Abstract

Objectivo

Os estudos publicados têm rendido resultados inconsistentes sobre a relação entre o estado de p53 e o prognóstico dos não-muscular câncer de bexiga invasivo (NMIBC) tratados com Bacillus Calmette-Guérin (BCG), a terapia intravesical. Por isso, foi realizada uma meta-análise para avaliar o valor prognóstico de p53 em NMIBC tratados com BCG.

Métodos

A pesquisa de literatura relevante no PubMed, EMBASE, CNKI e Wanfang chinês bancos de dados. taxas de risco (HR) com intervalos de confiança de 95% (IC) foram combinadas como o tamanho do efeito (ES) entre os estudos para a sobrevivência livre de recidiva (RFS) e sobrevida livre de progressão (PFS).

Resultados

Um total de 11 estudos, que consiste de 1.049 participantes, preencheram os critérios. No geral, não houve uma relação clara entre o estado de p53 e RFS ou PFS para pacientes NMIBC tratados com BCG (HR: CI 1,40, 95%: 0.91-2.16; RH: CI 1,37, 95%: 0.90-2.09, respectivamente). heterogeneidade óbvia foi observada em todos os estudos (I

2 = 69,5%,

P

= 0,001; I

2 = 44,7%,

P

= 0,081, respectivamente). Na análise estratificada por região, proteína p53 foi um preditor de RFS pobres em populações asiáticas (HR: CI 1,57, 95%: 1,08-2,27). Além disso, após a exclusão dos estudos que possivelmente contribuíram para a heterogeneidade da trama Galbraith, a associação geral para RFS tornou-se estatisticamente significativa (HR: 1,38 CI 95%: 1,08-1,77) sem evidência de heterogeneidade (I

2 = 0,0 %,

P

= 0,499).

Conclusão

Esta meta-análise sugere que a sobre-expressão de p53 em pacientes NMIBC tratados com BCG pode estar associada a RFS, especialmente em populações asiáticas . Devido à heterogeneidade e outras limitações, estudos posteriores com critérios rígidos e grandes populações ainda são necessários para confirmar os nossos resultados

Citation:. Zhou X, Zhang G, Tian Y (2015) Estado p53 correlaciona-se com o risco de recorrência em não-musculares cancros da bexiga invasivos tratados com Bacillus Calmette-Guérin: a Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (3): e0119476. doi: 10.1371 /journal.pone.0119476

Editor do Academic: Masaharu Seno, Universidade de Okayama, Japão

Recebido: 26 Outubro, 2014; Aceito: 13 de janeiro de 2015; Publicação: 05 de março de 2015

Direitos de autor: © 2015 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por subsídios da National Science Foundation Natural da China (Grant No. 81.373.637) e International S T Programa de Cooperação da China (ISTCP) (Grant No. 2014DFE30010). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de bexiga ocupa a nona posição na incidência de câncer em todo o mundo [1]. Havia um total de 386,300 novos casos e 150,200 mortes por cancro da bexiga ocorreu em 2008 [2]. Entre estes, aproximadamente 70% dos tumores da bexiga são não-invasivos musculares cancros da bexiga (NMIBCs) no momento da apresentação [3]. Recentemente, após a ressecção transuretral inicial de tumores da bexiga (turb), tratamento intravesical adjuvante com o Bacilo Calmette-Guérin (BCG) foi seleccionada como a terapia de primeira linha para doentes com NMIBC. No entanto, prever quais pacientes estão destinados ao fracasso do tratamento BCG ainda é uma tarefa muito difícil [4].

marcadores tumorais moleculares são bastante promissores para prever com precisão a recorrência ea progressão dos pacientes NMIBC tratados com terapia intravesical BCG. Desregulação da maquinaria do ciclo celular é comum em cancro da bexiga, envolvendo alterações em várias proteínas, tais como ciclina D1, Rb, p16, p21, p27 e p53 [5,6]. O valor da superexpressão de pré-tratamento p53 no prognóstico dos pacientes NMIBC tratados com BCG tem sido amplamente estudado e discutido. Como resultado, a maior parte dos relatórios estão em consenso da p53 que não está associada com o prognóstico [7-11]. No entanto, vários estudos têm sugerido diferentes resultados. Por exemplo, três estudos independentes relataram uma associação positiva entre uma forte presença da proteína p53 eo risco de recorrência em pacientes NMIBC tratados com BCG intravesical [12-14], enquanto Oderda et al. ‘Estudo sugeriu uma associação negativa entre eles [15]. Além disso, estudos conduzidos por Lopez-Beltran et ai. e Lacombe et al. indicaram que o aumento da expressão da proteína p53 foi associada com o risco de progressão [16,17].

