Abstract

Fundo

A duração do armazenamento de glóbulos vermelhos transfundidos (RBC) tem sido associada com a má clínica resultados em alguns estudos. Procurou-se verificar se o armazenamento prolongado de RBC transfusão em pacientes com câncer influencia a sobrevida global (OS) ou recorrência do câncer.

métodos e resultados

Os pacientes diagnosticados com câncer no The Cancer Centre Ottawa Regional entre Janeiro 01 de 2000 e 31 de dezembro de 2005, foram incluídos (n = 27.591), onde 1.929 (7,0%) receberam transfusão de CH dentro de um ano a partir do diagnóstico. unidades de RBC transfundidos foram categorizados como “novo”, se for armazenado por menos de 14 dias, “intermediária”, se for armazenado entre 14 e 28 dias e “velho”, se for armazenado por mais de 28 dias. As características basais entre os grupos comparativos foram comparadas pelo teste ANOVA. As variáveis ​​categóricas e variáveis ​​contínuas foram comparadas por meio de testes de soma classificação qui-quadrado e Wilcoxan respectivamente. A sobrevida global não foi associada com duração de armazenagem de RBC transfundido com uma sobrevida média de 1,2, 1,7, 1,1 anos por apenas novos, intermediários e antigas unidades RBC, respectivamente (p = 0,36). recorrência do câncer foi significativamente maior nos pacientes que receberam uma transfusão de RBC do que aqueles que não o fizeram (56,3% vs 33,0%, respectivamente; p 0,0001), mas não foi afetada pela duração do armazenamento de transfusão de hemácias (p = 0,06). Na análise multivariada, o cancro do pulmão, estágio avançado, quimioterapia, radioterapia, cirurgia e câncer recorrência relacionada ao câncer foram associados com OS inferior (p 0,05), enquanto a idade, estágio avançado, o câncer de pulmão, e mais de 6 unidades de sangue transfundidas foram associada a recorrência do câncer (p 0,05). A duração da armazenagem de RBC antes da transfusão não foi associada com OS ou recorrência do câncer na análise multivariada.

Conclusão

Em pacientes diagnosticados com câncer, a duração do armazenamento dos RBC transfusão não teve impacto sobre OS ou recorrência do câncer. Isto sugere que a nossa atual política de armazenamento RBC de fornecer RBC de duração variável de armazenamento para os pacientes com a malignidade é seguro

Citation:. Kekre N, Mallick R, Allan D, Tinmouth A, Tay J (2013) O Impacto de armazenamento prolongado de glóbulos vermelhos no Cancer Survival. PLoS ONE 8 (7): e68820. doi: 10.1371 /journal.pone.0068820

editor: John W. Glod, Robert Wood Johnson Medical School, Estados Unidos da América

Recebido: 11 Janeiro, 2013; Aceito: 03 de junho de 2013; Publicação: 16 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Kekre et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. NK foi suportado por um prémio de investigação ASH estagiário. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução glóbulos vermelhos (RBC) transfusões

continuam a ser uma componente essencial na gestão de pacientes clinicamente doentes. O objetivo da RBC transfusão é aumentar o fornecimento de oxigênio para os tecidos em pacientes vulneráveis. [1] Atualmente, as unidades de RBC podem ser armazenados de forma segura para transfusões por até 42 dias, com base em estudos que têm otimizado de armazenamento, adicionando nutrientes, fosfato e adenina. [2] – [5] É cada vez mais claro que as mudanças que ocorrem no armazenamento RBC pode prejudicar o fornecimento de oxigênio através de uma multidão de metabólicas e fisiológicas mudanças que ocorrem durante o armazenamento. [6], [7] Estas mudanças no armazenamento de RBC, finalmente, levar a mudanças corpuscular na célula vermelha, prejudicando RBC deformabilidade. O dano oxidativo para a membrana dos glóbulos vermelhos, a depleção de 2, 3-DPG e ATP, e a membrana de fosfolípido vessiculation contribuir para alterações corpusculares no RBC, durante o armazenamento. [8] A soma total deste efeito sobre a RBC é conhecida como a “lesão de armazenamento” [8].

