Abstract

Fundo

gene TP53

é um dos mais importantes genes supressores de tumor. Empreendemos esta meta-análise para explorar a associação entre o

TP53

Arg72Pro polimorfismo eo risco de câncer de pele, principalmente em caucasianos.

Métodos

Nós pesquisados ​​PubMed para o caso-controle estudos publicados até março de 2013. odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram utilizados para avaliar a força da associação.

resultados

Um total de 5276 casos de cancro da pele e 5315 controles de 20 estudos foram incluídos. No geral, não houve associação significativa entre a

TP53

polimorfismo e câncer de pele Arg72Pro foi observada em todos os modelos de contraste genética (Pro /Pro contra Arg /Arg, Pro /Arg contra Arg /Arg, Pro /Pro + Pro /Arg contra Arg /Arg, Pro /Pro contra Arg /Arg + Pro /Arg, Pro alelo contra o alelo Arg). Resultados semelhantes foram obtidos na análise estratificada por etnia e tipos histológicos de cancro da pele, tais como melanoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células basais. Os cálculos de energia indicou que alguns estudos foram de fraca potência. No viés de publicação foi encontrado usando o gráfico de funil e teste de Egger.

Conclusões

Esta meta-análise indicou que

polimorfismo do gene TP53

Arg72Pro provavelmente teve pouca associação com a susceptibilidade ao câncer de pele principalmente em caucasianos. No entanto, estudos amostra de tamanho maior são necessários para verificar a conclusão como potências estatísticos baixos

Citation:. Ye J, Li XF, Wang YD, Yuan Y (2013) Arg72Pro Polimorfismo de

TP53

gene e o risco de câncer da pele: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (11): e79983. doi: 10.1371 /journal.pone.0079983

editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 04 de maio de 2013; Aceito: 27 de setembro de 2013; Publicação: 08 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Ye et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

de acordo com a epidemiologia, câncer de pele, incluindo melanoma e não. -melanoma é o tipo mais comum de câncer em populações brancas [1]. As estatísticas mostram que a incidência de câncer de pele tem vindo a aumentar na Europa e nos EUA, especialmente melanoma, nas últimas duas décadas [2,3]. O cancro de pele tem vários subtipos histológicos, incluindo o melanoma, o carcinoma de células escamosas (SCC), e carcinoma de células basais (BCC) [4]. Muitos estudos indicam que ultravioleta (UV) exposição é um importante fator de risco de desenvolvimento de câncer de pele [5-7]. No entanto, a nível molecular, o mecanismo de UV carcinogénico não foi ainda exposta.

gene TP53

é um gene supressor de tumor que pode regular a parada do ciclo celular, apoptose celular e reparação do ADN [8]. Por isso, é chamado de guardião do genoma. Mutações do

gene TP53 Quais são a anormalidade genética mais comum encontrado em muitos tipos de cânceres humanos, como câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer gástrico, câncer de pele, et al [9]. Arg72Pro polimorfismo de

gene TP53

é uma transversão de G-C no codão 72, resultando numa alteração de aminoácido de arginina (Arg) para prolina (Pro) [10]. Estudos têm mostrado que

gene TP53

desempenha um papel importante na protecção do genoma celular da exposição à radiação UV [11,12]. Mas o mecanismo molecular detalhada não é clara.

Muitos estudos nos últimos anos têm investigado a associação entre o

TP53

Arg72Pro polimorfismo eo risco de câncer de pele, mas seus resultados permanecem inconclusivos. Assim, foi realizada esta meta-análise de todos os estudos de caso-controle elegíveis que tenham sido publicados para ajudar-nos para uma melhor compreensão da influência do

polimorfismo do gene TP53

Arg72Pro.

