Abstract

Embora a etiologia é desconhecida, a incidência de câncer testicular tem visto os recentes aumentos significativos no norte da Europa e ao longo de muitas regiões ocidentais. O câncer mais comum em homens com menos de 40 anos de idade, modelos período de idade de coorte postulou exposições no

in utero

meio ambiente ou na primeira infância como possíveis causas de aumento do risco de câncer testicular. Alguns destes fatores podem estar ligados à geografia por ser associada a características do ambiente comportamentais, culturais, sócio-demográficos ou construídos. Se assim for, isso poderia resultar em clusters geográficos detectáveis ​​de casos que poderiam levar a hipóteses sobre metas ambientais para a intervenção. Dado um período de latência entre a exposição a um agente cancerígeno ambiental e diagnóstico de câncer testicular, histórias de mobilidade são benéficos para análises de cluster espacial. Vizinho mais próximo a Q-estatísticas baseadas permitir a incorporação de mudanças na residência na detecção de cluster doença espacial. Usando estes métodos, a análise de agrupamento espaço-tempo foi conduzido em uma população de caso-controle de toda a população selecionada a partir do Registro de Câncer dinamarquesa com histórias de mobilidade desde 1971 extraídos do Sistema de Registro Civil dinamarquês. Casos (n = 3297) foram diagnosticados entre 1991 e 2003, e dois conjuntos de controles (n = 3297 para cada conjunto) pareados no sexo e data de nascimento foram incluídos no estudo. Também examinamos os padrões espaciais na história residencial materna para esses casos e controles nascidos em 1971 ou mais tarde (N = 589 pares de caso-controle). Vários pequenos aglomerados foram detectados ao alinhar indivíduos por ano antes do diagnóstico, a idade no momento do diagnóstico e calendário ano de diagnóstico. No entanto, o maior destes aglomerados continha apenas 2 indivíduos estatisticamente significativas no seu centro, e não foram replicados em SaTScan espacial só de análises que são menos suscetíveis ao viés de testes múltiplos. Encontramos pouca evidência de clusters locais em histórias residenciais de casos de câncer testicular nesta população dinamarquesa

Citation:. Sloan CD, Nordsborg RB, Jacquez GM, Raaschou-Nielsen O, Meliker JR Analysis (2015) Espaço-Tempo de câncer testicular Clusters Usando Histories Residenciais: a case-Control Study in Denmark. PLoS ONE 10 (3): e0120285. doi: 10.1371 /journal.pone.0120285

Editor do Academic: Masaru Katoh, National Cancer Center, JAPÃO

Recebido: 05 de setembro de 2014; Aceito: 02 de fevereiro de 2015; Publicação: 10 de março de 2015

Direitos de autor: © 2015 Sloan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability: Obtivemos o de dados para este manuscrito de um terceiro. Ele contém informações de saúde protegidas, tais como data de nascimento e endereço de casa que não pode legalmente ou eticamente ser divulgada publicamente. No entanto, os dados podem ser obtidos com um contrato de dados que inclui a revisão IRB e aprovação pela Agência de Protecção de Dados dinamarquesa. A pessoa de contato é Ole Raaschou-Nielsen, MSc, PhD. O número de referência para a permissão é 2007-41-0437

Financiamento:. Esta pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional de Ciências de Saúde Ambiental (https://www.niehs.nih.gov), R21 ES015501, o Instituto Nacional do Câncer (https://www.cancer.gov) R03 CA125827, 5R44CA135818-03 e 5R44CA112743-03 * JM), o dinamarquês Cancer Society (número de concessão DP08090) e da Agência dinamarquesa para Ciência, Tecnologia e Inovação ( https://ufm.dk en) (número de referência 08-032484) (RBN /ORN). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Jaymie Meliker, PhD, é um membro do PLOS One conselho editorial. Geoff Jacquez é Presidente da BioMedware, a empresa que desenvolveu o software SpaceStat que foi utilizado para o cálculo dos Q-estatísticas. Isto não altera os autores adesão a PLoS ONE políticas e critérios editoriais. Os demais autores não têm interesses conflitantes para divulgar.

