Abstract
Introdução
Se matricular pacientes com câncer em fase I de ensaios clínicos (P1s) exige que cumpram critérios específicos. Entre o momento em que assinar o formulário de consentimento e da administração 1
st do medicamento experimental, alguns pacientes podem ser excluídos e considerados como falhas de tela (FE). Nosso objetivo foi avaliar os pacientes SF perfis e as razões e fatores de risco para FE.
Materiais e Métodos
Todos os pacientes incluídos no P1s em Gustave Roussy 2008-2013 foram revistos retrospectivamente. FE foram pareados com os pacientes controle P1 que foram inscritos com sucesso. Paciente e do tumor características, tipos de P1 e as razões para SF foram analisados
Resultados
Entre 1.293 pacientes, 192 (15%) eram casos de SF.; 182 casos SF foram pareados com 182 controles: idade média foi de 57 (48-64) e 55 (47-63), a distância média home center-câncer foi de 69 vs 55 km, 45% vs 34% tinham mais de 2 sítios metastáticos, período de rastreio mediano foi de 14 vs 11 dias, a sobrevivência mediana livre de progressão durante a linha anterior era de 12 vs 14 semanas, 37% vs 29% dos valores de LDH estavam acima do limite superior do normal, 42% vs 36% dos valores de albumina foram 35 g /L, respectivamente. Razões para FE foram progressão do câncer (44%), a decisão patrocinador não relacionado com uma razão clínica (25%), a recuperação do paciente (13,5%), comorbidade relevante (13,5%). A análise multivariada revelou que uma alta Royal Marsden Hospital (RMH) escore prognóstico foi potencialmente associados com maior risco de FE (OR = 2,3; IC95% [1,0-5,7], p = 0,06).
Conclusão
progressão do câncer levou a metade dos fundos estruturais em P1s. Os médicos devem prestar atenção à pontuação RMH no momento da inclusão dos pacientes para evitar novas FE
Citation:. Kempf E, Lemoine N, Tergemina-Clain G, Turpin A, Postel-Vinay S, Lanoy E, et ai. (2016) A Case-Control Estudo traz à luz as causas de falhas de tela em um câncer de fase de ensaios clínicos. PLoS ONE 11 (5): e0154895. doi: 10.1371 /journal.pone.0154895
editor: Marta M. Alonso, Hospital Universitário de Navarra, Espanha
Recebido: 31 de janeiro, 2016; Aceito: 20 de abril de 2016; Publicado em: 05 de maio de 2016
Direitos de autor: © 2016 Kempf et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel
financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Há uma necessidade de desenvolver novos medicamentos anticancerígenos, a fim de melhorar os resultados dos pacientes. Portanto, o processo de desenvolvimento de drogas tem de ser rápido e eficiente, de modo que a droga activa pode ser aprovada e disponibilizada para o maior número de pacientes, tão rapidamente quanto possível. Este processo requer testar estas drogas através de sucessivas fases de ensaios clínicos e obter aprovação leva vários anos [1]. Fase 1 de ensaios clínicos (P1s) são o primeiro passo de desenvolvimento de medicamentos [2], e muitas vezes a primeira avaliação desse fármaco em seres humanos (first-in-homem ou primeiros-in-class ensaios). Por razões óbvias de segurança, as condições de saúde do paciente deve coincidir com o protocolo especificado “critérios de elegibilidade” para permitir que os pacientes sejam inscritos [3]. O processo de seleção ocorre entre o tempo que o paciente assina o formulário de consentimento informado, que é o momento da inclusão em um P1 e a primeira administração do fármaco experimental (ciclo 1 dia 1, C1D1). No entanto, o estado de saúde dos pacientes previamente incluídos podem evoluir durante o período de triagem. Esses pacientes podem não cumprir os critérios de inclusão no momento da C1D1, e assim tornar-se falhas de tela (FE). A ocorrência de FE diminui recrutamento de pacientes para ensaios clínicos P1, pode fazer outros pacientes perder um slot preciosa, é inutilmente caro, já que prolonga o processo de desenvolvimento de medicamentos experimentais e, assim, o tempo para a aprovação da droga. Finalmente, um SF é uma questão demorada, tanto para os pacientes e médicos, bem como um encargo financeiro para as empresas farmacêuticas [4].
O objetivo do nosso estudo foi determinar os critérios clínicos e demográficos associados a ocorrência de FE entre os candidatos de pacientes para ensaios clínicos P1, bem como as razões para FE. Uma análise de caso-controle retrospectivo teve como objetivo avaliar os fatores de risco relacionados.
Materiais e Métodos
Desenho do estudo e estudo
Este caso-controle populacional
foi realizada utilizando o banco de dados clínicos do Departamento de Desenvolvimento de drogas, Gustave Roussy Cancer Campus, Villejuif. A Comissão de Ética de Gustave Roussy Cancer Campus aprovado neste estudo retrospectivo. registos dos pacientes foram anónimas e a identificação removida antes da análise, como consentimento não poderia ser obtida. Todos os pacientes que foram encaminhados para a equipe médica do departamento e que foram incluídos em qualquer ensaio clínico P1 2008-2013 eram elegíveis. Pacientes com câncer que foram considerados como plenamente elegíveis durante a visita de inclusão, mas que já não eram elegíveis no momento da C1D1, e, portanto, nunca receberam a droga experimental, foram considerados como FE. FE, devido à ausência da aberração molecular estipulado-protocolo foram excluídos do estudo. Cada paciente no grupo controle foi cegamente combinado com um paciente no grupo SF para o tipo P1
razões para as falhas de tela
As razões para P1 FE foram avaliados e classificados em quatro grupos.: (1) a retirada do consentimento e potencial não conformidade foram consideradas como uma falta de envolvimento pessoal por parte do paciente; (2) Patrocinador induzidas por FE, incluindo: decisão do patrocinador para parar a inclusão, a indisponibilidade de um slot para a administração da droga experimental, a incompatibilidade da técnica de imagem com os critérios de avaliação do tumor (por exemplo, o protocolo estipulado tomografia computadorizada, enquanto que as metástases são visíveis apenas na cintilografia óssea ou no FDG-PET), exames complementares assintomáticos não incluídos nos critérios (valores inadequados de laboratório e alterações no electrocardiograma); (3) a progressão do câncer clínica (diminuição do Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS), a descoberta de previamente desconhecido metástase cerebral); (4) Outros novos comorbidades relevantes (anormalidades do exame físico, medicação concomitante proibida ou qualquer problema médico intervalo relevante).
A coleta de dados
Os registros médicos eletrônicos foram revisados retrospectivamente por um único investigador. Foram coletados dados relevantes a inclusão dos pacientes no P1. As características demográficas incluíram sexo do paciente, idade, distância geográfica entre a casa eo Gustave Roussy Centro de Tratamento de Câncer, encaminhamento ou não de fora do centro de câncer e o número de medicações concomitantes. características relacionadas com tumores recolhidos eram os seguintes: local do tumor primário, número e tipo de locais metastáticos, ECOG PS, número de linhas de quimioterapia anteriores, a sobrevivência livre de progressão (PFS) durante a última linha de quimioterapia. O escore prognóstico Royal-Marsden Hospital (RMH) foi determinada para cada paciente com base nos dados clínicos e biológicos disponíveis quando o paciente assinou o termo de consentimento informado (ICF). Esta pontuação prospectivamente-validado dividido doentes em dois grupos de prognóstico de acordo com o nível de albumina ( 35 contra ≥35 g /L), valores de lactato desidrogenase (LDH) (≤ concentração ou limite superior do normal (LSN)), e o número de metástases (≤ ou 2) [5]. Finalmente, foram coletadas características P1: lavar-out duração, ou seja, o tempo entre a última administração de qualquer fármaco anticancro e o próximo P1 C1D1; tempo entre a inclusão dos pacientes no P1 e C1D1; tipo de P1 droga experimental (inibidores da via de sinalização intracelular de domínios tirosina quinase, inibidores da angiogénese, citotóxicos, imunoterapia e terapia hormonal), a inclusão prévia do paciente e uma oferta ainda mais a participar em outras P1s.