Métodos

Pesquisa de publicação

foram pesquisados ​​PubMed para publicações até março de 2013, utilizando os termos “TP53”, “polimorfismo” e “câncer de pele.” a pesquisa foi realizada sem quaisquer restrições sobre a linguagem. Além disso, buscamos as listas de referência de comentários e recuperados artigos manualmente. Quando a mesma população de pacientes apareceu em vários artigos, escolhemos o tamanho da amostra maior ou o mais recente

Critérios de Inclusão

Os estudos selecionados deve ter encontrado os seguintes critérios principais: (1). bem concebido estudos caso-controle para avaliar

TP53

polimorfismo Arg72Pro eo risco de câncer de pele; (2) O câncer de pele foi diagnosticado pela patologia; (3) contendo freqüências genotípicas úteis; e (4) a distribuição dos genótipos entre os controles estavam em Hardy-Weinberg

Critérios de exclusão

Os critérios de exclusão incluíram:. (1) o genótipo frequências ou número não apresentado; (2) estudos com animais, comentários, relatos de caso, resumos e estudos de base familiar; (3) a duplicação de uma publicação anterior.

Data Extraction

Dois investigadores extraído informações de estudos elegíveis de forma independente, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão acima. Discordâncias foram resolvidas por discussão ou de um terceiro pesquisador. As seguintes informações foram coletadas: primeiros autores, ano de publicação, etnia, características de casos e controles (média de idade, distribuição de sexo), tipo histológico dos casos, o método de genotipagem, número de genótipos e número total de casos e controles.

No papel de Rizzato et al da cadeia não codificante foi genotipados, por isso invertido os genótipos em seu papel.

Análise Estatística

A força da associação entre

TP53

polimorfismo Arg72Pro eo risco de câncer de pele foi avaliada pela odds ratio agrupados (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). As RUP reunidos para o modelo dominante (Arg /Arg + Pro /Arg contra Pro /Pro), o modelo recessivo (Arg /Arg contra Arg /Pro + Pro /Pro), modelo codominante (Arg /Arg contra Pro /Pro e Arg /Pro contra Pro /Pro) e o contraste alelo (alelo Pro contra alelo Arg) foram calculados, respectivamente. análises estratificadas foram realizadas por etnia e tipo histológico de câncer de pele. A suposição de heterogeneidade foi avaliada pela Q-teste baseado em qui-quadrado. Se P 0,05 do teste Q que indicou heterogeneidade, o modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para calcular as RUP sejam combinadas. Caso contrário, foi adotado o modelo de efeitos fixos. O teste Z foi aplicado para determinar o pool ou com o nível de significância de P 0,05. viés de publicação potencial foi estimado pelo gráfico de funil de Begg [13] e teste de Egger [14]. P 0,05 traz não viés de publicação significativa. Todos acima análises estatísticas foram realizadas com o software Stata, versão 12.0 (StataCorp, College Station, TX, EUA). análise do poder foi realizada utilizando o cálculo de potência e tamanho da amostra de programa (PS) (https://biostat.mc.vanderbilt.edu/wiki/Main/PowerSampleSize) [15].

Resultados

Características de Estudos

Um total de 165 documentos foram obtidos pela pesquisa publicação publicado até março de 2013, entre os quais vinte preencheram os critérios de inclusão [16-35] (Figura S1). Os últimos vinte estudos foram todos em Inglês, envolvendo 5276 casos de cancro da pele e 5315 controles. As principais características foram resumidos na tabela 1.

Primeiro autor e ano

Etnia

País

Cases

Controls

Pro/Pro

Pro/Arg

Arg/Arg

Pro/Pro

Pro/Arg

Arg/Arg

Dokianakis2000CaucasianGreece351964112Marshall2000CaucasianEngland3183463939Bastiaens2001CaucasianThe Netherlands21131169107275O’Connor2001CaucasianIreland1114342091Cairey-Remonnay2002CaucasianFrance4165056685McGregor2002CaucasianEngland0581245717Gustafsson2004CaucasianSweden5193033162de Oliveira2004OtherBrazil00162916Gwosdz2006CaucasianGermany724181366114Han2006CaucasianUSA5529440945297474Pezeshki2006AsianIran10473486217162Stefanaki2007CaucasianGreece11445266673Bendesky2007OtherMexico25941221894126Queille2007CaucasianFrance2151363939Li2008CaucasianUSA4030046556350432Capasso2010CaucasianItaly308712323122139Almquist2011CaucasianUSA9455185147274446Rizzato2011CaucasianHungary, Roménia, Slovakia4018629246178297Leob2012CaucasianUSA4163551917Pandish2012AsiaIndia196225327890MelanomasBastiaens2001CaucasianThe Netherlands74865107275Gwosdz2006CaucasianGermany724181366114Han2006CaucasianUSA158210445297474Stefanaki2007CaucasianGreece11445266673Li2008CaucasianUSA4030046556350432Capasso2010CaucasianItaly308712323122139SCCDokianakis2000CaucasianGreece01264112Marshall2000CaucasianEngland2141863939Bastiaens2001CaucasianThe Netherlands64041107275Cairey-Remonnay2002CaucasianFrance416505717McGregor2002CaucasianEngland0357456685Gustafsson2004CaucasianSweden5193033162Han2006CaucasianUSA1710415145297474Bendesky2007OtherMexico321181269418Almquist2011CaucasianUSA3722036647274446Leob2012CaucasianUSA4163551917Pandish2012AsiaIndia196225327890BCCDokianakis2000CaucasianGreece331564112Bastiaens2001CaucasianThe Netherlands84363107275McGregor2002CaucasianEngland0236656685Han2006CaucasianUSA2310815445297474Pezeshki2006AsianIran10473486217162Bendesky2007OtherMexico22741081894126Almquist2011CaucasianUSA5729548547274446Rizzato2011CaucasianHungary, Roménia, Slovakia4018629246178297Table 1. Características dos estudos incluídos na meta-análise.

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A maioria dos estudos (16 de 20) foram realizados em caucasianos. Dos vinte estudos de caso-controle, quatro apenas focada em melanoma [24,29-31], cinco à SCC [17,20,22,34,35] e duas no BCC [26,33]. Quatro estudos investigaram tanto a SCC e BCC [16,21,27,32]. Dois explorado melanoma, SCC e BCC [18,25]. Dois estudos investigaram o câncer de pele não-melanoma, sem subtipo especificado [19,28]. E um explorado câncer de pele, tipo histológico não mencionados [23]. O ano de publicação foi de 2000 a 2012. O tamanho das amostras variou de 43 a 1643. Todos os casos foram patologicamente confirmada. Os controles eram populações saudáveis ​​e pareados por idade, sexo e etnia. Todos os polimorfismos nos controles estavam em Hardy-Weinberg.

Resultados de meta-análise

Como mostrado na Tabela 2, não houve associação significativa entre TP53 Arg72Pro polimorfismo eo risco de câncer de pele em qualquer modelo e alelo contraste genética (Pro /Pro contra Arg /Arg, odds ratio (OR) = 1,07, 95% de intervalo de confiança (IC): 0,81-1,41; Pro /Arg contra Arg /Arg, OR = 0,93, 95% CI : 0,77-1,13; Pro /Pro + Pro /Arg contra Arg /Arg, OR = 0,93, 95% CI: 0,78-1,12; Pro /Pro contra Arg /Arg + Pro /Arg, OR = 1,08, 95% CI: 0,86 CI Pro alelo contra o alelo Arg, OR = 0,96, 95%; -1,35: 0,84-1,10) (Figura 1-5). Os cálculos de energia sobre as frequências combinadas indicou que os poderes estatísticos foram todos inferiores a 80% para todas as meta-análises acima.

modelos comparativos

N

Case /Controle

OR (IC 95%)

P

OR

I

2 (%)

P

H

Modelo

cálculo poder

alelo Total205276 /5315Pro vs. Arg allele0.96 (0,84 -1,10) 0.58862.46 0.001random26.0% Pro /Pro vs. Arg /Arg1.07 (0,81-1,41) 0.65440.90.002random20.2% Pro /Arg vs. Arg /Arg0.93 (0,77-1,13) 0,46865 0,85 0.001random41.2% Pro /Pro + Pro /Arg vs. Arg /Arg0.93 (0,78-1,12) 0.45969.52 0.001random44.5% Pro /Pro vs. Arg /Arg + Pro /Arg1.08 (0,86-1,35) 0.5231.040.04random26.9% alelo Caucasians164822 /4385Pro vs. Arg allele0.94 (0,81-1,09) 0.38547.54 0.001random44.4% Pro /Pro vs. Arg /Arg1.05 (0,77-1,43 ) 0.76832.410.006random11.5% Pro /Arg vs. Arg /Arg0.88 (0,72-1,06) 0.17746.99 0.001random81.0% Pro /Pro + Pro /Arg vs. Arg /Arg0.88 (0,73-1,07 ) 0.20350.61 0.001random84.4% Pro /Pro vs. Arg /Arg + Pro /Arg1.12 (0,86-1,46) 0.41725.990.038random44.5% alelo não-Caucasians4454 /930Pro vs. Arg allele1.06 (0,68 -1.65) 0.79177.20.004random10.8% Pro /Pro vs. Arg /Arg1.10 (0,52-2,31) 0.80163.10.043random8.8% Pro /Arg vs. Arg /Arg1.22 (0,61-2,42) 0.57779.60.002 random36.5% Pro /Pro + Pro /Arg vs. Arg /Arg1.16 (0,59-2,26) 0.67180.50.001random24.4% Pro /Pro vs. Arg /Arg + Pro /Arg0.95 (0,66-1,36) 0,76437 .90.185fixed6.0% alelo Melanoma61522 /2433Pro vs. Arg allele1.10 (0,87-1,39) 0.43775.40.001random45.2% Pro /Pro vs. Arg /Arg1.36 (0,82-2,26) 0.23265.90.012random67.1% Pro /Arg vs. Arg /Arg0.99 (0,76-1,28) 0.910630.019random5.2% Pro /Pro + Pro /Arg vs. Arg /Arg1.05 (0,079-1,39) 0.74571.10.004random11.6% Pro /Pro vs. Arg /Arg + Pro /Arg1.33 (0,87-2,03) 0.19154.40.052fixed62.3% SCC111455 /alelo 2643Pro vs. Arg allele0.76 (0,55-1,06) 0.11085.7 0.001random100.0% Pro /Pro vs. Arg /Arg0.62 (0,31-1,25) 0.18278.2 0.001random98.2% Pro /Arg vs. Arg /Arg0.85 (0,61-1,19) 0.34073.8 0.001random80.6% Pro /Pro + Pro /Arg vs. Arg /Arg0.75 (0,51-1,12) 0.15883.1 0.001random99.2% Pro /Pro vs. Arg /Arg + Pro /Arg0.72 (0,42-1,22) 0.21964.10.002random83.2% alelo BCC82159 /3179Pro vs. Arg allele0.90 (0,75-1,08) 0.24566.30.004random65.5% Pro /Pro vs. Arg /Arg1.01 (0,81-1,26) 0.93130.70.183fixed5.1% Pro /Arg Arg vs. /Arg0.83(0.64-1.08)0.16372.50.001random88.1%Pro/Pro+Pro/Arg vs. Arg /Arg0.83 (0,64-1,07) 0.14074.1 0.001random79.1% Pro /Pro vs. Arg /Arg+Pro/Arg1.03(0.83-1.28)0.78722.90.247fixed5.7%Table 2. Principais resultados do meta-análise para

TP53

polimorfismo e câncer de pele risco Arg72Pro

abreviações: Or. , odds ratio; CI, intervalo de confiança; n, número de estudos caso-controle; P

OR, o valor P de Z-teste; P

H, o valor P para heterogeneidade análises; BCC, carcinoma de células basais; SCC, carcinoma de células escamosas. CSV Baixar CSV

Na análise estratificada por tipos histológicos de câncer de pele, não havia nenhuma evidência de uma associação significativa entre o polimorfismo no códon 72 do

TP53

gene e o risco de melanoma, a SCC e CBC. Resultados semelhantes foram encontrados na análise estratificada por etnia. Diferente de outros subgrupos, os cálculos de energia nos modelos de genes SCC foram todos mais de 80%, que revelou amostras de tamanho adequado (Tabela 2).