Tem havido um interesse crescente em explorar se o período de armazenamento das unidades de RBC influencia de forma independente os resultados clínicos. [9] Estudos em pacientes criticamente doentes demonstrou que a idade de sangue transfundido pode afetar adversamente intensivos unidade de comprimento cuidado de estadia e sobrevida global (OS). [10] – [12] Estes estudos mais comumente definir “novo” como sendo armazenado por menos de 14 dias e “velho” como sendo armazenados por mais de 14 dias. Embora não haja uma alteração específica, que ocorre no dia 14, isto é a duração de armazenamento a que o maior efeito sobre a mortalidade e morbidade foi mostrado.

Outras populações de pacientes que examinaram a influência do tempo de armazenamento de RBC sobre os resultados clínicos incluem cirurgia cardíaca e pacientes de trauma. Um dos maiores estudos até à data é a análise retrospectiva feita por Koch et al., Demonstrando que o armazenamento de RBC por mais de 14 dias levar a um aumento na sepse, entubação durante 72 horas e mortalidade intra-hospitalar. [13] Outros estudos relataram uma interacção semelhante em pacientes cardíacos. [14] – [17] Pacientes com trauma frequentemente receber várias transfusões de sangue e, portanto, destacar um outro grupo de pacientes em que o armazenamento de sangue pode ser estudada. Os estudos nesta população são conflitantes, mas alguns relatos sugerem uma associação entre a duração da armazenagem de transfusão de glóbulos vermelhos e os resultados clínicos adversos [18] – [23]

O efeito do tempo de armazenamento dos RBC transfusão diante. pacientes com cancro não tem sido extensivamente estudada. Um estudo não encontrou tal efeito em pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoéticas em um centro de transplante. [24] A duração do armazenamento dos RBC transfusão foi ainda estudado em pacientes com câncer colorretal, pois muitas vezes requerem transfusões devido ao sangramento gastrointestinal. Embora um estudo mostrou uma associação entre infecções pós-operatórias e unidades RBC mais velhos nestes doentes [25], outros não têm sido capazes de mostrar uma ligação entre o sangue “lesão de armazenamento” e os resultados clínicos. [26] A associação entre o tempo de armazenamento dos resultados RBC e clínicos transfundidos está resumida na Tabela 1.

Há, porém, uma ligação bem estabelecida entre transfusão e os resultados clínicos pobres em uma ampla variedade de pacientes. Uma revisão resumiu o efeito adverso da transfusão em cuidados intensivos, trauma e pacientes de cirurgia cardíaca, incluindo o impacto sobre as taxas de infecção, tempo de permanência hospitalar e mortalidade. [8] Os pacientes com um tumor maligno conhecido freqüentemente desenvolvem anemia, tanto em relação à sua doença ou tratamento, necessitando, assim, de transfusão de sangue. [27] – [29] Para os pacientes com diagnóstico estabelecido de câncer, estudos sugerem OS mais pobre se pacientes necessitam de uma transfusão após a ressecção do tumor [30], [31]

Nós procuramos investigar, no quadro. de um grande banco de dados, a influência do tempo de armazenamento das transfusões de RBC sobre a sobrevida global e recorrência do câncer em pacientes diagnosticados com câncer. Nosso objetivo secundário foi descrever as práticas de transfusão neste banco de dados grande centro de câncer.

Métodos

Declaração de Ética

Os dados foram coletados a partir da base de dados Ottawa Cancer Centre Regional e ligado a os dados do Ottawa Hospital Banco de sangue, com aprovação do Conselho de Ética em Pesquisa Ottawa Hospital. Nosso estudo está em conformidade com a Declaração de Helsinki. Somos obrigados pela Lei de hospitais públicos para ter um registro dos cuidados e tratamento do paciente para ser mantido, ou seja, o registro de saúde. Quando esta informação é usada para a pesquisa, é de-identificada de forma agregada, como neste estudo. Isto é suportado pela

Informação Pessoal de Saúde e Proteção da Privacidade

(PHIPA). Especificamente para este estudo, pois não houve contato com o paciente ou intervenção, o consentimento do paciente não foi exigido pelo nosso conselho de ética local.

