de pós-transcricional, a prenilação de proteínas é essencial para várias proteínas relacionadas com o crescimento de células cancerígenas, tais como KRAS. A proteína KRAS é activado por prenilação pós-translacional pela farnesil ligação (C15) e geranilgeranilo porções (C17), ambos os produtos da via do mevalonato. Depois de prenilação da proteína KRAS se torna lipofílico e transloca-se para a membrana celular, para exercer a sua função [3].
Mevalonato percurso faz com que a prenilação de ras, N-glicosilação de EGFR e de membrana e steroidsynthesis. As estatinas têm efeitos inibidores da via do mevalonato e, assim, sobre a prenilação de K-Ras. Abreviaturas: Acetil-CoA, acetil-coenzima A; EGFR, receptor do factor de crescimento epidérmico; FTase, farnesiltransferase; GTase, geranilgeranil-; HMG-CoA (reductase), redutase de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA-redutase; -PP, -pyrophosphate.
Fator de Crescimento Epidérmico Receptor inibidores (EGFR), como o cetuximab e panitumumab, têm mostrado benefício de sobrevivência em combinação com quimioterapia e como monoterapia no cancro colorectal metastático (mCRC ) pacientes [4]. Seu benefício é restrito a pacientes com um
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exão 2 de tipo selvagem tumor [5], que recentemente foi ainda diminuiu para
RAS
wildtype exão 2-4 tumores [6]. Em pacientes com um
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tumor mutante, a via de ras está permanentemente activado, conduzindo a sinalização celular e a proliferação constante independente do EGFR.
As estatinas podem inibir a expressão do fenótipo mutante por KRAS impedindo a prenilação da proteína KRAS e normalizar o fenótipo em KRAS tipo selvagem e, portanto, tornar
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cancros colo mutantes sensíveis a anticorpos EGFR [7]. Nossa hipótese é que
pacientes com CCR tratados KRAS
cetuximab mutante com o uso de estatina em simultâneo ter um resultado favorável da terapia de EGFR em comparação com não usuários. Este estudo teve como objetivo avaliar retrospectivamente o efeito do uso da estatina em
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pacientes com CCRm mutantes tratados com cetuximab.
Materiais e Métodos
Os pacientes
Para esta análise de dados coletados prospectivamente foram obtidas de pacientes com CCRm que participaram do estudo CAIRO2 do Grupo Câncer Colorretal Holandês (DCCG). Os pacientes foram randomizados entre capecitabina acrescido de oxaliplatin (CAPOX) e bevacizumab, braço do estudo A, e o mesmo regime mais cetuximab, braço do estudo B (ClinicalTrials.gov NCT00208546 [8]). Cetuximab foi administrado a uma dose de 400 mg /m
2 no primeiro dia seguido de 250 mg /m
2 em seguida semanalmente. Detalhes de critérios de elegibilidade e os resultados têm sido relatados em outros lugares [8] Os pacientes com um tumor com um desconhecido
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estado de mutação foram excluídos desta análise.
A exposição a drogas
estatina utilização foi definida como a utilização de uma estatina na visita 0, a aleatorização ou na visita 1, 3 semanas após o início do tratamento. Foram incluídas todas as estatinas (ATC-códigos C10AAXX), comercialmente disponíveis nos Países Baixos no período de estudo: sinvastatina, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina e fluvastatina
Possíveis fatores de confusão
O uso de drogas relacionado. progressão e desenvolvimento de carcinoma colorrectal, tais como fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais, aspirina, fibratos e bisfosfonatos na visita 0 ou 1 foram considerados (NSAID) como potenciais confusão. A utilização destas drogas foi registada. Se a utilização destes medicamentos na população do estudo foi de menos de 1%, a droga foi excluído da análise posterior. O uso de fibratos foi excluído, a partir da análise por causa da prevalência baixa ( 1%).
As medidas de desfecho
O desfecho primário deste estudo foi avaliar a influência de estatina usar durante a quimioterapia com CAPOX-bevacizumab e cetuximab na sobrevivência livre de progressão (PFS) em doentes com
KRAS mutante
CRC. Além disso, foi examinada a influência sobre a sobrevida global (OS).
A análise estatística
As características basais foram comparados entre os usuários de estatina e não usuários usando um χ
2 teste para comparações categóricas e para a contínua foi usada variáveis o teste t de Student.