de meta-análise é um método útil para superar o problema pequeno tamanho da amostra de estudos individuais e melhorando o poder estatístico baixo [18, 19]. Considerando os resultados inconsistentes de artigos publicados, foi realizada uma meta-análise abrangente de todos os estudos publicados para determinar o valor do p53 como um marcador de prognóstico para pacientes NMIBC tratados com BCG injeções intravesical.

Métodos

estratégia de busca

Esta revisão sistemática e meta-análise foi realizada de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) Declaração [20] (S1 PRISMA Checklist). artigos publicados estudando o valor prognóstico da p53 em NMIBC tratados com BCG foram identificados a partir PubMed, EMBASE, CNKI e bancos de dados chinesa Wanfang com os seguintes termos de pesquisa: “cancro da bexiga ou de carcinoma da bexiga ou neoplasia bexiga ou tumores da bexiga”, “Bacillus Calmette Guérin ou BCG “, e” p53 ou TP53 “. A pesquisa final foi realizada em 30 de novembro de 2014. As referências dos artigos recuperados e comentários também foram selecionados para estudos adicionais relevantes. As publicações elegíveis foram selecionados por dois revisores e artigos controversos foram adjudicados por um terceiro revisor

Os critérios de inclusão

Os seguintes critérios foram aplicados para identificar os artigos elegíveis:. (A) para avaliar a relação entre o estado de p53 e o prognóstico dos pacientes NMIBC tratados com BCG; (B) para detectar o estado de p53 em tecidos tumorais primários usando imuno-histoquímica (IHC); (C) para fornecer dados suficientes para estimar as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (IC); e (d) publicações em Inglês ou chinês. Para sobreposição estudos, o estudo mais recente e detalhada era elegível para inclusão no presente meta-análise

Os dados de extração

De acordo com os critérios de inclusão listados acima, dois revisores extraíram independentemente as seguintes informações.: o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país em que o estudo foi realizado, número de pacientes analisados, a idade dos pacientes, tempo de seguimento, o estágio da doença, o valor de cut-off, e os dados de prognóstico. O desacordo foi resolvido por um debate de consenso entre todos os autores.

Métodos estatísticos

O impacto da expressão da p53 na sobrevivência foi quantificada com os RHs combinados e ICs de 95%. A FC e IC 95% de cada estudo foram diretamente extraído de cada publicação. Se não diretamente disponíveis, eles foram calculados a partir dos dados disponíveis nos artigos usando métodos descritos por Parmar et al. [21]. Nesta meta-análise, foi aplicado o efeito aleatório modelo DerSimonian-Laird [22], que considerou tanto dentro-estudo e entre-estudo variação. Por convenção, uma HR 1 correspondeu a um mau resultado para o aumento da p53, enquanto HR 1 indicaram um prognóstico favorável. O impacto do aumento da expressão da p53 na sobrevivência foi considerado estatisticamente significativo se o IC 95% não ultrapasse 1. As análises de subgrupos por diferentes métodos analíticos (região, tamanho da amostra, tempo de seguimento, palco, cut-off, ano de publicação, e paciente idade) foram realizados. Também foi realizada uma meta-análise cumulativa, classificando os estudos de acordo com o ano de publicação [23].

A heterogeneidade estatística entre os estudos foi avaliada pelo teste Q-square-base Chi e eu

2 Estatística [ ,,,0],24]. A

P

valor 0,10 foi considerado estatisticamente significativo. O valor de I

2 foi utilizado para avaliar o grau de heterogeneidade (sem heterogeneidade: I

2 25%; heterogeneidade moderada: I

2 = 25-50%; e grande ou extrema heterogeneidade: I

2 50%). Além disso, a trama Galbraith foi utilizado para detectar as possíveis fontes de heterogeneidade [25], e uma re-análise foi realizada após a exclusão dos estudos que possivelmente contribuído para a heterogeneidade. análise de meta-regressão de efeitos aleatórios Além disso, a probabilidade máxima residual (REML) -com base foi usada para explorar as potenciais fontes de heterogeneidade [26,27].

