Abstract

Fundo

As evidências sugerem que os polimorfismos IL-18 genes podem ser fatores de risco para vários tipos de câncer. Aumentar estudos investigaram a associação entre IL-18 polimorfismos promotor do gene (-607 C A e -137G C). Eo risco de câncer, com resultados conflitantes

Metodologia /Principais Achados

Realizamos uma meta-análise de 26 estudos incluindo 4096 casos e 5222 controles. Nós avaliamos a força da associação de IL-18 gene promotor -607 C A e -137G polimorfismos C com o risco de câncer e realizadas análises sub-grupo por tipos de câncer, etnias, fonte de controles e tamanho da amostra. Os resultados agrupados revelou um risco significativo aumento da susceptibilidade ao câncer de -607 C A (CA vs. CC: OR = 1,19, 95% CI: 1.04, 1.37, P

heterogeneidade = 0,033; CA /AA vs. CC: OU Cl = 1,17, 95%: 1,01, 1,34, P

heterogeneidade = 0,007), mas não houve associação significativa para -137 G C, foi observado com o risco global de cancro. As análises sub-grupo revelou que um aumento do risco de carcinoma nasofaríngeo foi ambos encontrados para -607 C A (CA /AA vs CC: OR IC = 1,32, 95%: 1,04, 1,69, P

heterogeneidade = 0,823) e -137G C (GC /CC vs. GG: OR = 1,57, 95% CI: 1.26, 1.96, P

heterogeneidade = 0,373). Consistente com os resultados da genotipagem análises, o -607A /-137C e -607C /haplótipos -137C foram associados com um aumento significativo do risco de carcinoma da nasofaringe em comparação com a -607C /-137G haplótipo (-607A /-137C vs. -607C /-137G: OR = 1,26, 95% CI: 1,13, 1,40; P

heterogeneidade = 0,569; -607C /-137C vs. -607C /-137G: OR = 1,14, 95% CI: 1.03, 1.27 ; P

heterogeneidade = 0,775). Como para o cancro gastrointestinal, também descobrimos que -607 C Um polimorfismo foi significativamente associada com o aumento do risco de câncer (CA /AA vs. CC: OR IC = 1,25, 95%: 1,05, 1,50, P

heterogeneidade = 0,458) . Uma análise posterior sub-grupo revelou que -137G polimorfismo C contribui para o risco de cancro em asiáticos, mas não em caucasianos (CG /CC vs GG: OR IC = 1,31, 95%: 1,05, 1,64, P

heterogeneidade 0,001) .

Conclusões

A meta-análise de resultados sugerem que a IL-18 gene promotor -607 C Um polimorfismo é significativamente associada com o risco de câncer em geral, especialmente no carcinoma da nasofaringe e câncer gastrointestinal; eo -137 G polimorfismo C está associada ao aumento do risco de câncer em geral em populações asiáticas e também aumenta significativamente o risco de carcinoma nasofaríngeo

Citation: Yang X, Qiu MT, Hu JW, Jiang F, Li M. , Wang J, et al. (2013) Associação de Interleucina-18 Gene Promotor -607 C A e -137G C Polimorfismos ao risco de câncer: uma meta-análise de 26 estudos. PLoS ONE 8 (9): e73671. doi: 10.1371 /journal.pone.0073671

Edição: Roger Chammas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Brasil

Recebido: 26 Abril 2013; Aceito: 19 de julho de 2013; Publicação: 16 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Yang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation Natural da China (81201830) e Natural Science Foundation da província de Jiangsu (BK2010589, BK2011857), China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a interleucina-18 (IL-18) é um membro da família de citoquinas IL-1, e ele é inicialmente descrita como IFN-γ factor indutor [1]. IL-18 é produzida por várias células, incluindo as células T e B, e uma variedade de células apresentadoras de antigénio incluindo monócitos activados, células dendríticas e macrófagos, que podem regular tanto as respostas imune inata e adaptativa [2], [3]. Evidências indicam que a IL-18 pode possuir função anticancerígeno. IL-18 pode estimular células assassinas naturais e células T que promovem primeiramente resposta Th1, que é capaz de aumentar a defesa imunitária contra células tumorais através da activação e indução da produção de IFN-γ [4]. Os mecanismos de defesa do hospedeiro contra o cancro são muito complexas, incluindo a supressão do crescimento do tumor [5], a indução de apoptose de células de cancro [6], e a inibição da angiogénese [7]. No entanto, a IL-18 também foi encontrada para promover a progressão do tumor. maior expressão de IL-18 é detectada em várias células cancerosas em comparação com o controlo normal, e IL-18 é capaz de induzir angiogénese, migração, proliferação e de escape imune [8]. Esses achados confirmam a evidência de uma associação entre IL-18 gene eo risco de câncer, mas permanecem controversos.