PFS foi calculado como o tempo de aleatorização à primeira progressão documentada, a morte ou o último acompanhamento, o que viesse primeiro. OS foi calculado como o tempo da randomização até a morte ou o último acompanhamento. estimativas de sobrevivência de Kaplan-Meier foram calculadas para determinar o efeito do uso de estatina em PFS e OS no grupo tratado cetuximab por estratificar a população em estudo em dois grupos de acordo com a
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. Para comparação entre os usuários de estatina e não-usuários foi utilizado o teste log-rank.
modelo proporcional de Cox foram utilizados para determinar se o uso de estatinas em pacientes com
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tumores mutantes tratados com cetuximab foi um preditor significativo da PFS e OS. Em vez de uma análise de subgrupo com base no estado KRAS e braço de tratamento, foi utilizado um modelo de riscos proporcionais de Cox, para estudar os efeitos das estatinas em pacientes tratados cetuximab e compará-lo aos usuários não-cetuximab para excluir um efeito geral estatina. Os seguintes parâmetros foram utilizados no modelo, estatina utilização,
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estado de mutação, braço de tratamento, permitindo um efeito diferente de estatinas entre
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tumores mutantes e de tipo selvagem por meio de um efeito modificador no modelo. Na análise multivariada, incluímos potenciais fatores de confusão com um valor de p . 0,10 a partir da análise univariada da linha de base, entre usuários de estatina e não-usuários
Os divergentes características basais entre os usuários de estatina e não-usuários com um valor de p de 0,1, também foram incluídos na análise multivariada, por exemplo, terapêutica prévia adjuvante, número de órgãos afetados e idade.
Os dados são expressos como taxas de risco (HR), intervalos IC 95% e valores de p. Todos os testes estatísticos foram dois lados e p valores 0,05 foram considerados estatisticamente significativos, salvo indicação contrária. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa SPSS versão 20 (SPSS para Windows, SPSS Inc., Chicago, IL, EUA).
Resultados
Linha de Base características dos pacientes de acordo com o uso de estatina
795 pacientes foram incluídos no estudo CAIRO2. Um total de 529 pacientes do estudo CAIRO2 foram incluídos nesta análise, 266 pacientes foram excluídos com base no desconhecido
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estado de mutação, devido a genotipagem retrospectiva do
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estado de mutação do tumor , porque o estudo CAIRO2 foi realizada na era pré KRAS. Um total de 78 pacientes estavam em terapia com estatina, dos quais 43 pacientes foram classificados em grupo de tratamento Um CAPOX-B e 35 no grupo B, CAPOX-B com cetuximab. 451 pacientes não usar uma estatina, dos quais 225 pacientes estavam no grupo A e 226 no grupo B. A população do estudo é descrito na Tabela 1. Vale ressaltar que os pacientes no grupo estatina eram mais velhos (67,1 vs. 61,9 p 0,001 ), mais provável que seja um usuário de aspirina (44,9% vs. 6,4% p 0,001) e teve um menor número de órgãos afetados ( 1 órgão: 48,7% vs 60,3% p = 0,049) em comparação com pacientes que não eram em estatinas. Estes divergentes características basais entre os usuários de estatina e não-usuários com um valor de p . 0.1 foram incluídas na análise multivariada
Efeito do uso de estatina na sobrevida livre de progressão
o uso de estatina sozinha não teve um efeito estatisticamente significativo sobre PFS dos pacientes tratados cetuximab com um
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tumor mutante (Figura 2). Em pacientes com um
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tumor do tipo selvagem, a mediana PFS foi de 10,3 vs 11,4 meses (p = 0,882) para os não usuários em comparação com usuários de estatina e, no
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grupo mutante 7,6 vs . 6,2 meses (p = 0,291), respectivamente. A taxa de risco (HR) de PFS foi de 1,12 (95% intervalo de confiança 0,78-1,61) e não foi influenciada pelo braço de tratamento,
KRAS
estado de mutação ou o
KRAS
* interação estatina.
na análise multivariada, o HR ajustada covariável para PFS foi (IC 95% 0,71-1,54) 1,01 para os usuários de estatina.
Efeito do uso de estatina na sobrevida global
Entre os pacientes com um
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tumor do tipo selvagem, o oS mediana para os não-usuários em comparação com usuários de estatina foi de 22,4 vs 19,8 meses (p = 0,650), em pacientes com um
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tumor mutante do oS mediana foi de 18,1 vs 14,5 meses (p = 0,125) (Figura 3), respectivamente. O sistema operacional foi diferente entre os usuários de estatina e não-usuários (HR = 1,54 para usuários de estatina 95% intervalo de confiança 1,06-2,22) na análise bruta. No entanto, a taxa de risco ajustada covariável para OS não foi associada com aumento da sobrevida nos usuários de estatina (HR = 1,41 para os usuários de estatina, 95% intervalo de confiança 0,95-2,10).