A análise estatística
as proporções de razões distintas para FE, com seus intervalos de confiança de 95% (IC 95%), foram computados na população caso, usando uma aproximação binomial. As características dos pacientes foram descritos como N (%) para variáveis qualitativas e medianas [Q1-Q3] para as variáveis quantitativas. A regressão logística multivariada em dados pareados foi realizada entre os dois casos e controles populações. A associação estatística entre fatores de risco SF clinicamente presumidos e a ocorrência de um SF foi caracterizado por uma razão de chances (OR) e IC 95%. Fizemos a hipótese de que a 4-covariáveis clinicamente relevantes poderia estar associada com o resultado independentemente um do outro. O efeito respectiva independente da pontuação RMH (alta versus baixa), o tempo entre a assinatura do P1 informados de consentimento e C1D1 ( 14 contra ≥ 14 dias), duração da PFS durante a linha anterior (≥ 10 contra 10 semanas) e distância entre a casa eo centro de câncer ( 100 contra ≥100 km) na ocorrência de falha na triagem foram obtidos a partir da regressão logística multivariada condicional para pares de caso-controle pareado do tipo P1. Todos os testes foram bicaudais e
p valores
foram estimados. Os dados foram analisados usando SAS Software v9.2, (SAS Institute Inc. Cary NC, EUA)
Resultados
As características dos pacientes
De janeiro de 2008 a dezembro de 2013, 1.293. pacientes foram incluídos em P1s no Departamento de Desenvolvimento de drogas, Gustave Roussy Cancer Treatment Center, Villejuif. Entre eles, 192 (15%) doentes foram identificados como SF; 182 casos de SF e combinado com 182 controles. As principais características dos pacientes estão resumidos na Tabela 1. Cinquenta e oito por cento dos casos contra (vs) 46% dos controles foram encaminhados de fora do centro de Gustave Roussy e 49% vs 43% viviam mais de 100 km do centro da Gustave Roussy , respectivamente. O câncer de pulmão foi o local do tumor primário mais freqüente em ambos os grupos (19%); 45% vs 34% dos pacientes tinham mais de dois sítios metastáticos; 37% vs 29% dos valores de LDH estavam acima do limite superior da normalidade; 42% vs 36% dos níveis de albumina foram 35 g /L, e a duração de PFS após a linha de quimioterapia anterior era de 12 ([18/09]) vs 14 semanas ([10-30]), respectivamente. O tempo médio entre a inclusão e C1D1 foi de 14 dias ([9-22]) no grupo de estudo e 11 ([7-16]) no grupo controle. A Tabela 2 resume os tipos de fase 1 de ensaios clínicos em que a mesma proporção de ambos os pacientes caso e controle foram incluídos.
Razões e fatores de risco para FE
Tabela 3 resume as razões para FE. Em 46% dos casos, a progressão do cancro conduziu a FSs. critérios não clinicamente relevantes a decisão de um patrocinador-especificado protocolo ou esteve envolvido em até um quarto dos fundos estruturais. Por outro lado, 13,5% dos fundos estruturais foram devido à ausência de envolvimento pessoal do paciente; e uma proporção semelhante de FE ocorreu por causa de comorbidades clinicamente relevantes. Na análise multivariada, a Royal Marsden Hospital (RMH) pontuação de mau prognóstico foi associado com FE (OR = 2,3; IC95% [1,0-5,7], p = 0,06), embora este foi de significância limítrofe provavelmente por causa de pequenos números. Outros fatores incluídos na análise multivariada como PFS durante a última linha quimioterapia antes que a droga experimental P1 ao longo de 10 semanas (OR = 0,9; [IC 95%: 0,4-1,9], p = 0,8), o tempo entre a assinatura do P1 informado termo de consentimento livre e C1D1 mais de 14 dias (OR = 1,3; IC95% [0,6-2,9], p = 0,6), e a distância entre a casa do paciente e do Centro de Gustave Roussy Tratamento do Câncer de mais de 100 km (OR = 1,2; 95% CI [0,5-2,7], p = 0,7) não foram associados com FE.