O gene IL-18 está localizado no cromossomo 11q22.2-q22.3 e contém muitos polimorfismos, especialmente em a região do promotor. As variações no promotor do gene IL-18 são capazes de influenciar a produção de IL-18 e actividade. A IL-18, promotor do gene -607 C A (rs1946518) e 137 G C () rs187238 polimorfismos são dois dos polimorfismos de um único nucleótido (SNPs mais comuns). A -607 C A pode alterar um local de ligação ao elemento de cAMP responsável, e resultar numa diminuição de IL-18 a transcrição [9]. A -137 G C pode alterar o local de ligação do factor de transcrição da histona 4 factor-1 (H4TF-1) nuclear. Além disso, a clonagem e análise da expressão do gene mostraram que os polimorfismos na região do promotor de IL-18 causou as diferenças na ligação de factor de transcrição e que teve um impacto sobre a actividade do gene de IL-18 [9]. Recentemente, a polimorfismos de IL-18 de genes têm sido investigados em diversos cancros, tais como carcinoma da nasofaringe [10], [11], o cancro da próstata [12], cancro colorrectal [13], carcinoma esofágico [14], o cancro do colo do útero [15], cancro da mama [16], e assim por diante. No entanto, esses estudos produziram resultados controversos diferentes ou até mesmo.

Meta-análise é um meio de aumentar o tamanho efetivo da amostra sob investigação através da partilha de dados de estudos individuais, melhorando, assim, o poder estatístico da análise para o estimativa de efeitos genéticos [17]. Para esclarecer a associação entre IL-18 polimorfismos promotor do gene eo risco de câncer, foi realizada esta meta-análise reunindo estudos elegíveis para o cálculo da estimativa do risco de câncer em geral e influência avaliada de tipos de câncer, etnia, fonte de controles e tamanho da amostra.

Métodos

Pesquisa Estratégia

de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA), foi realizada uma busca sistemática da literatura utilizando as bases de dados PubMed, Embase e CNKI (Infra-estrutura chinesa Knowledge Nacional) sem a linguagem, período de tempo e as limitações de tamanho de amostra, cobrindo todos os trabalhos publicados até 10 de abril de 2013, com uma combinação das seguintes palavras-chave: IL-18 gene (por exemplo: “IL-18”, e “Interleucina-18”); câncer (por exemplo .: “câncer”, “carcinoma”, “tumor” ou “neoplasias”) e polimorfismo ou variação. Além disso, todos procurou papéis, incluindo comentários foram recuperados, e suas referências foram verificadas, bem como para outras publicações relevantes

Inclusão e Exclusão Critérios

Os seguintes critérios foram utilizados para a seleção de literatura:. (A ) só foram considerados os estudos caso-controle; (B) a associação de risco de câncer com -607 C A e 137 G polimorfismos C foi claramente investigado; (C) informação de distribuição de genótipo suficiente em casos e controles. As principais razões para a exclusão dos estudos foram (a) comentários e literatura repetido; (B) projeto de estudo diferente do método de caso-controle; (c) estudos sem freqüências genotípicas detalhadas

Data Extraction

As informações a seguir foi extraído de forma independente a partir de cada estudo realizado por dois autores (Yang e Qiu) de acordo com os critérios de selecção mencionados acima: nome. primeiro autor, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, etnia, origem dos comandos, tipos de câncer, métodos de genotipagem, a freqüência do genótipo nos casos e controles. Diferentes etnias foram categorizados como Asiático, Europeu e Africano. tipos de câncer foram classificados como câncer ginecológico (GC), incluindo o cancro do colo do útero, cancro do ovário, coriocarcinoma; cancro do sistema genito-urinário (GUC), incluindo o cancro da próstata, carcinoma de células renais e câncer de bexiga; cancro gastrointestinal (GIC), incluindo carcinoma de esôfago, câncer de estômago e câncer colorretal; carcinoma da nasofaringe (NC); O cancro da mama (BC) e outros (cancro oral, carcinoma de cabeça e pescoço, câncer de pulmão). Todos os estudos elegíveis foram definidas como hospital-base (HB) e de base populacional (PB) de acordo com a fonte de controles. O equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW) foram calculados pelo teste de Qui-quadrado (p 0,05 foi considerado como um desequilíbrio significativo) com base na distribuição de dois polimorfismos genotipagem em controlos [18]

Análise estatística

probabilidades (OR) com intervalos de confiança de 95% (IC) foi utilizado para avaliar a força de associação entre a IL-18 polimorfismos de promotor de gene (-607 C a e -137G C) e o risco de cancro, com base no genótipo frequências em casos e controles. A IC 95% foi usado para teste de significância estatística e sem 1 para OR indica um aumento ou redução do risco significativo de câncer. As RUP reunidas foram calculados para quatro modelos, respectivamente: comparação homozigoto (AA vs. CC; CC vs. GG), comparação heterozigoto (CA vs. CC; GC vs. GG), modelo dominante (CA /AA vs. CC; GC /CC vs. GG) e modelo recessivo (AA vs. CC /CA; CC vs. GG /GC). Os haplótipos foram divididos em quatro categorias: -607A /-137C, -607A /-137G, -607C /-137C e -607C /-137G. de efeitos fixos do modelo (método de Mantel-Haenszel) foi adotado quando P

heterogeneidade foi mais do que 0,10, enquanto o modelo de efeitos aleatórios (o método de Der Simonian e Laird) era mais apropriado quando P

heterogeneidade foi inferior a 0,10 [ ,,,0],19], [20]. A análise de sensibilidade foi realizada através da remoção de um conjunto de dados de cada vez para identificar efeito individual estudo “sobre resultados combinados e testar a confiabilidade dos resultados [18]. A heterogeneidade entre estes estudos foi verificada por meio do teste Q baseado Qui-quadrado e foi considerado estatisticamente significativo quando P-valor foi menor que 0,10. Sub-grupo analisa e análises meta-regressão logística foram realizadas para explorar a fonte de heterogeneidade entre as variáveis, tais como anos, os tipos de câncer, etnias, fonte de controles e tamanho da amostra (estudos com mais de 500 participantes foram definidos como “grande”, e estudos com menos de 500 participantes foram definidos como “pequeno”). parcelas de Begg funil [21] e método de regressão de Egger [22] foram realizados para detectar o viés de publicação potencial (P 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativo). Todos os valores P são frente e verso. A análise estatística foi feita usando software STATA (versão 12.1; Stata Corp, College Station, Texas EUA).

Resultados

Características de Estudos

O processo de seleção estudo detalhado foi mostrado na Figura 1. no estudo relatado por Haghshenas e colegas, os tipos de câncer contidos câncer colorretal e de estômago, e as freqüências genotípicas foram apresentados separadamente, assim, cada um deles foi considerado como um estudo separado nesta meta-análise. Um total de 23 estudos para -607 C A e 21 estudos para -137G C foram finalmente incluído com 4096 casos e 5222 controlos de acordo com critérios de selecção [10] – [16], [23] – [40]. As características detalhadas dos estudos elegíveis incluídos nesta meta-análise estão apresentados na Tabela 1.

* Dois estudos independentes foram relatados em um artigo, resultando em 23 estudos sobre a -607 C 21 A e estudos sobre -137 G C eram elegíveis