Estimativa do viés de publicação

A viés de publicação potencial foi estimada utilizando gráfico de funil de Begg [28], o teste de Egger [29], eo método guarnição-and-fill [30].

P Art 0,05 foi considerado representativo de um viés de publicação estatisticamente significativa. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o Stata 11.0 (StataCorp, College Station, Texas EUA), utilizando dois lados

P valores

.

Resultados

selecção Estudo

Como se mostra na Fig. 1, um total de 187 artigos foram identificados utilizando a estratégia de pesquisa tal como descrito acima. Depois de ler cuidadosamente os títulos e resumos, 166 estudos que não eram relevantes para o nosso objectivo, foram excluídos. Após uma revisão dos restantes 21 artigos, três foram excluídos porque nem todos os pacientes incluídos foram tratados com BCG, três foram excluídos por não fornecer dados suficientes para calcular o HR, foram excluídos 3 porque eles não incluem a análise de sobrevivência, e 1 foi excluído porque tinha dados que se sobrepunham com outros estudos. Após a seleção, um total de 11 artigos foram finalmente incluídos na avaliação do valor prognóstico do estado de p53 em pacientes NMIBC tratados com BCG.

Características dos estudos elegíveis

A clínica características destes 11 estudos elegíveis estão resumidos na Tabela 1. estes estudos foram publicados entre 1996 e 2013. Três artigos pacientes avaliados de Coreia, 2 de Itália, 2 de França, 1 dos EUA, 1 de Singapura, um da Espanha, e 1 de dois países (países Baixos e Canadá). O número total de pacientes foi de 1.049, com tamanhos de amostra de estudo que variam de 27 a 275 pacientes. O período de acompanhamento foi de pelo menos 24 meses eo período de acompanhamento por 5 estudos foi, pelo menos, 60 meses. A definição do valor de cut-off para a expressão elevada de p53 foi variado e 6 estudos utilizaram a percentagem de células coradas não menos do que 20%. As horas e ICs de 95% foram registradas para cada estudo utilizando dados relatados ou os métodos descritos acima. sobrevida livre de recidiva (RFS) foi relatada em 9 estudos e sobrevivência livre de progressão (PFS) informou em 8 estudos.

Impacto da expressão da p53 em RFS

Nove artigos continha informações sobre a correlação entre a expressão do p53 e RFS em pacientes NMIBC tratados com BCG. Os dados combinados de todos estes estudos sugerem que a superexpressão do p53 não foi estatisticamente associada à RFS com uma estimativa agrupada HR de 1,40 (IC 95%: 0,91-2,16) (Fig 2A.). Foi observada heterogeneidade óbvia (I

2 = 69,5%,

P

= 0,001). No entanto, análise de subgrupo por região mostrou que o aumento da expressão da p53 foi significativamente correlacionada com RFS em populações asiáticas (HR: CI 1,57, 95%: 1,08-2,27), e não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (I

2 = 10,7 %,

P

= 0,339). Da mesma forma, a análise de estratificação por idade do paciente indicou que p53 também foi significativamente associada a RFS em pacientes ≤ 65 anos de idade (HR: CI 2,43, 95%: 1,16-5,12), que teve uma heterogeneidade significativa (I

2 = 70,2%,

P

= 0,018) (Tabela 2)

Impacto da expressão da p53 em PFS

A relação entre a expressão da p53 e PFS nos doentes tratados com NMIBC BCG é ilustrado na Fig. 2B. O HR reunidas para todos os 8 artigos foi (IC 95%: 0,90-2,09) 1,37, que teve significativa heterogeneidade (I

2 = 44,7%,

P

= 0,081). Na análise estratificada por região, tamanho da amostra, o tempo, a fase de acompanhamento, cut-off, ano de publicação, e idade do paciente, associações significativas foram apenas observados nos estudos com amostras de tamanho menor do que 100, follow-up mais curto do que 60 meses e idade do paciente ≤ 65 anos (HR: 1,97, 95% CI: 1,04-3,74; HR: 2,37, 95% CI: 1,23-4,55; HR: 2,49, 95% CI: 1,19-5,21, respectivamente) (Tabela 3 ).

Galbraith enredo e

metarregressão

através da trama Galbraith, os estudos realizados por São et al. [12] e Oderda et ai. [15] foram detectadas como as grandes fontes de heterogeneidade de RFS (Fig. 3A). Após excluir estes 2 estudos, não houve evidência de heterogeneidade entre os estudos restantes (I

2 = 0,0%,

P

= 0,499) ea associação global tornou-se estatisticamente significativa (HR: 1,38, 95% CI: 1,08-1,77). Além disso, a trama Galbraith sugeriu que o estudo realizado por Lacombe et al. [17] contribuído para a heterogeneidade para PFS (Fig. 3B). Após a exclusão deste estudo, o HR reunidas para os restantes 7 estudos foi (IC 95%: 0,79-1,68) 1,15 ea heterogeneidade foi obviamente reduzida (I

2 = 25,7%,

P

= 0,233). Além disso, sete fatores (ano de publicação, região, tamanho da amostra, de palco, de corte, idade do paciente e tempo de seguimento), o que pode contribuir para a heterogeneidade, foram avaliadas por meta-regressão. Como resultado, somente a idade do paciente foi identificado como uma possível fonte de heterogeneidade para RFS (

P

= 0,05).

Ele sugeriu que dois estudos foram a fonte potencial de heterogeneidade para RFS ( a), enquanto um para PFS (B).

meta-análise cumulativa

cumulativa meta-análise, no fim do tempo de publicação, foi conduzida. S1 fig. mostra os resultados da meta-análise cumulativa da associação entre p53 e RFS ou PFS, que são dadas de forma cronológica. Os intervalos de confiança de 95% foi gradativamente diminuindo com o aumento do número de estudos incluídos, o que sugere que a precisão das estimativas de síntese foi progressivamente reforçado continuamente matricular mais casos.

O viés de publicação

No presente meta -Análise, usando Begg testes de Egger do e, não havia nenhuma evidência de viés significativo publicação entre os estudos com relação a RFS (

P

= 0,754, 0,488) ou PFS (

P

= 0,174, 0,110) (Fig. 4). Além disso, o método de guarnição-e-enchimento sugerido que não houve nenhuma alteração significativa após o corte e enchimento (dados não mostrados).

Discussão

O meta-análise resume o actual resultados dos dados publicados, que são baseados em um total de 11 estudos (incluindo mais de 1000 casos de cancro). Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise para avaliar a relação entre o estado de p53 e o prognóstico dos pacientes NMIBC tratados com BCG. Os resultados sugerem que, em geral não houve uma relação clara entre eles. No entanto, na análise estratificada por região, a sobre-expressão de p53 foi um preditor de RFS pobres em populações asiáticas. Esse achado sugere que a etnia ou configurações geográficas pode desempenhar um papel importante no impacto da proteína p53 no prognóstico dos pacientes NMIBC que se submetem a tratamento com BCG após TURB inicial.

O enredo Galbraith sugeriu que a heterogeneidade observada entre os estudos de estado de p53 e RFS podia ser explicada pelos estudos realizados por S. et al. [12] e Oderda et ai. [15]. Estes estudos relataram a fortes relações positivas e negativas (RH: CI 6,67, 95%: 2,38-16,67; RH: CI 0,61, 95%: 0,38-0,98, respectivamente). Após excluir estes 2 estudos, a associação entre a superexpressão do p53 e RFS em pacientes tratados com BCG NMIBC tornou-se significativa (HR: CI 1,38, 95%: 1,08-1,77), sem qualquer evidência de heterogeneidade estudo (I

2 = 0,0%,

P

= 0,499). Estes resultados sugerem que a heterogeneidade entre os estudos incluídos poderia ter levado a uma subestimação da estimativa de risco para a RFS e p53 era susceptível de ser um preditor potencial da RFS.