viés de publicação

O viés de publicação foi avaliado por Begg de gráfico de funil e teste de Egger. A forma das parcelas funil foi parecia simétrico e os resultados do teste de Egger não foram significativas em todos os modelos genéticos (Pro /Pro contra Arg /Arg, Pro /Arg contra Arg /Arg, Pro /Pro + Pro /Arg contra Arg /Arg, Pro /Pro contra Arg /Arg + Pro /Arg, Pro alelo contra o alelo Arg), que não indicou viés de publicação. A Figura 6 mostra gráfico de funil de Begg da geral Pro /Pro contra Arg /Arg. Na análise estratificada por etnia e tipos histológicos, nem gráfico de funil de Begg, nem teste de Egger apresentou qualquer evidência óbvia de viés de publicação (dados não mostrados). Estes resultados indicam que não há viés de publicação em nossa meta-análise.

Discussão

TP53

gene supressor de tumor desempenha um papel importante na interrupção do ciclo celular e ativação de morte celular programada [8,36]. Mutações do

gene TP53

foram detectados em 50% de todos os cânceres humanos e em quase todos os carcinomas de pele [37]. Os estudos provaram que a inactivação de

gene TP53

envolve na indução de câncer de pele pela radiação UV [11,12,38]. O polimorfismo mais comum de

gene TP53

localiza no codão 72, que é uma transversão de G-C, provocando uma alteração de aminoácidos de arginina (Arg) para prolina (Pro) [10]. As funções das duas variantes polimórficas de

gene TP53

são diferentes. De acordo com o estudo realizado por Dumont et ai, a variante de Arg72 induz a apoptose de células marcadamente melhor do que a variante Pro72 faz [39]. Recentemente, muitos estudos têm explorado a associação entre o

TP53

polimorfismo Arg72Pro ea susceptibilidade de câncer de pele, mas suas conclusões são contraditórias. Por isso, realizamos esta meta-análise para investigar a influência da

TP53

polimorfismo Arg72Pro no desenvolvimento de câncer de pele.

Os resultados sugerem que existe associação significativa entre

TP53

polimorfismo Arg72Pro eo risco de câncer de pele em qualquer modelo genético (Pro /Pro contra Arg /Arg, Pro /Arg contra Arg /Arg, Pro /Pro + Pro /Arg contra Arg /Arg, Pro /Pro contra Arg /Arg + Pro /Arg). Na análise estratificada por etnia e tipos histológicos de câncer de pele, não havia nenhuma evidência de uma associação significativa, nem. Nossos resultados foram semelhantes aos da meta-análise realizada por Jiang em 2011 [40].

No entanto, os resultados da nossa meta-análise devem ser interpretados com cautela. Exceto subgrupo SCC, a maioria dos cálculos de potência nas frequências combinadas foram menores do que 80%, o que demonstra a dimensão das amostras inadequadas.

Esta meta-análise também teve algumas limitações. Em primeiro lugar, dado que apenas vinte estudos foram incluídos, viés de publicação pode potencialmente saída, mesmo que tentou encontrar o maior número de estudos que pudemos, avaliou cuidadosamente a literatura e utilizados métodos estatísticos para minimizar o viés de publicação, e nenhum viés de publicação estatisticamente significativa foi observada neste meta-análise. Em segundo lugar, na análise estratificada por etnia, a maioria dos estudos foram conduzidos em caucasianos, e informações sobre outras etnias, como Africano, foi insuficiente. Assim, são necessários mais estudos com amostra maior e de alta qualidade, especialmente para populações não-caucasianos para demonstrar as nossas conclusões no futuro. Finalmente, o estudo de caso-controle retrospectivo pertence a pesquisa que tem deficiências metodológicas.

Apesar das limitações, esta meta-análise indicou que

polimorfismo do gene TP53

Arg72Pro provavelmente teve pouca associação com o risco de pele câncer, principalmente em caucasianos. No entanto, ainda é necessário realizar estudos de tamanho e melhor- concebido maiores para explorar

polimorfismo do gene TP53

Arg72Pro tão baixas potências estatísticos.

Informações de Apoio

Figura S1. gráfico

Fluxo da literatura.

doi: 10.1371 /journal.pone.0079983.s001

(DOC)

Checklist S1. Lista de verificação

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0079983.s002

(DOC)