Associação de -607 C . uma com cancros risco

Como mostrado na Tabela 2, observou-se um aumento significativo do risco de suscetibilidade ao câncer em comparação heterozigoto (CA vs. CC: OR = 1,19, 95% CI: 1.04, 1.37; P

heterogeneidade = 0,033), e modelo dominante (CA /AA vs. CC: OR = 1,17, 95% CI: 1.01, 1.34 ; P

heterogeneidade = 0,007, Figura 2), quando todos os estudos elegíveis foram reunidas. No entanto, não houve associação significativa em comparação homozigoto (AA vs. CC: OR = 1,11, 95% CI: 0,92, 1,33; P

heterogeneidade = 0,013) ou modelo recessivo (AA vs. CC /CA: OR = 0,99 , 95% CI: 0,85, 1,15; P

heterogeneidade = 0,032)

na análise estratificada por tipos de câncer, aumento do risco de câncer foi encontrada em comparação heterozigoto (CA vs.. CC: OR = 1,33, 95% CI: 1,03, 1,72; P

heterogeneidade = 0,704), e modelo dominante (CA /AA vs. CC: OR IC = 1,32, 95%: 1,04, 1,69; P

heterogeneidade = 0,823, Figura 2) para o carcinoma nasofaríngeo. Como para o cancro gastrointestinal, também descobrimos que a -607 C Um polimorfismo foi significativamente associada com maior risco de câncer em comparação heterozigoto (CA vs. CC: OR = 1,32, 95% CI: 1.08, 1.63; P

heterogeneidade = CI OR = 1,25, 95%: 0,327) e modelo dominante (CA /AA vs. CC 1,05, 1,50; P

heterogeneidade = 0,458, Figura 2). No entanto, não foi observada associação significativa para outros tipos de câncer (Tabela 2). É importante notar que uma tendência de diminuição do risco poderia ser utilizada apenas em câncer do aparelho geniturinário. Quando estratificado por fonte de controles, só encontramos um risco significativo aumento da susceptibilidade ao câncer em estudos de base populacional (CA vs. CC: OR = 1,18, 95% CI: 1.01, 1.37; P

heterogeneidade = 0,189, Figura S1 ). Em termos de sub-grupo analisa pelo tamanho da amostra, as associações foram significativas em estudos com pequeno tamanho da amostra entre os dois modelos: comparação heterozigoto (CA vs. CC: OR IC = 1,24, 95%: 1,06, 1,45; P

heterogeneidade = 0,086), e modelo dominante (CA /AA vs. CC: OR IC = 1,21, 95%: 1,03, 1,42; P

heterogeneidade = 0,019, figura S2). Outras análises não mostraram associações entre -607 C . Um risco polimorfismo e câncer em diferentes etnias

Associação de -137 G C com cancros Risco

Como mostrado na Tabela 3, não encontrou associação significativa do -137 G . polimorfismo C na região do promotor IL-18 com o risco de câncer em geral em qualquer um dos quatro modelos

Quando estratificada por tipos de câncer, verificou-se que indivíduos com a C alelo apresentaram maior risco de carcinoma de nasofaringe em quatro modelos: comparação homozigoto (CC vs. GG: OR = 2,10, 95% CI: 1,34, 3,29; P

heterogeneidade = 0,538), a comparação heterozigoto (GC vs. GG: OR = CI 1,48, 95%: 1,18, 1,86; P

heterogeneidade = 0,512), o modelo dominante (GC /CC vs. GG: OR IC = 1,57, 95%: 1,26, 1,96; P

heterogeneidade = 0,373, Figura 3), e modelo recessivo (CC vs. GG /GC: OR = 1,82, 95% CI: 1.17, 2.84; P

heterogeneidade = 0,611). No entanto, não foi observada associação significativa para outros tipos de câncer (Tabela 3). Na análise estratificada por etnias, a associação só foram significativas em populações asiáticas por dois modelos: comparação heterozigoto (GC vs. GG: OR IC = 1,35, 95%: 1,12, 1,64; P

heterogeneidade = 0,001), e dominante modelo (GC /CC vs. GG: OR = 1,31, 95% CI: 1,05, 1,64; P

heterogeneidade 0,001, Figura S3). Em termos de sub-grupo analisa pela fonte de controles, só encontramos aumento significativo do risco de câncer em estudos hospitalares por dois modelos: comparação heterozigoto (GC vs. GG: OR IC = 1,62, 95%: 1,34, 1,96; P

heterogeneidade = 0,131), e modelo dominante (GC /CC vs. GG: OR IC = 1,59, 95%: 1,29, 1,97; P

heterogeneidade = 0,033, Figura S4). Outras análises mostraram resultados significativos em estudos e estudos sobre o tamanho da amostra diferente