Introdução

incidência de câncer testicular nos países ocidentais aumentaram drasticamente a partir de 1940 para a década de 1990, e tornou-se a principal causa de câncer em homens com menos 40 anos [1]. As razões exatas ainda não estão claros, embora um efeito coorte de nascimentos foi mostrado para ser um fator importante [2-4]. O aumento das taxas foi especialmente intenso no norte da Europa. De 1943 a 2003, as taxas de incidência na Dinamarca aumentou de 3,4 para 10 casos por 100.000 pessoas-ano; suas taxas estão entre as mais altas do mundo [3,5]. Nos últimos anos, estas taxas parecem estar se estabilizando [6].

Biologicamente, câncer mais testicular pode ser categorizada como seminomas (células germinativas) ou nonseminomas. Seminomas ocorrem tipicamente mais tardar nonseminomas (tarde 30 a 50 precoce versus menos de 30 anos), indicando que pode haver diferenças etiológicas entre os dois grupos. Apesar de muitos fatores de risco potenciais que foram examinados, os únicos determinantes firmes de risco de câncer testicular permanecem idade, história familiar de câncer testicular, origem nacional, ano de nascimento, etnia e cryptochoridism (testículos), que é encontrada em 10% de todos os casos [4,7-11]. Outra evidência sugere que os fatores maternos, ambiente de primeira infância, e o

in utero

ambiente pode desempenhar um papel já que o câncer testicular ocorre geralmente nos relativamente jovens, mas específicos fatores de risco são ainda não identificado [12-14]. Certamente há um período de latência entre a exposição a agentes cancerígenos e manifestação da doença, o que deve ser levado em conta quando se realiza uma análise epidemiológica do câncer testicular.

A análise espacial na Grã-Bretanha foi realizado, mas sem encontrar evidências de fatores responsáveis ​​que foram geograficamente diferenciadas [15]. Embora este estudo analisou as taxas de câncer testicular ao longo de vários anos, eles não foram capazes de explicar a mobilidade humana e dados agregados utilizados (distritos eleitorais) em vez de dados de nível individual. Exposições que levam ao câncer testicular podem ocorrer muitos anos antes do diagnóstico, detecção, portanto, de cluster baseada na residência no momento do diagnóstico podem não refletir com precisão a história de vida associada à etiologia.

A latência é uma barreira difícil na investigação de clusters de câncer espaciais, como indivíduos são muitas vezes altamente móvel e irá mover residências mais de uma vez ao longo de sua vida [16-18]. Diversas metodologias têm sido desenvolvidas recentemente que ajudar a resolver esta tarefa estatística difícil, com dois dos que são mais promissores modelos aditivos generalizados (MAG) com uma loess mais suave [19] e Q-estatísticas [20-22]. Cada um destes métodos permite o ajuste covariável e incorpora o uso de coordenadas geográficas de tempo específico. Q-estatísticas foram recentemente demonstrou ser eficaz na localização de grupos simulados [23], e são aqui aplicadas em um grande conjunto de dados do cancro testicular da Dinamarca.

Ao examinar sistematicamente a história de residenciais, aglomerados geográficos de câncer testicular podem aparecer que podem fornecer pistas para o que tem impulsionado o recente aumento na incidência. Aqui nós testamos essa hipótese através de uma análise espaço-tempo das histórias residenciais de casos de câncer testicular dinamarqueses e 2 conjuntos de controles pareados. Esta análise é o primeiro de seu tipo, em que ele usa um banco de dados abrangente, a nível nacional longitudinal incluindo todas as histórias residenciais na Dinamarca para investigar clusters locais de câncer testicular ao longo de um período de tempo longo. Também selecionados dois grupos de controlo independentes, algo raramente feito em epidemiologia espacial, mas recentemente mostrado para impactar conclusões do cluster de análises espaciais [22].