Discussão
os resultados deste estudo de coorte dos pacientes diagnosticados com câncer colorretal metastático mostram que o uso de estatinas não está associado a uma melhor PFS em pacientes com
KRAS
tumores mutantes tratados com cetuximab.
Para o melhor de nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a investigar os efeitos do uso de estatina sobre o resultado em pacientes com CCR metastático em relação ao
KRAS
estado de mutação e uso de cetuximab. estudos pré-clínicos demonstraram o efeito antitumoral de estatinas em CRC por uma variedade de mecanismos sobre a proliferação celular. O mecanismo hipotético líder de estatinas é a inibição da farnesilação da proteína KRAS [7], [9]. Nossa hipótese é que
KRAS mutante
CRC tratados com cetuximab benefício do uso de estatina, porque as estatinas podem phenoconvert a proteína KRAS hiperactiva a um fenótipo mais do tipo selvagem KRAS e, assim, tornar estes tumores sensíveis ao tratamento com cetuximab. Em vez de estratificação em
KRAS
braço status e tratamento e realizando uma análise de subgrupo, foi utilizado um modelo de riscos proporcionais de Cox na coorte completa de 529 pacientes, permitindo um efeito diferente de estatinas entre mutantes e de tipo selvagem tumores KRAS por significa, de um modificador efeito. Este desenho de estudo permite excluir um possível efeito “genérico” de estatinas sobre a sobrevivência, porque os pacientes com um
KRAS tipo selvagem
tumor e os pacientes no braço, sem cetuximab também foram incluídos na análise. Nós não observamos um efeito do uso de estatina na wildtype
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tumores e, portanto, qualquer efeito sobre a sensibilidade cetuximab. Além disso, não encontramos nenhuma associação entre o uso de estatina e livre de progressão ou a sobrevida global em pacientes com um mutante
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tumor e, portanto, nossos resultados do estudo não suportam nossa hipótese.
Uma possível explicação para a falta de efeito de estatinas é que a coorte de pacientes com existia CRC com doença metastática e, portanto, um relativamente curto de sobrevivência livre de progressão para demonstrar um efeito modulador das estatinas na eficácia do cetuximab. Em segundo lugar, em estudos pré-clínicos doses elevadas de estatinas são usados para tratar o cancro, com o objectivo de induzir um efeito do tratamento citotóxico. As concentrações elevadas utilizadas nessas culturas celulares in vitro são muito provavelmente não alcançado se a dose registada de estatina para a prevenção cardiovascular é prescrito [10]. Por outro lado, as doses registrados diminuir os níveis de colesterol e, subsequentemente, a formação de prenylgroups, é reduzido e, consequentemente, a prenilação de KRAS é inibida [11].
Este estudo retrospectivo tem algumas limitações. Os pacientes incluídos utilizadas doses e tipos diferentes de estatina. Nós não analisar o tipo, duração ou dose de estatina dada, por isso não fomos capazes de acessar o efeito individual destas características sobre os pontos finais do estudo. A biodisponibilidade, farmacocinética e farmacodinâmica poderia ser significativamente diferente; No entanto, espera-se que os pacientes foram tratados de forma adequada para a hipercolesterolemia, como é prática comum para titular os pacientes com base na monitorização dos seus níveis de colesterol. O efeito proposto das estatinas neste estudo é a inibição da formação de farnesyl- e geranylgeranylgroups que são essenciais para a ativação KRAS e também intimamente relacionada com o principal efeito da estatina ou seja HMG CoA redutase. Portanto, todas as estatinas podem ser combinadas no presente estudo. Como os pacientes incluídos neste estudo estavam na dose de estatina estável Assumiu-se que os níveis-alvo de colesterol foram atingidos. Consequentemente, isto implica também que a inibição eficaz da formação de farnesyl- e geranylgeranylgroups foi alcançado a uma dose de estatina individualizada. Nós absolutamente blindado ‘co-medicação para minimizar os erros de classificação de exposição, no entanto, a incerteza dos pacientes’ os pacientes conformidade com o regime prescrito e a falta de informação de prescrição podem influenciar os resultados do estudo. Pacientes com uso de estatina na aleatorização ou primeira visita foram incluídos no grupo de usuários de estatina. Nós fizemos nem pacientes recorde com o uso de estatinas antes, nem novos usuários após a randomização. Portanto, nenhuma dose de estatina cumulativo pode ser calculado, o que pode ser um fator importante, porque dá mais informações sobre as possíveis relações de dose e causalidade. O efeito de diferentes estatinas não foi estudada, por causa do número limitado de pacientes por subgrupo. As diferenças entre as estatinas podem existir desde o estatinas hidrofílicas, rosuvastatina e atorvastatina, têm uma diminuição da capacidade de penetrar as membranas celulares [12].
Outra limitação importante deste estudo é que os pacientes foram tratados com a combinação de quimioterapia, bevacizumab e cetuximab. Hipertensão, um efeito local comum de bevacizumab está correlacionada com uma melhor sobrevida em pacientes com CCR tratados com bevacizumab [13]. Uma possível interação negativa entre o bevacizumab e cetuximab pode ter causado menos hipertensão arterial no grupo cetuximab tratada, o que contribuiu para o resultado negativo do estudo CAIRO2 [8]. Assim, para este estudo, isso significa que os resultados do grupo de cetuximab tratada pode ter sido influenciado pela interação negativa entre o bevacizumab e cetuximab.
Obviamente, PFS podem ser confundidos por muitos fatores. No entanto, nos nossos resultados do estudo foram controladas para as principais variáveis de confusão drogas potenciais, NSAID, aspirina e bifosfonatos, bem como para a terapia adjuvante antes, o número de órgãos efectuadas e idade. No entanto, confundindo a partir de variáveis desconhecidas ainda é possível.
Para testar a diferença no efeito sobre o tratamento entre o usuário estatina e não usuário, PFS é o objectivo primário preferido. Ao estudar PFS, pode ser determinado um efeito direto da droga das estatinas sobre a eficácia cetuximab. Uma desvantagem pronunciada da sobrevivência global como um ponto final para este estudo é que este terminal é menos estreitamente relacionada com os efeitos de drogas. Na análise secundária a utilização de estatinas no modelo bruto foi associada com uma diminuição da sobrevivência global no grupo de usuários de estatina. Uma explicação possível para o efeito observado é que os usuários de estatina tendem a ser mais velhos e parecia ser menos saudável, com uma maior incidência de co-morbidades, os utilizadores não-estatina, uma confusão por indicação. No covariável regressão de Cox ajustado esta diminuição da sobrevivência não foi significante.
Devido à natureza retrospectiva deste estudo, não foram capazes de apresentar dados sobre KRAS níveis prenilação de paciente em tratamento com estatina. Em estudos foram os efeitos das estatinas são pesquisados, os dados sobre os níveis de prenilação KRAS seria de grande valor, no entanto, no momento em que um bom ensaio para determinar os níveis de prenilação é inexistente. Até à data, uma série de estudos têm investigado o uso de estatinas, o risco de CRC e os resultados clínicos com resultados inconclusivos. Numerosos estudos e meta-análise investigaram se o uso de estatina reduz o risco de desenvolver CRC [14], [15]. Poucos estudos sobre os efeitos de se concentrar estatina após o diagnóstico durante o tratamento [16] – [21]. O estudo da Mace et al. [16] demonstraram que doentes com cancro rectal na coorte tratada com estatina radioquimioterapia neo-adjuvante tiveram uma resposta melhor (65,7% versus 48,7%, p = 0,004) e menor taxa de regressão mediana (1 versus 2, p = 0,01). Dois outros estudos [19], [20] em pacientes com câncer retal tratados com quimioradioterapia neo-adjuvante mostrou resultados semelhantes, indicando uma associação entre o uso de estatina e resposta. No entanto, num estudo de Ng et ai. [17], uso de estatinas durante e após a quimioterapia adjuvante em pacientes com estágio 3 do cancro do cólon não foi associada com melhora da sobrevida livre de doença, sobrevida livre recorrente ou sobrevida global. Em um estudo prospectivo de Lee et al. [18] a adição de 40 mg de sinvastatina, diariamente, para irinotecano, 5-fluorouracilo, leucovorina e (FOLFORI) para tratamento de primeira linha em pacientes com CCR metastáticos mostrou actividade anti-tumoral promissora e sem efeitos adversos adicionais. Esses estudos mostram que estatina utilização em combinação com tratamento sistémico para a CRC pode ter algum efeito, mas não permitem conclusões definitivas. No entanto, todos os estudos mencionados acima destinatários os efeitos gerais citotóxicos de estatinas independentemente do
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status dos tumores. Em nossa coorte, tivemos a oportunidade única de estudar o efeito das estatinas sobre a eficácia cetuximab no CRC em relação ao
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estado de mutação. dados moleculares é garantido para estudar o mecanismo exato de estatinas e sua capacidade para potenciar agentes quimioterapêuticos. Em novos estudos com estatinas, dados moleculares de tumores e os pacientes devem ser recolhidos, esta ajuda dados para entender os mecanismos envolvidos.
Em conclusão, o uso de estatinas no momento do diagnóstico não foi associada a uma melhoria da PFS ou OS em pacientes com câncer colorretal metastático com um
KRAS
tumor mutante tratados com bevacizumab combinação de quimioterapia e cetuximab.