IL-18 Gene promotor haplótipos e Risco de Câncer

IL-18 promotor -607 C A e 137 G polimorfismos C mostrou um forte desequilíbrio de ligação [10], [12], [14], [28], o que também foi confirmado pelo software HaploView (versão 4.2). Na análise geral, nenhum haplotipo foi correlacionado com um aumento significativo do risco de cancros globais (Tabela 4). No entanto, quando estratificada por haplótipos, encontramos-607A /-137C e -607C /-137C haplótipos foram associados com um risco significativamente aumentado de carcinoma nasofaríngeo, em comparação com a -607C /-137Ghaplotype (-607A /-137C vs. -607C /-137G: OR = 1,26, 95% CI: 1,13, 1,40; P

heterogeneidade = 0,569; -607C /-137C vs. -607C /-137G: OR = 1,14, 95% CI: 1.03, 1.27; P

heterogeneidade = 0,775; Tabela 4)

avaliação de heterogeneidade

a heterogeneidade entre os estudos em cada modelo é mostrada na Tabela 2 e Tabela 3. Nós investigamos a fonte de heterogeneidade. por co-variáveis, tais como anos de publicação, os tipos de câncer, etnias, fonte de controles, tamanho da amostra e método de genotipagem. Quanto a -607 C A, embora a análise de meta-regressão revelou que não há co-variáveis ​​contribuiu para a heterogeneidade entre os estudos no cômputo geral, sub-grupo análises indicaram que a fonte de controles e tamanho da amostra pode ser a principal fonte de heterogeneidade. Quanto a -137 G C, a análise de meta-regressão revelou que tipos de câncer (p = 0,039), mas não outras co contribuiu para a heterogeneidade entre os estudos no resultado global, que estava em consonância com sub-grupo analisa

análises de sensibilidade e viés de publicação

a análise de sensibilidade foi realizada para estimar a influência de estudo individual sobre as RUP agrupados pela supressão de um único estudo de cada vez a partir de análise conjunta, e as correspondentes RUP pool não foram materialmente alterada, sugerindo estabilidade das meta-análises (Figura S5 e Figura S6). viés de publicação foi avaliada pelo gráfico de funil de Begg e teste de Egger. gráfico de funil de Begg era ao mesmo tempo mais ou menos simétrico para dois polimorfismos (Figura 4.A e Figura 5). teste de Egger foi então realizada para teste estatístico, não foi detectada viés de publicação para -137 G C (p = 0,842), mas -607 C A falha (p = 0,009). Uma análise posterior revelou que o estudo relatado por Qi e colegas [15] foi responsável pela assimetria de gráfico de funil (Figura 4.a). Quando este estudo foi excluído, não havia nenhuma evidência de viés de publicação para -607 C A (p = 0,103, Figura 4 B), enquanto o pool ou foi pouco significativa (OR = 1,14, 95% CI: 1.00, 1.30) .

A: gráfico de funil de todos os 23 estudos elegíveis no -607 C A, da Egger teste p = 0,009. gráfico de funil de 22 estudos sobre -607 C A (estudo de Qi foi excluído), da Egger teste p = 0,103: B. Os círculos representam o peso de estudo individual.

Discussão

Para o nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise para explorar a associação entre IL-18 gene polimorfismos do promotor (-607 C A e 137 G C) eo risco de câncer. No presente meta-análise, 26 estudos elegíveis, incluindo 4096 casos e 5222 controles, foram identificados e analisados. Foi demonstrado que a IL-18, promotor do gene -607 C Um polimorfismo estava associado com um aumento do risco estatística de susceptibilidade para cancro no heterozigoto variante CA e CA genótipo /AA em comparação com o CC tipo selvagem homozigótico, especialmente no carcinoma da nasofaringe e cancro gastrointestinal, no entanto, uma tendência oposta foi encontrado em câncer do aparelho geniturinário. Embora nenhuma associação significativa para -137 G C foi observada com o risco de câncer em geral, também é importante notar que a associação foi significativa em populações asiáticas, especialmente no carcinoma da nasofaringe