Os pacientes

O Ottawa Cancer Centre Regional (ORCC) é um câncer terciária centro de referência que mantém um banco de dados que prospectivamente recolhe dados de câncer demográficas e de desfecho. Esta base de dados foi consultado juntamente com registros de transfusão do Banco de Sangue no Campus Ottawa Hospital Geral. O hospital mantém registros de transfusão para todos os pacientes que já receberam uma transfusão na ORCC. Os pacientes foram elegíveis para inclusão neste estudo se eles foram diagnosticados com qualquer tipo de câncer entre 01 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2005.

Dados disponíveis a partir do banco de dados ORCC para análise incluiu a idade do paciente, sexo, tipo de câncer, o estágio , quimioterapia, radioterapia e cirurgia relacionada ao câncer. Dados disponíveis na base de dados transfusão incluídos número de unidades transfundidas RBC por categoria de armazenamento. Unidades de sangue foram categorizadas como “novo”, se for armazenado por menos de 14 dias, “intermediária” se armazenado por 14 a 28 dias e “velho”, se for armazenado por mais de 28 dias. Na análise da duração da armazenagem de RBC transfusão, apenas pacientes que recebem exclusivamente uma categoria “envelhecido” de sangue foram incluídos. Por exemplo, um paciente que recebeu os dois velhos (armazenado de maior que 28 dias) e novas (armazenados por menos de 14 dias) unidades de RBC foram excluídos na análise dos prazos de armazenagem dos RBC transfusão.

Análise Estatística

A análise estatística foi facilitada pela SAS versão 9.1. As características basais entre os grupos de comparação foram analisadas por ANOVA. Além disso, as variáveis ​​categóricas e variáveis ​​contínuas foram comparadas por meio de testes de soma classificação qui-quadrado e Wilcoxan respectivamente. Kaplan-Meier análises foram usadas para examinar as diferenças na sobrevivência não ajustado, enquanto análises de Cox-regressão foram aplicados para ajustar para potenciais variáveis ​​de confusão. As análises multivariadas foram realizadas utilizando uma abordagem passo a passo.

Resultados

Houve n = 27.591 pacientes diagnosticados com qualquer tipo de câncer no ORCC entre 01 de janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2005, com 1.929 ( 7,0%) pacientes que receberam transfusões de RBC dentro de 1 ano do diagnóstico de câncer. As características basais dos que não transfundidos e transfundido no primeiro ano do diagnóstico estão resumidos na Tabela 2. Dos pacientes transfundidos dentro do primeiro ano de diagnóstico, 1335 (69,2%) recebeu exclusivamente a uma categoria “idade” de unidades de RBC.

o número médio de transfusões de RBC foi de 3,42 (IC de 95% 0,22, 6,62) com a maioria dos pacientes (55,5%) a receber entre 1-2 unidades de RBC. Dos pacientes que receberam uma transfusão de glóbulos vermelhos no prazo de um ano desde o diagnóstico, mais foram transfundidos dentro dos primeiros 6 meses (56,8%). Proporcionalmente mais pacientes do sexo masculino do que pacientes do sexo feminino (53,3% versus 46,7%, respectivamente, p 0,0001) necessitou de transfusão no primeiro ano do diagnóstico de câncer. Houve uma diferença significativa entre os pacientes com diferentes doenças malignas que necessitam de transfusão de hemácias (p 0,0001). Quase metade dos pacientes que necessitam de transfusão dentro do primeiro ano de diagnóstico (48,3%) ou tinham um tumor maligno gastrointestinal ou pulmão. O estágio do câncer não foi diferente entre os pacientes que estavam e não foram transfundidos (Tabela 2). A Tabela 3 resume transfusões de RBC recebidos por nossa população de estudo por tipo de câncer. Os pacientes que receberam quimioterapia eram mais propensos a receber uma transfusão de RBC (p = 0,05). Houve, no entanto, nenhum efeito de pacientes submetidos à radioterapia ou cirurgia relacionada ao câncer na necessidade de transfusão de RBC (p = 0,08 e p = 0,59, respectivamente). A duração do armazenamento dos RBC transfusão por tipo de câncer não foi significativamente diferente (p = 0,09) (Tabela 4).

O sistema operacional média foi inferior para os pacientes que foram transfundidas versus aqueles não transfundidos (1,1 versus 7,5 anos, respectivamente; p 0,0001, Figura 1). O número de unidades transfundidas RBC OS também influenciada significativamente (OS mediana para 1-2 unidades foi de 1,2 anos, 3-5 unidades foi de 1,05 anos e 6 ou mais unidades foi de 0,9 anos; p = 0,0017) na análise univariada. A duração de armazenamento das unidades de RBC transfundidas não foi, no entanto, associada a OS, onde a sobrevivência mediana para somente unidades novas, única intermediários e apenas velhos RBC transfundidas foi de 1,2, 1,7, e 1,1 anos, respectivamente (p = 0,36, Figura 2).

recorrência do câncer, definido como recorrência de malignidade original ou nova doença metastática, foi significativamente maior nos pacientes que receberam uma transfusão de RBC do que aqueles que não o fizeram (56,3% versus 33,0%, respectivamente; p 0,0001). No entanto, as taxas de recorrência não foi significativamente influenciada pela duração da armazenagem de RBC transfusão (56,8% para apenas “nova”, 58,7% para apenas “intermediária” e 50,5% para apenas “velhos” unidades de RBC transfusão; p = 0,06). Hora de recorrência do câncer, também não foi influenciada pela duração da armazenagem de RBC transfusão com um tempo médio de recorrência para apenas “novo” sangue, “intermediária” e “velho” de 0,50, 0,35 e 0,50 anos, respectivamente (p = 0,06, Figura . 3)

Foi realizada uma análise multivariada para determinar o impacto das seguintes variáveis ​​sobre oS: idade, sexo, tipo de câncer, o estágio, quimioterapia, radioterapia, cirurgia relacionada ao câncer, recorrência do câncer, o número e duração de armazenamento das unidades de RBC transfundido. A idade do paciente como uma variável contínua foi significativamente associada com OS (p = 0,0099). Entre todos os tipos de câncer, câncer de pulmão foi associada com OS inferior (p 0,0001). Estágio da doença foi analisada como uma variável categórica, com doença avançada sendo definido como estágio 3 ou 4. palco, quimioterapia, radioterapia, cirurgia avançada relacionada ao câncer e recorrência do câncer também foram associados com OS inferior (p 0,0001, p 0,0001, p = 0,0011, p 0,0001 e p = 0,0086, respectivamente). No entanto, nem o número de unidades de RBC transfusão nem a duração do armazenamento dos RBC transfusão foi associada a OS. A fim de verificar que a recorrência do câncer não era o modificador da tecla dos efeitos sobre OS, diluindo os efeitos de outras variáveis, repetimos nossa análise multivariada, sem recorrência do câncer como uma variável. Nesta análise, ainda não havia associação entre o sistema operacional e o número de unidades de RBC transfusão ou a duração da armazenagem de RBC transfusão. Da mesma forma, a idade do paciente (p = 0,01), a fase avançada (p 0,0001), cancro do pulmão (p 0,0001), quimioterapia (p 0,0001), radiação (p = 0,002) e cirurgia relacionada com o cancro (p 0,0001) foram significativamente associada com o OS.

Foi considerado recorrência do câncer como um resultado clínico separado, e avaliadas variáveis ​​semelhantes ao que analisou para OS. Em uma análise multivariada, a idade do paciente (p = 0,006), estágio avançado (p 0,0001) e cancro do pulmão (p 0,0001) foram associados com a recorrência do câncer. Além disso, a transfusão de mais do que 6 unidades de RBC em comparação com 2 ou menos unidades de RBC foi associada a um risco aumentado de recorrência de cancro (p = 0,022). No entanto, a duração do armazenamento dos RBC transfusão não foi associado com o risco de recorrência do câncer.

Discussão

Os dados do nosso estudo sugere que a duração do armazenamento dos RBC transfusão tem um efeito negligenciável sobre sobrevida global (OS) de pacientes com câncer. Não surpreendentemente, OS foi influenciada pela idade do paciente, estágio avançado, quimioterapia e radiação uso, a cirurgia relacionada ao câncer e recorrência do câncer. Apesar de receber uma transfusão de RBC foi associada com OS na análise univariada, isso não era evidente quando respondendo por variáveis ​​de confusão. recorrência do câncer foi influenciada pela necessidade de transfusão, mas tanto a taxa de recorrência do câncer e tempo de recorrência não foram significativamente influenciados pela duração do armazenamento da RBC transfusão. Concluímos, portanto, que a duração do armazenamento das unidades de RBC transfusão não influenciam OS ou recorrência de câncer em pacientes com doença subjacente.

Nossos resultados estão em contraste com os resultados em outras populações, particularmente pacientes cirúrgicos, que são tradicionalmente altamente transfundido (Tabela 1). Em populações não-cirúrgico, os pacientes com malignidade representam um grupo cada vez maior de pacientes que necessitam de transfusões, dado o crescente uso de terapia mielossupressora, cirurgia oncológica e processo da doença subjacente. envolvimento da medula óssea e de malignidade relacionada com o tratamento da anemia pode contribuir para a necessidade de transfusão nestes pacientes. Notavelmente, entre os pacientes com diagnóstico de câncer em um período de cinco anos, apenas 7% exigido RBC transfusão durante o primeiro ano de diagnóstico. Mais da metade desses pacientes tinham câncer (GI) pulmão ou gastrointestinal em nosso estudo. Isso é semelhante a estudos anteriores que mostraram uma alta taxa de RBC transfusão entre os pacientes com pulmão [27] e câncer gastrointestinal. [28] Os pacientes com câncer de pulmão são muitas vezes hipóxica e pode potencialmente beneficiar da RBC transfusão enquanto os pacientes com um tumor maligno GI frequentemente presentes com sangramento GI ou exigir intervenção cirúrgica, dois fatores de risco para anemia. Em contraste, pacientes com neoplasias hematológicas não parecem exigir mais transfusões de RBC em comparação com outras doenças malignas, apesar de uma crença de que para que possam receber mais tratamentos citotóxicos e têm o potencial para um maior envolvimento da medula óssea. Esta observação pode ter sido influenciado pelo padrão de cuidados para pacientes com leucemia aguda e mieloma múltiplo em nosso centro. Estes pacientes são avaliados diretamente por hematologistas no nosso centro, onde os dados clínicos muitas vezes não é bem documentado na base de dados ORCC.

Não é de surpreender que as transfusões de RBC estão associados com OS de pacientes com câncer em nosso estudo. Ainda não está claro, porém, se transfusões de RBC contribuir para os resultados adversos ou se a transfusão é um substituto para pacientes com alto risco de resultados adversos. [32] Por conseguinte, não podemos determinar se RBC transfusão contribui para a mortalidade em nosso estudo observacional. No entanto, nossos resultados sugerem que pacientes com câncer que necessitam de transfusões quimioterapia, radioterapia e cirurgia tiveram uma mortalidade maior, enquanto que a extensão da RBC transfusão ea duração da armazenagem de unidades transfundidas não foram associados com OS na análise multivariada. Nós suspeitamos que a doença dos pacientes subjacente e condição, em vez de transfusões de RBC, determinado OS.