Discussão
um em cada seis pacientes incluídos em um P1 em nosso departamento era susceptível de ser considerado como um fracasso tela, o que significa a exclusão do julgamento antes de qualquer administração da droga experimental. progressão do câncer foi responsável por quase metade dos casos que podem ter sido relacionados com um elevado ( 2). RMH escore prognóstico que é sinónimo de um mau prognóstico
Tal proporção de FE em P1s é consistente com que encontrada na literatura publicada. Em um estudo retrospectivo monocêntrica realizada entre 773 pacientes com câncer americanos incluídos em ensaios P1, um quarto deles eram FE [6]. Nós considerado uma definição mais restritiva da FE, se concentrar apenas sobre os casos evitáveis. Foram excluídos 52 casos que McKane
et al
. pode ter considerado, no seu relatório, como FE, devido à ausência de um biomarcador requerido pelo protocolo do estudo. Nossos médicos departamento P1 realizar uma seleção muito cuidadosa de pacientes potencialmente elegíveis, com base no seu histórico médico e um exame de sangue realizado dentro das duas semanas anteriores. Assim, 70% dos pacientes a que se refere a nossa unidade são descartados antes de assinar qualquer ICF P1. As razões mais comuns para a FE foram semelhantes. Fora da faixa de resultados de laboratório levou a uma taxa de 26% dos fundos estruturais, contra 16% em nosso estudo. A retirada de consentimento do paciente era a razão para a SF em cerca de 13,5% dos casos. Nosso estudo enfatiza como critérios de inclusão restritivas do patrocinador especificado pode estar em ensaios clínicos [7]. Na verdade, até um quarto dos fundos estruturais foram relacionados com critérios não-clinicamente significativo ou de viabilidade P1, e essas razões levaram a 38% dos fundos estruturais na série de Gerber et al. Paralelamente, 14% dos fundos estruturais foram relacionados à descoberta de metástases cerebrais em nosso estudo. A relevância clínica de tais critérios de exclusão ainda está em debate no campo P1 [8,9]. Os resultados clínicos positivos obtidos em pacientes altamente selecionados envolvidos em ensaios clínicos pode, portanto, ser uma superestimação dos benefícios clínicos deveriam pacientes no contexto da atenção “vida real” [10]. Mais importante ainda, quase metade dos nossos casos SF foram devido à progressão do cancro. Isso destaca a importância de avaliar com precisão a aptidão do paciente quando assinar o ICF. pontuação RMH pode ser parte de um conjunto mais amplo de critérios clínicos e biológicos para ajudar os médicos a selecionar melhor os pacientes mais propensos a permanecer elegíveis (de acordo com critérios de inclusão especificadas no protocolo) no momento da C1D1. Mais estudos são necessários para avaliar ferramentas eficazes para selecionar corretamente pacientes antes da assinatura do ICF.
Há poucos dados publicados estão disponíveis em nosso tema de estudo e a definição de um SF não é homogênea na literatura [11]. Além de descrever os perfis de 182 pacientes SF, a nossa análise desde que os motivos FE em P1s. Combinando nossos casos com controles nos permitiu identificar fatores associados com essa questão. No entanto, a coleta de dados retrospectiva podem ter induzido viés de avaliação e excluídos dados em falta relevantes, tais como a duração da sobrevida do paciente depois de um SF.
Evitar a ocorrência de FE é uma questão ética. Em primeiro lugar, os FE pode diminuir o número absoluto de pacientes que receberam P1 drogas experimentais. No entanto, incluindo pacientes em P1s lhes permite ter acesso a drogas anticâncer atualmente não aprovados, o que pode proporcionar-lhes benefícios clínicos significativos, tais como a sobrevivência melhorada global (OS) e /ou qualidade de vida. Em segundo lugar, a ocorrência de FE pode atrasar a administração de fármacos anti-cancerígenos de próxima geração para pacientes com câncer progressivo. condições de saúde do paciente pode se deteriorar devido a um período prolongado sem tratamento antineoplásico. Por exemplo, em nosso estudo, uma nova inclusão P1 foi oferecido a um terço dos controles, mas apenas a 9% dos pacientes SF.
Ao prestar especial atenção à pontuação RMH quando o paciente assina o P1 informou formulário de consentimento , os médicos podem evitar primeiros exclusões, principalmente devido à progressão do cancro, de um em cada seis pacientes potencialmente elegíveis para P1. Isto é de importância fundamental, em primeiro lugar, a fim de evitar oferecer a esperança antiético paciente de um tratamento que, eventualmente, não vai começar, mas também a fim de otimizar o processo de desenvolvimento de medicamentos e eficiente trazer drogas ativas a registo.
Agradecimentos
Agradecemos Lorna Saint-Ange para a edição do manuscrito.