Materiais e Métodos

Estudo da População

O registro de câncer da Dinamarca é um registro abrangente câncer de todo o país começaram em 1943. Para os fins deste estudo, foram selecionados os casos de câncer testicular diagnosticados entre 1 de Janeiro

st de 1991 e Dezembro de 31

st, de 2003 (n = 3297) (Tabela 1). Todos os indivíduos tinham câncer testicular como o seu diagnóstico de câncer primário, com CID-O código de comportamento morfologia 3 (maligno, local primário); no entanto, o diagnóstico anterior de câncer de pele não-melanoma foi permitido. câncer testicular seminoma foi definida como códigos de morfologia da CID-O: 9060/3, 9061/3, 9062/3 e 9063/3. Os demais casos foram classificados como não-seminoma. Havia 1.871 seminoma e 1426 casos não-seminoma. Dois grupos de controlo independentes foram sorteados a partir do Sistema de Registro Civil Dinamarquês (CRS) e combinados com casos de acordo com a idade, em uma proporção de 1: 1. Mais especificamente, cada grupo de controlo continha 3.297 homens nascidos na Dinamarca, na mesma data como um caso de câncer (ou mesmo mês se não houvesse controles de nascidos vivos no mesmo dia) que estavam livres de câncer (com excepção do de pele não-melanoma câncer) e que vivem na Dinamarca no momento do diagnóstico dos casos correspondentes ‘. A utilização de dois grupos de controle independentes é apoiada por trabalho recente que sugere resultados de fragmentação não foram consistentes em dois grupos de controle, levando à conclusão de que a distribuição espacial dos grupos de controle pode estar influenciando resultados dos clusters [22]. histórias residenciais de casos e controles foram rastreados usando dados do CRS de 1971 a data do diagnóstico. Geocodificação sucesso e precisão foram muito alta, com coordenadas geográficas atribuído a 98% dos endereços (67,244 /68,578). Para aqueles correspondido ao endereço de casa (88% das residências) o ponto de endereço é definido dentro de 1 metro da porta da frente da casa, e a precisão da geocodificação está a poucos metros. Outros 4% foram emparelhados na residência do vizinho, 1% no nível da rua, e 5% em nível municipal. A Agência de Protecção de Dados dinamarquês aprovou o estudo. De acordo com o consentimento por escrito do direito dinamarquês não foi obtido como o estudo foi inteiramente baseada em registros e não envolveu amostras biológicas de, ou entre em contato com os participantes do estudo. aprovação IRB do trabalho com as coordenadas geográficas de residências foi obtido através da Western Institutional Review Board. Casos e controles foram de-identificado e atribuído um ID aleatório antes da análise. Algumas informações de saúde protegidas (local e data de doença) foram necessários para completar o estudo, mas não foram associados com informações de identificação do paciente durante a análise.

casos de câncer testicular diagnosticado 1991-2003, e controles pareados por idade.

também coletamos endereços residenciais das mães de casos e controles de 1971 a data de nascimento do caso ou controle. Esta informação estava disponível para o mais novo de 18% dos pares de caso-controle. Estes dados foram utilizados para investigar o espaço-tempo clusters locais das mães de casos e controles durante a gravidez. Se um dos indivíduos em um par de caso-controle tinha informações sobre o endereço da mãe ausente, o par foi excluído das análises. Informações sobre endereços das mães existe há 589 pares de caso-controle no primeiro grupo de caso-controle, e 591 pares de caso-controle no segundo grupo, resultando em 3862 e 3913 endereços residenciais, respectivamente. Destes 99% foram geo-referenciados.

Conditional Regressão Logística

Uma investigação foi conduzida para procurar co-variáveis ​​potencialmente importantes usando análise de regressão logística condicional em casos e cada grupo de controle. As co-variáveis ​​foram selecionados com base na disponibilidade de dados dos registos existentes e conhecimento existente sobre potenciais fatores de risco para o cancro testicular e incluiu: peso ao nascer (kg) e comprimento ao nascer (cm), idade da mãe no momento do nascimento, a idade do pai no nascimento, maternal estado civil (casado, nunca se casou, divorciou) a partir do Registro de Nascimento Dinamarquês para os nascidos depois de 1972, o tempo ponderada da média Estado socioeconômico (SES), utilizando o rendimento anual para 271 municípios na Dinamarca, e história familiar de câncer de testículo e de qualquer câncer entre parentes de primeiro grau com diagnóstico de câncer primário relatado no Registro de câncer. Os resultados da análise de regressão logística foram utilizados para ajuste de co-variáveis-chave na análise de cluster espacial, conforme descrito nas seções a seguir.

Q-estatísticas fundo

Uma discussão completa sobre a incorporação de edifícios residenciais histórias para detecção de cluster de doença sob a forma de Q-estatísticas podem ser encontrados em outros lugares [20,23], e pode ser referido para uma explicação mais detalhada desses métodos. Aqui fazemos uma breve revisão das estatísticas aplicadas a este estudo em particular.

Q-estatísticas são calculadas de acordo com um método do vizinho mais próximo. Ao longo do período de estudo, o número de vizinhos geograficamente mais próximos ao redor de cada indivíduo que são um caso (não um controle) é calculado. Um novo conjunto de Q-estatísticas são calculadas em cada passo de tempo, definida como qualquer ponto no tempo no qual pelo menos uma pessoa mudou residências casa. Por exemplo, se todos mantido o mesmo endereço de 2000-2002 e então alguém se mudou em 2003, o intervalo de tempo entre os cálculos da estatística seria de 3 anos. Cada estatística é uma soma sobre uma matriz de relações de vizinhos mais próximos. A significância estatística é determinada por meio de testes de permutação. O usuário especifica o número de vizinhos mais próximos (

k)

antes de executar os cálculos. Cada estatística é, de modo a pesar mais fortemente os indivíduos que viveram na área circundante mais ponderada pela duração. A fórmula básica para a Q-estatística é como segue: Equação 1 |

Esta é a contagem, em tempo de

t

, do número de

k

vizinhos mais próximos do caso

i

que também são um caso. Os identificadores de caso-controle,

c

i

e

c

j

,

, para o indivíduo

i

e

j Quais são binário (1 se um caso, 0 se um controle). Quando

i

é um controle, = 0. O termo é uma matriz de proximidade espacial binária de vizinhos mais próximos, que é 1 quando participante

j

é um dos

k

mais próximo vizinhos do participante

i

em tempo de

t

; e 0 caso contrário. Desde é uma soma do status do caso do

k

únicos vizinhos mais próximos do indivíduo

i

, a estatística está na faixa 0.

k

. Quando

i

é um caso, baixos valores de indicar evasão cluster (por exemplo, um caso cercada por controles), e grandes valores indicam um conjunto de casos.

Mais Q-estatísticas construir sobre esta equação básica para identificar os aglomerados que ocorrem de acordo com certos padrões espaço-temporais: equação 2Equation 3Equation

4

equação 2 (a soma de todos os pontos de tempo da equação 1) é usada para identificar os casos em que são consistentemente centros de agrupamentos espaciais ao longo do tempo . A equação 3 representa a estatística global que indica se o agrupamento ocorre em toda a área em um determinado momento no tempo. É calculada pela soma Equação 1 sobre todos os casos em que ponto do tempo. Equação 4 resume ainda mais esta estatística, e é o agrupamento caso mundial de histórias residenciais em toda a área de estudo durante todo o período. É calculada pela soma Equação 2 sobre todos os casos. Esta estatística considera todas as histórias residenciais simultaneamente para todo o período do estudo, e é uma medida da persistência do agrupamento global. É grande quando aglomeração de casos persiste através do tempo.

Neste trabalho, a Equação 2 é mais frequentemente usado para determinar se um indivíduo é o centro de um cluster. Isto é baseado no desempenho da Q-estatísticas como mostrado anteriormente usando simulações baseadas, em parte, esses dados [23]. Equação 1 () é usado para identificar quando e em que um indivíduo é o centro de um aglomerado local. A análise de simulação [18] foi realizado para ajudar a explicar o viés de testes múltiplos decorrentes do grande número de testes estatísticos realizados em

Q

-Estatísticas percorrem histórias residenciais. Na análise de simulação criamos grupos e avaliada a capacidade preditiva de diferentes versões dos Q-estatísticas locais e globais. Tipo 1 erro foi minimizado e a capacidade de detectar clusters de verdadeiros foi maximizado quando foram utilizados os seguintes critérios. Em primeiro lugar, os componentes de cluster candidato foram identificados utilizando

p

≤0.001 para e

p

≤0.05 para. Aqui usamos informações das estatísticas definidas pelas Equações 1 e 2 simultaneamente para identificar possíveis membros do cluster. