Sumário

Uma dieta com teor de energia restrito reduz a ocorrência de câncer em experiências com animais. Não se sabe se o mecanismo subjacente também existe em seres humanos. Para determinar se a incidência de câncer é reduzida em pacientes com anorexia nervosa, que tendem a ter um baixo consumo de energia, foi realizado um estudo de coorte retrospectivo de 22 654 mulheres e 1678 homens diagnosticados com anorexia nervosa em idades 10-50 anos durante 1968-2010 de acordo com registos nacionais Hospital na Suécia, Dinamarca e Finlândia. O grupo de comparação consistiu de pessoas seleccionadas aleatoriamente a partir de registos da população que eram semelhantes aos pacientes anorexia nervosa em relação ao sexo, ano de nascimento e local de residência. Pacientes e comparações populacionais foram acompanhados por cancro por ligação com Registros de Câncer. razões da taxa de incidência (IRR) foram estimadas usando modelos de Poisson. No total, 366 casos de cancro (excluindo o cancro de pele não-melanoma) foram observadas entre as mulheres com anorexia nervosa, e a TIR para todos os locais de câncer foi de 0,97 (IC 95% = 0,87-1,08) ajustado para idade, paridade e idade ao primeiro criança. Havia 76 cancros da mama correspondentes a uma TIR ajustada de (IC 95% = ,49-,77) 0,61. Aumentou significativamente IRRs foram observados para esôfago, pulmão e câncer de fígado. Entre os homens com anorexia nervosa, houve 23 casos de câncer (IRR idade-ajustada = 1,08; IC95% = 0.71-1.66). Não parece haver nenhuma redução geral na ocorrência de câncer entre os pacientes com anorexia nervosa, dando pouco apoio à hipótese de restrição energética

Citation:. Mellemkjaer L, Papadopoulos FC, Pukkala E, Ekbom A, Gissler M, Christensen J , et ai. (2015) Cancer Incidence entre os pacientes com Anorexia Nervosa da Suécia, Dinamarca e Finlândia. PLoS ONE 10 (5): e0128018. doi: 10.1371 /journal.pone.0128018

Editor do Academic: Jeffrey S. Chang, Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde, TAIWAN

Recebido: 20 de novembro de 2014; Aceito: 21 de abril de 2015; Publicado em: 22 de maio de 2015

Direitos de autor: © 2015 Mellemkjaer et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability: Nosso estudo inclui de dados de registos de saúde na Suécia, Dinamarca e Finlândia, e esses dados não podem ser compartilhados por motivos de confidencialidade. Os dados estão disponíveis a partir do Conselho Nacional de Saúde e Bem-Estar na Suécia ([email protected]), serviços de pesquisa no Statens Serum Institut na Dinamarca (https://www.ssi.dk/English/HealthdataandICT/Health%20data/Research% 20Services.aspx) e Instituto Nacional TLH para a Saúde e Bem-Estar na Finlândia (https://www.thl.fi/en/web/thlfi-en/statistics/information-for-researchers) para os pesquisadores que se reúnem os critérios de acesso a dados confidenciais

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Conselho Dinamarquês para a Investigação Independente (número de concessão 11-108395) (LM), a Sociedade sueca de Medicina (números de subvenção SLS-253101, SLS-230421) (FCP) e o Conselho de Estocolmo County (números de subvenção 20100328, 20130084) (AE). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a restrição energética sem desnutrição é a intervenção dietética conhecida mais potente para evitar consistentemente câncer em experiências com animais [1], mas se esta observação pode ser extrapolado para os seres humanos é actualmente desconhecida. Diversos estudos têm investigado a hipótese de explorar a incidência de câncer ou mortalidade em populações humanas expostas a diferentes graus de restrição de energia, como moradores de Okinawa no Japão [2], os cubanos expostos durante a crise econômica de 1991-1995 [3], as mulheres expostas durante II Guerra Mundial na Noruega [4] e nos Países Baixos [5, 6] e os pacientes com anorexia nervosa da Dinamarca [7] e Suécia [8-10]. Estes estudos têm mostrado resultados conflitantes.

Pacientes com experiência de anorexia nervosa uma baixa ingestão de calorias, muitas vezes por longos períodos de suas vidas [11-13]. Em um estudo anterior de cerca de 2000 pacientes do sexo feminino com anorexia nervosa da Dinamarca um ligeiro, não reduziu significativamente o risco de câncer foi visto em comparação com a população feminina fundo Dinamarquês [7]. Um estudo sueco incluindo mais de 7000 mulheres com anorexia nervosa relataram uma redução significativa do risco de câncer de mama com base em sete casos observados com mulheres multíparas ter um risco particularmente baixo [8]. Um estudo posterior com seguimento prolongado incluindo 16 observaram casos de câncer de mama, mostrou que as mulheres multíparas com

início precoce

anorexia nervosa tinha um notavelmente baixo risco de cancro da mama [9]. No entanto, esta conclusão foi baseada em pequenas quantidades. A incidência global de todos os tipos de câncer de mama não se assemelhava ao da população feminina sueca geral [10].

A anorexia nervosa é um transtorno mental caracterizado por uma variedade de problemas de saúde sérios psiquiátricos e somáticos. Pode, no entanto, servir como um modelo de restrição de energia que podem fornecer conhecimentos importantes sobre o câncer. A maioria dos estudos anteriores que investigam a hipótese de restrição energética em populações humanas têm-se centrado sobre o câncer de mama. No entanto, as experiências com animais sugerem que outros tipos de cancro podem ser influenciados pela restrição de energia. Nosso estudo em grande escala combinando dados de três países nórdicos fornece uma oportunidade de estudar estes.

Material e Métodos

População do estudo

O presente estudo é uma baseada em registro combinado estudo de coorte. Foram identificados pacientes com anorexia nervosa nos registos nacionais de hospital se descarregada durante 1973-2010, na Suécia, na Dinamarca 1970-2009 e 1969-2009 na Finlândia com o seguinte Classificação Internacional de Doenças (CID) códigos: sueco e finlandês ICD-8 = 306,50 (perturbação do apetite), dinamarquês ICD-8 = 306,50 (anorexia nervosa), sueco ICD-9 = 307B (anorexia nervosa), finlandês ICD-9 = 307A (anorexia nervosa), em todos os três países ICD-10 = F50.0 ( anorexia nervosa) e CID-10 = F50.1 (anorexia nervosa atípica). O código CID-8 para distúrbios do apetite utilizado na Suécia (1973-1986) e na Finlândia (1969-1986) pode ter incluído outros tipos de distúrbios do apetite além de anorexia nervosa, como a bulimia. No entanto, a maioria é provável que tenha sido diagnosticado com anorexia nervosa, uma vez que houve apenas uma ligeira alteração no número de pacientes incluídos no estudo após o código específico anorexia nervosa ICD-9 foi introduzido em 1987 na Suécia e na Finlândia. Além disso, um estudo incluindo internações em hospitais psiquiátricos na Dinamarca, mostraram que entre os pacientes com distúrbios do apetite (ICD-8 Dinamarquês = 306,50-59), 76% tiveram anorexia nervosa (dinamarquês ICD-8 = 306,50), 10% apresentavam outros distúrbios especificados de apetite (dinamarquês ICD-8 = 306,58) e 13% tiveram perturbações não especificadas apetite (dinamarquês ICD-8 = 306,59) [14]. Na Suécia, [15] e na Finlândia [16, 17], o Hospital Registos inclui informações de ambos os hospitais psiquiátricos e somáticos enquanto na Dinamarca internações em hospitais psiquiátricos foram incluídos num registo separado que remonta a 1970, a Central de Psiquiatria Register [18] -que também foi utilizada para identificar pacientes. Informações sobre visitas ambulatoriais está incluído no registo dinamarquês a partir de 1995 [19] e no registo finlandês de 1998. Os pacientes foram incluídos na coorte final sobre a condição de que eles eram entre dez e 50 anos na primeira admissão hospitalar ou de atendimento ambulatorial. No total, 24 471 pessoas com anorexia nervosa preenchiam os critérios de inclusão.

A partir de registos de população em cada um dos três países, temos como objetivo selecionar dez comparações por paciente com anorexia nervosa do sexo semelhante, ano de nascimento e local de residência (condado na Suécia e na Finlândia, a região na Dinamarca) no momento do primeiro contato hospital para anorexia nervosa, mas caso contrário, selecionados aleatoriamente. Para a maioria dos pacientes com anorexia nervosa, foi possível selecionar dez comparações, e acabamos com uma coorte de comparação constituído por 244 108 pessoas. estado vital ea emigração foi obtida a partir destes registos para todos os pacientes com anorexia nervosa e para comparações. Foram excluídos 53 (0,2%) pacientes com anorexia nervosa e 574 (0,2%) comparações que emigraram antes da entrada, bem como 12 (0,005%) comparações que tinham desaparecido antes da entrada. Informações sobre descendentes no meio dos participantes do estudo dinamarquês e finlandês foram rastreados nos Registros Populacionais em cada um destes países, enquanto descendentes entre os participantes do estudo sueco foram traçadas na Swedish Fertilidade Register [20].

Follow-up para o câncer

os pacientes com comparações anorexia nervosa e populacionais foram ligados ao cancro registros em cada um dos países para identificar todos os diagnósticos de câncer. Anorexia nervosa pacientes com câncer (exceto câncer de pele não-melanoma), antes da hospitalização primeiro conhecido com a condição foram excluídos (N = 84, 0,3%) como eram comparações com câncer antes da data de anorexia no paciente (N = 704, 0,3 %). Após as exclusões acima mencionadas, dois pacientes anorexia nervosa não tinha comparações e 1569 comparações não tinha pacientes anorexia nervosa combinados, e essas pessoas também ficaram de fora das coortes de estudo finais. Follow-up para o câncer começou na data de admissão do primeiro contato conhecido hospital com anorexia nervosa (e a data correspondente para a comparação combinado) e continuou até a data do diagnóstico de câncer (exceto câncer não-melanoma da pele), a morte, a emigração ou no final de estudo (31

st Dezembro de 2010, a Suécia, a 31

st dez 2011 na Dinamarca e 31

st dezembro de 2009 em Finlândia (mais de três anos de follow-up de dados teria sido disponível a partir do Registro de Câncer finlandês, mas a permissão estudo não dão direito de utilizar os dados sobre casos de câncer diagnosticados após 2009)). locais de câncer foram agrupados em 1) locais convincentemente relacionados ao IMC, 2) locais, possivelmente relacionados ao IMC e 3) outros sites [21, 22]. Pacientes com anorexia e as comparações foram acompanhados por câncer de pele não-melanoma em uma análise separada, onde as pessoas com câncer de pele não-melanoma antes da entrada foram excluídos.

Declaração ética

Na Suécia, o estudo foi aprovado pelo Conselho de revisão Ética Regional em Uppsala. Na Dinamarca, o estudo foi aprovado pelo Conselho de Protecção de Dados e na Finlândia, pelo Instituto Nacional de Saúde e Bem-Estar. Aprovações de Comitês de Ética não são necessários para a investigação baseada no Registro na Dinamarca e na Finlândia. consentimento por escrito dos participantes do estudo não foi obtido, uma vez que em todos os três países, isso não é necessário para os estudos com base em registos que não envolvem contato com os participantes do estudo ou amostras biológicas. Os dados sobre os participantes do estudo foi anónimos e de-identificados antes da análise.

Análise estatística

modelos de regressão de Poisson foram utilizados para calcular índices de taxa de incidência (TIR) ​​de câncer comparando as taxas de incidência de câncer entre os pacientes com anorexia nervosa para taxas entre comparações populacionais com ajuste para idade running (grupos de cinco anos), calendário-período (grupos de dez anos), e do país (Dinamarca, Suécia, Finlândia). Ajuste para ano-calendário e do país não alterou as estimativas, pelo que os modelos finais só incluíram idade em execução. Todas as análises foram realizadas para homens e mulheres separadamente. As análises entre pacientes do sexo feminino e comparações também foram ajustados para idade ao primeiro parto (variável contínua) e paridade (nulíparas, uma criança, dois filhos, três filhos, e pelo menos quatro crianças) com as variáveis ​​sendo dependente do tempo. Na análise estratificada sobre a paridade, as mulheres que eram nulíparas no primeiro registro de anorexia nervosa contribuiu pessoas-ano para os estratos nulíparas até o nascimento de seu primeiro filho, quando eles começaram a contribuir com pessoas-anos para os estratos parous, enquanto as mulheres que tinham dado à luz em primeiro registro anorexia nervosa contribuiu pessoas-anos para os estratos parous a partir da data de entrada. As análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS versão 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, EUA).

Resultados

Um total de 24 332 pacientes com anorexia nervosa e 241 249 comparações populacionais foram incluídos no analisa com 37% da Suécia, 35% da Dinamarca e 29% da Finlândia. Os pacientes anorexia nervosa e comparações foram acompanhados por 305 759 e 3 174 468 pessoas-ano, respectivamente, e uma média de 12,6 e 13,2 anos, respectivamente. Havia 22 654 (93%) do sexo feminino e 1678 (7%) homens com anorexia nervosa (Tabela 1). A maioria dos tanto do sexo feminino (63%) e os pacientes do sexo masculino (68%) estavam abaixo da idade de 20 anos no início anorexia nervosa contato hospitalar relacionada. O número de pacientes aumentou de calendário de período; parte deste aumento foi devido à adição de pacientes ambulatoriais nos registos do hospital dinamarquês e finlandês entre 1995 e 1998, respectivamente.

Na coorte combinada de

femininos

pacientes com anorexia nervosa, nós identificou um total de 366 casos de câncer, excluindo o cancro de pele não-melanoma, ao passo que nós identificados 4.263 casos entre comparações populacionais (Fig 1). A TIR ajustada por idade foi (0,97; IC95% = 0,88-1,08). Os IRRs gerais foram bastante semelhantes em todos os três países estudados. Ajuste para a paridade e idade ao primeiro filho não alterou a TIR de todos os locais de câncer combinados (IRR = 0,97; IC95% = 0,87-1,08)

razões de taxas de incidência ajustadas por idade (TIR) ​​e 95%. intervalos de confiança (IC) de todos os tipos de câncer, exceto de pele não-melanoma entre as mulheres e os homens com anorexia nervosa da Suécia, Dinamarca e Finlândia em comparação com selecionados aleatoriamente comparações populacionais. No = número

Entre os pacientes anorexia nervosa do sexo feminino, a TIR de câncer de mama foi marcadamente diminuída. (IRR = 0,6; IC95% = 0,5-0,8) com base em 76 observados casos (Tabela 2). A redução do risco também foi visto em outros cânceres femininos, como endométrio, ovário e câncer cervical, embora apenas a TIR para o câncer cervical foi estatisticamente significativa. Os IRRs de câncer de esôfago e fígado foram cinco vezes aumentado significativamente com cinco e oito casos observados, respectivamente. Houve também um excesso de cancro do pulmão

A TIR para o câncer de mama feminina associada a anorexia nervosa manteve praticamente inalterado após o ajuste para a paridade e idade ao primeiro filho (IRR = 0,61;. IC95% = 0,49 -0,77) (Tabela 3). Esta redução de 40% foi observada entre as mulheres com anorexia nervosa, tanto a Suécia ea Dinamarca, mas não entre aqueles da Finlândia entre os quais foram observados apenas seis casos de câncer de mama. A TIR de câncer de mama associado com anorexia variou pouco quando estratificados no calendário período, o tempo entre a anorexia e câncer, a idade de câncer e idade em anorexia. Entre as mulheres com anorexia que estavam nulíparas, a TIR de câncer de mama foi de 0,7 (IC 95% = 0,5-1,0), enquanto a TIR entre aqueles que eram de paridade foi de 0,5 (IC 95% = 0,4-0,7) (Tabela 3). Entre as mulheres que tinham dado à luz e foram 10-19 anos na primeira admissão com anorexia nervosa, a TIR associada a anorexia foi de 0,6 (IC 95% = 0,3-1,0) (dados não mostrados).

Entre

homens em com anorexia nervosa de todos os três países combinados, houve 23 casos de câncer, excluindo o cancro de pele não-melanoma em comparação com 257 entre comparações populacionais que deu um TIR perto de 1,0 (Figura 1). Não significativamente diminuída IRRs foi encontrado com qualquer um dos sites específicos de câncer investigadas (Tabela 2). Os IRRs para linfoma e câncer hematopoiético e para o câncer no cérebro e do sistema nervoso foram significativamente elevada.

Discussão

A incidência global de câncer entre os pacientes com anorexia nervosa de três países nórdicos, assemelhava-se da população comparações. Um notavelmente baixo risco de câncer de mama foi observada entre os pacientes do sexo feminino. Este baixo risco não foi, em particular, limitar-se a pessoas com anorexia de início precoce ou para aqueles que têm filhos. Houve excessos de esôfago, pulmão e câncer de fígado entre as mulheres com anorexia.

De acordo com a hipótese de restrição energética que é baseado em observações em experimentos com animais, uma dieta com teor reduzido de energia, mas suficiente em nutrientes diminuiria o cancro incidência em geral [1]. Os dados esparsos sobre os seres humanos não apoiaram a hipótese. Entre as mulheres da Holanda que haviam sido expostos à fome severa em 1944-45, não há indicação de qualquer excesso ou déficit de câncer em geral foram observadas [5], enquanto os sobreviventes judeus israelenses da Segunda Guerra Mundial tiveram um risco aumentado de todos os sites de cancro [23]. Em Cuba, onde o consumo de energia per capita diminuiu substancialmente durante a crise económica grave em 1991, para 1995, um ligeiro aumento nas taxas de mortalidade por câncer para a população cubana foram observados durante 1996-2010 [3]. Nossos resultados referentes incidência global de câncer entre os pacientes com anorexia nervosa também fornecem nenhum suporte para a hipótese de restrição energética como sendo relevantes para o câncer em geral.

Quando agrupados os locais de câncer de acordo com a sua relação com excesso de gordura corporal [21 , 22], não encontramos padrão de diminuição dos riscos associados com anorexia nervosa para locais de câncer, quer de forma convincente ou possivelmente ligados ao excesso de gordura corporal. No entanto, entre os sites de forma convincente associados ao excesso de gordura corporal, um déficit claro foi observado para o cancro da mama. Um estudo ecológico das mulheres norueguesas mostrou que a incidência de câncer de mama foi menor do que o esperado entre as mulheres que experimentaram a puberdade durante a Segunda Guerra Mundial, quando a comida era restrito em determinadas áreas [24]. No entanto, as mulheres holandeses que foram severamente expostos à fome durante 1944-1945 tiveram um risco maior de câncer de mama do que as mulheres não expostas [6]. Os autores sugeriram que a falta de coerência com a hipótese de restrição energética pode ser causado pelo fato de que essas mulheres foram expostas a uma restrição de energia transitória de curto prazo seguido por abundância de ingestão de energia como apoiado por alguns estudos com animais [6].

os únicos estudos anteriores que investigaram o risco de câncer entre os pacientes com anorexia nervosa são da Suécia [8-10] e na Dinamarca [7], e dados destes estudos fazem parte do presente estudo. Em um dos estudos suecos anteriores, particularmente baixo risco de câncer de mama foi encontrado entre mulheres multíparas que estavam 10-24 anos na primeira admissão para anorexia nervosa [9]. Nós não encontrou um risco mais diminui acentuadamente entre as mulheres mais jovens que utilizam a faixa etária 10-19 anos para capturar mulheres que têm a primeira admissão para a anorexia nervosa durante o período de crescimento. mulheres multíparas em nosso estudo tenderam a ter risco ligeiramente mais baixo do que as mulheres nulíparas, mas não pudemos confirmar que as mulheres multíparas com

início precoce

anorexia nervosa tiveram um risco particularmente baixo. O acentuadamente baixo risco de câncer de mama entre as mulheres com anorexia nervosa pode ser causada por outras características do paciente, além de uma baixa ingestão de energia. Alto nível de atividade física poderia ser um deles. Também poderia ser um efeito combinado de treinamento extensivo e baixo consumo de energia que perturba os sinais do hipotálamo para a hipófise, consequentemente, levando à redução do nível de estrogênio, amenorréia e anovulação [25]. Anovulação reduz o risco de câncer de ovário [26] e pode explicar o déficit significativa limítrofe visto para esse tipo de câncer em nosso estudo. A diminuição do risco de câncer cervical pode ser o resultado de menos infecções por HPV devido à diminuição da atividade sexual entre as mulheres com anorexia nervosa em relação à população de fundo [27].

Encontramos riscos excessivos de câncer de esôfago e fígado entre as mulheres com anorexia nervosa em comparação com a amostra aleatória de mulheres. consumo excessivo de álcool é um fator de risco para ambos os tipos de câncer [28, 29] e abuso ou dependência de álcool foram relatados para ocorrer com mais frequência entre os pacientes com anorexia nervosa [30]. Além disso, o esôfago de Barrett, que podem evoluir para adenocarcinoma do esôfago [31] tem sido relatada em pacientes com bulimia [32], e comportamentos compensatórios, tais como vômitos auto-induzidos, geralmente visto em bulimia, são conhecidos para coexistir com anorexia nervosa, de alguma casos. explicações alternativas para o excesso de cancro do fígado pode ser ligada a lesão hepatocelular na anorexia nervosa, que é indicado por testes de funções hepáticas anormais encontrado em alguns pacientes com anorexia nervosa [33]. O excesso de cancros do pulmão pode ser devido a uma maior prevalência de fumantes entre os pacientes com alguns tipos de anorexia nervosa [34]. O hábito de fumar também poderia contribuir para o aumento do risco de câncer de esôfago [28].

O presente estudo tem a vantagem de incluir mais de 20 000 pacientes do sexo feminino com anorexia nervosa potencialmente com follow-up para o câncer através de quatro décadas. Assim, apesar da idade relativamente jovem na entrada, um número substancial de cânceres foram observadas em nossa população de estudo. O conjunto multinacional da coorte oferece oportunidades para verificar a consistência dos resultados entre as populações em relação aos resultados do cancro frequentes como o cancro geral e de mama. Baseando-se em informações baseadas em registo na exposição e desfecho tende a minimizar viés. No entanto, alguns casos menos graves de anorexia nervosa são susceptíveis de ter sido perdido, uma vez que não incluem casos diagnosticados em cuidados de saúde primários, bem como casos diagnosticados em visitas ambulatoriais na Dinamarca até 1994, na Finlândia até 1997 e na Suécia para todo o período. Assim, os resultados não podem ser generalizadas a todos os pacientes com anorexia nervosa. Fomos capazes de ajustar as variáveis ​​reprodutivas que são fatores de confusão importantes para o câncer de mama e cânceres ginecológicos, mas, infelizmente, não tínhamos informações sobre outros potenciais fatores de confusão, tais como a ingestão de álcool e atividade física. Também deve ser mencionado que a anorexia nervosa não coincidir com as circunstâncias cuidadosamente controladas em experiências com animais de restrição energética, por exemplo, o consumo de energia é muitas vezes no nível de fome e a necessidade de nutrientes essenciais não é cumprido em casos graves de anorexia nervosa.

O nosso estudo não fornece evidência para suportar que a restrição energética reduz ocorrência de câncer entre os seres humanos como nós não encontrou défice de câncer em vários locais de câncer em pacientes do sexo feminino com anorexia nervosa. A diminuição do risco foi observado para cânceres femininos, em particular o cancro da mama, provavelmente como consequência de baixos níveis de estrógenos. Aumento do risco de alguns tipos de câncer relacionados ao álcool, tais como esôfago e câncer de fígado também estava presente.