O prognóstico da NMIBC, também chamado de superficial da bexiga câncer, é tratamentos heterogéneos e clínicos variam consideravelmente entre os pacientes [31-33]. De acordo com as recomendações da Associação Europeia de Urologia diretrizes 2013 (EAU), os riscos tanto de recorrência e progressão poderia ser estimada para pacientes individuais, aplicando a Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) sistema de pontuação, que incorpora o seguinte seis fatores clínicos e patológicos mais importantes: Número do tumor, grau, tamanho, taxa de recorrência antes, categoria T e carcinoma concomitante in situ (CIS). Usando as características acima referidas, os pacientes podem ser divididos em vários grupos de risco com terapia adjuvante diferente, quimioterapia ou imunoterapia com BCG [34]. Além disso, o Urological clube espanhol para Oncológica Tratamento (CUETO) modelo de pontuação foi desenvolvido para pacientes BCG-tratada para prever a curto e longo prazo probabilidades de recorrência e progressão ea discriminação foi superior ao IBPC em pacientes tratados com BCG [34 , 35]. No entanto, predizer com precisão quais os pacientes NMIBC experimentarão recorrência ou progressão para doença invasiva do músculo, ainda é muito difícil [36]. Por conseguinte, existe uma necessidade de novos factores de prognóstico e fiáveis.

Nos cancros humanos, a p53 é o gene supressor de tumor mais vulgarmente inactivado [37]. A perda da expressão de p53 de fenótipo natural contribui para a proliferação celular anormal e a tumorigénese, enquanto o mutante p53 pode obter novas capacidades que promovem a migração celular, invasão e metástases, que são parcialmente de interferência com a função de p63 [38]. Muitos estudos de IHC confirmaram que a p53 é altamente sobre-expressa em pacientes com cancro da bexiga e que está associada com a fase do tumor avançado da bexiga e grau [39,40]. Além disso, a presença da proteína p53 parece estar correlacionada com o índice mitótico e invasão vascular [41]. Portanto, a p53 é um biomarcador potencial de substituição para pacientes NMIBC que são tratados com BCG. Como mencionado anteriormente, vários estudos têm investigado a influência da proteína p53 em pacientes NMIBC que foram submetidos a tratamento com BCG intravesical após TURB inicial. No entanto, os resultados destes relatórios são ainda controversa. Como os estudos individuais podem ter poder estatístico insuficiente, nossa meta-análise de 11 estudos, envolvendo um grande número de pacientes NMIBC, aumentou o poder estatístico e forneceu estimativas mais confiáveis.

Até o momento, várias meta-análises avaliaram a relação entre p53 e câncer de bexiga com um foco em outros temas. Por exemplo, várias meta-análises avaliaram a relação entre p53 Arg72Pro polimorfismo eo risco de câncer de bexiga [42-46]. Como consequência, a maioria destes relatado que a p53 polimorfismo Arg72Pro foi associada a um risco aumentado de cancro da bexiga em asiáticos, mas não em caucasianos [42-45]. Este resultado foi semelhante ao nosso estudo, que também indicou que a associação foi mais robusta em asiáticos do que os caucasianos. Portanto, p53 pode realmente ter efeitos específicos da raça sobre o câncer de bexiga. Com relação ao prognóstico, a meta-análise realizada por Malats et al, que foi publicado em 2005, sugere que a evidência não foi suficiente para concluir se p53 poderia servir como um marcador do desfecho em pacientes com câncer de bexiga [47].

várias limitações importantes devem ser consideradas na interpretação dos resultados de nossa meta-análise. Em primeiro lugar, esta meta-análise estava limitada pela presença de heterogeneidade entre os estudos. A heterogeneidade pode ser a partir das diferenças nas características dos pacientes, plataformas técnicas, valores cut-off, e o tempo de seguimento. Em segundo lugar, embora o teste de Egger de Begg e não indicaram qualquer evidência de viés de publicação, os resultados podem ter sido influenciados pelo viés de publicação, porque apenas estudos publicados em Inglês e Chinês foram pesquisados ​​e incluídos. Finalmente, houve uma ampla gama de valores para os pontos de corte para as categorias de baixa e alta de expressão da p53 nos estudos incluídos, o que também pode ter um impacto sobre a análise atual. Portanto, grandes estudos de coorte deve ser realizada no futuro com critérios uniformes para a alta expressão de p53.

Em conclusão, nosso estudo sugere que, com base nas informações disponíveis, a superexpressão do p53 em pacientes NMIBC tratados com BCG pode estar associado com RFS, especialmente em populações asiáticas. Devido às limitações discutidas acima, outros estudos com critérios rígidos e grandes populações ainda são necessários para confirmar os resultados do nosso estudo.

Informações de Apoio

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0119476.s001

(DOC)

S1 Fig. Os resultados da meta-análise cumulativa da associação entre a expressão da p53 e RFS (A) ou PFS (B)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0119476.s002

(TIF)