Há evidências que sugerem que a RBC transfusão pode ter um impacto negativo sobre a recorrência do câncer através da mediação de um mecanismo imunossupressor que facilita a propagação de células malignas. [33] Este mecanismo de imunomediada de progressão do cancro podem ser em grande parte devido à desregulação imunitária no doente de cancro, particularmente em indivíduos que necessitem de transfusão. [34] Os componentes da transfusão de glóbulos vermelhos que possa modular o sistema imunológico de um paciente incluem os detritos celulares, que se acumula durante a armazenagem de RBC, bem como a presença de leucócitos na unidade de RBC. [34] A maioria dos estudos que relataram uma associação entre a recorrência do câncer e armazenamento de RBC [34] foram realizadas antes da leukoreduction universal (que é prática padrão no Canadá desde 2000). Na era da leukoreduction universal, nosso estudo sugere que qualquer efeito imunomodulador causada por armazenamento prolongado de unidades RBC transfusão de recorrência do câncer não é significativo. Isto está de acordo com um relatório recente em pacientes com câncer de próstata que foram seguidos por recorrência após prostatectomia. [35] Curiosamente, a duração do armazenamento de sangue para menos de 21 dias pode ser um fator de risco para a recorrência do câncer em pacientes com câncer colorretal submetidos a cirurgia [36].

Existem limitações no nosso estudo que exigem atenção , predominantemente associada com nosso projeto retrospectiva. Em primeiro lugar, os nossos resultados podem ser submetidos a polarização, de modo incompleto ou erros de diagnóstico. Temos uma tentativa para minimizar o viés de seleção, incluindo todos os pacientes consecutivos avaliados pelo ORCC onde a doença subjacente foi confirmada pela patologia. Em segundo lugar, enquanto o nosso banco de dados ORCC fornece uma data de diagnóstico de câncer, não foi possível determinar o momento de qualquer quimioterapia associada, radiação ou cirurgia relacionada ao câncer. Na ausência de tendências temporais, a influência da RBC transfusão e duração do armazenamento dos RBC transfundido não pode ser totalmente apurada. Em terceiro lugar, os potenciais fatores de confusão e modificadores de efeito não puderam ser adequadamente avaliados. Por exemplo, factores de prognóstico relacionadas ao câncer específicos, como o status de receptores hormonais no câncer de mama, não estavam disponíveis. Em vez disso, a gravidade global do cancro subjacente foi avaliada pela American Joint Committee on Cancer TNM. Além disso, os resultados clínicos podem ser afectada por factores tais como a resposta inicial à quimioterapia, tempo para o primeiro tratamento, e à utilização de agentes estimulantes de eritropoietina, os quais, infelizmente, não estavam disponíveis dentro do contexto do presente estudo grande base de dados. Apesar dessas limitações, a nosso conhecimento, este é um dos maiores estudos para examinar a influência do tempo de armazenamento dos RBC transfusão nos resultados dos doentes de câncer. Temos anteriormente publicada uma análise semelhante em pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas, onde, em concordância com o nosso presente estudo, o número de transfusões de hemácias, mas não o tempo de armazenamento das unidades RBC impactaram os resultados clínicos. [24] Por fim, os nossos resultados podem ser interpretados como semelhante ao anteriormente publicados coortes potenciais (Tabela 1). Em última análise, os efeitos da duração do armazenamento da RBC transfusão só podem ser adequadamente avaliadas no contexto de estudos prospectivos randomizados. Na verdade, há vários que estão em curso para abordar a influência do tempo de armazenamento dos RBC transfusão em cirurgia cardíaca (NCT00458783, NCT00991341), prematuros (NCT00326924 [37]), cuidados intensivos (NCT01638416, ISRCTN44878718 [38]), pacientes internados (ISRCTN38768001) e os pacientes de hematologia (ISRCTN06273643)

Em resumo, nosso estudo destaca a sobrevivência inferior de pacientes com câncer que necessitam de transfusões de RBC.; no entanto, não há influência aparente do tempo de armazenamento de unidades RBC transfundidos no OS ou recorrência do câncer. Conclui-se que as políticas de transfusões de eritrócitos atuais que não diferenciam entre o tempo de armazenamento das unidades de RBC são adequados para pacientes com doença subjacente.