IL-18 é um multifuncional 18.3kDa. citocina e geralmente referido como um membro da família da IL-1. IL-18 pode aumentar a produção de IFN-γ por células T e células NK e aumentar a actividade citolítica de células NK e linfócitos T citotóxicos [41], [42]. Também pode afectar a diferenciação de células T CD4 + e CD8 +, e actua sinergicamente com outras citocinas, tais como IL-12 para induzir a produção de IFN-γ e estimular a resposta imune Th1 [3]. Recentemente, muitos estudos indicaram que a IL-18 pode estar estreitamente relacionada com a patogénese de tumores. Os efeitos específicos e não-específicos anti-tumorais foram confirmados no gene IL-18 de células dendriticas transfectadas e células de cancro da mama [43], [44]. Além disso, tem sido relatado que o soro de nível de IL-18 pode ser utilizado como um marcador para monitorizar o curso clínico de pacientes com alguns tipos de cancro, incluindo esofágico, da mama e cancro gástrico [45] – [47]. Constatou-se que os polimorfismos de IL-18 pode influenciar a actividade do gene e a expressão de IL-18 [9]. Juntamente com o papel crítico da IL-18 na regulação da imunidade câncer, os polimorfismos de IL-18 estaria relacionada com os riscos de câncer

Entre 23 estudos elegíveis com base em -607 C . A, encontramos um significativo aumento risco na comparação heterozigoto (CA vs. CC) e o modelo dominante (CA /AA vs. CC) para o carcinoma nasofaríngeo e câncer gastrointestinal, incluindo o cancro colorectal [13], [29], [37], carcinoma de esôfago [14], [36] e do cancro de estômago [29], que estava em consonância com a nossa análise conjunta do risco de câncer em geral. No entanto, uma tendência do risco de câncer reduzido foi encontrado em câncer do sistema genito-urinário, incluindo cancro da próstata [12], [40], carcinoma de células renais [33] e cancro da bexiga [39]. Estes resultados sugeriram que a variante de CA e genótipos CA /AA de IL-18, promotor do gene -607 C Um polimorfismo foram definitivo associada a susceptibilidade ao cancro, especialmente no carcinoma da nasofaringe e cancro gastrointestinal. No sub-grupo analisa de etnias, não houve associação significativa, exceto uma tendência de aumento do risco de câncer foi encontrado em asiáticos e caucasianos. No entanto, o estudo de Jaiswal foi o único estudo que relatou que o genótipo /AA CA pode estar associada com o risco de câncer reduzida em asiáticos [39]. O resultado individual contrário pode ser atribuído à discrepância entre a bexiga e outros cancros. Assim, verificou-se que os tipos de câncer afetou muito a associação entre IL-18 gene promotor -607 C . Um risco polimorfismo e câncer, mas etnias falhou

Entre os 21 estudos elegíveis com base em -137 G C, portadores de o alelo variante C só foram relatados com um aumento significativo do risco de cancro em comparação com os do alelo G no carcinoma da nasofaringe [10], [11], [31], [38]. No modelo dominante, embora muitos estudos individuais sugeriu -137 G polimorfismo C contribuiu significativamente para a susceptibilidade de outros tipos de câncer, incluindo cervical [26], próstata [12], bexiga [39], de esôfago [14] e cancro colorectal [37 ], as RUP reunidos não conseguiram confirmar a associação em cada grupo correspondendo classificadas por tipos de câncer. Além disso, Monroy e seus colegas descobriram uma redução significativa do risco de câncer com o genótipo GC /CC na doença hodgkin [34]. Este é o único resultado negativo entre todos os estudos elegíveis. Na análise sub-grupo de tipos de câncer, nenhuma associação significativa foi encontrada com exceção de quatro modelos de carcinoma da nasofaringe. Além disso, o -607A /-137C e haplótipos -607C /-137C foram significativamente associados com o risco de carcinoma da nasofaringe. Notavelmente, ambos os haplótipos incluído um alelo variante -137C. Esta constatação sugere que a IL-18 -137 G polimorfismo C pode ser usado como um marcador de susceptibilidade genética do carcinoma nasofaríngeo. Mas, para os quatro estudos de câncer do aparelho geniturinário, dois deles encontraram risco significativo aumento com portadores do alelo variante C [12], [39], enquanto os outros dois deles encontramos uma tendência de risco de câncer reduzida em contraste [33], [ ,,,0],40]. Da mesma forma, nenhuma associação significativa foi detectada no cancro gastrointestinal, enquanto dois deles encontraram significativo aumento do risco de câncer [14], [37], os outros três estudos encontraram uma tendência do risco de câncer reduzido [29], [36] .Esta discrepância pode ser explicados pela razão de que os tipos de patologias pormenorizadas eram diferentes. Além disso, a etnia pode ser também uma razão importante, porque os estudos que relataram um aumento do risco de câncer foram todos mais realizado em asiáticos. Encontramos também a associação entre a -137 G C e risco de câncer foi significativa em asiáticos, mas uma tendência do risco de câncer reduzido foi encontrado em caucasianos. As diferenças podem ser explicadas por diversidades genéticas, como diferentes fatores de risco no estilo de vida, e vários tipos de exposição ambiental. Além disso, na análise sub-grupo da fonte de controles, o resultado positivo só foi observado em estudos baseados em hospitais, mas não em estudos de base populacional. No entanto, os controles baseados em hospitais podem não representar a população em geral, assim, havia uma pequena chance de viés de seleção.

Quanto ao viés de publicação acima mencionada detectada pelo teste de Egger ‘(CA /AA vs. CC) para -607 C a, o estudo de Qi [15] foi o responsável pelo viés. No entanto, quando excluídos-lo, o pool ou foi pouco significativa (OR = 1,14, 95% CI: 1.00, 1.30). Assim, especulou que o viés de publicação detectamos pode contribuir para a publicação de resultados positivos. Portanto, espera-se que mais estudos são necessários para confirmar o pool ou nesta meta-análise, eo enredo funil será mais simétrica e sem viés de publicação será detectado.

Para heterogeneidade, descobrimos que a amostra tamanho era a principal fonte de heterogeneidade para ambos os polimorfismos. Os estudos com pequeno tamanho da amostra pode contribuir para um efeito pequeno-estudo, em que os efeitos relatados são maiores, e levar a variância entre os estudos. No entanto, este tipo de heterogeneidade é difícil excluir, porque recrutamento de casos suficientes com o tipo de câncer específico é difícil.

Nesta meta-análise, que incluiu 4096 casos e 5222 controles, que podem fornecer poder estatístico suficiente e reforçar a fiabilidade dos nossos resultados. Além disso, várias limitações devem ser considerados: Em primeiro lugar, os dados detalhados individuais não estava disponível, e uma análise mais precisa deve ser realizado em outras variáveis ​​tais como a idade, sexo, e factores ambientais. Em segundo lugar, o tamanho da amostra foi relativamente pequeno para algumas análises de sub-grupo. Em terceiro lugar, um pequeno viés de publicação para -607 C . Um animado nesta meta-análise

Em conclusão, demonstramos que IL-18 gene promotor -607 C Um polimorfismo é significativamente associada com o risco de câncer em geral, especialmente no carcinoma da nasofaringe e cancro gastrointestinal; eo -137 G polimorfismo C está associada ao aumento do risco de câncer em geral em populações asiáticas e também aumentar significativamente o risco de carcinoma da nasofaringe. Futuros estudos de grande escala são necessários para validar os resultados atuais.

Informações de Apoio

Figura S1. plot

Floresta de -607 C Uma comparação heterozigoto para comparação global por fonte de controles (CA vs. CC)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s001

(TIF)

Figura S2. plot

Floresta de -607 C Um modelo dominante para a comparação global pelo tamanho da amostra (CA /AA vs. CC)

doi: 10.1371 /journal.pone.0073671.s002

(TIF)

Figura S3.

Floresta lote de -137 G modelo dominante C para comparação global por etnias (GC /CC vs. GG)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s003

(TIF)

Figura S4. plot

Forest of -137 G modelo dominante C para comparação global por fonte de controles (GC /CC vs. GG)

doi: 10.1371 /journal.pone.0073671.s004

(TIF)

Figura S5. As análises de sensibilidade

para -607 C A. As odds ratio reunidas foram calculados pela omissão de cada conjunto em um momento dados

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s005

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Figura S6. As análises de sensibilidade

para -137 G C. As odds ratio reunidas foram calculados pela omissão de cada conjunto em um momento dados

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s006

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Checklist S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073671.s007

(DOC)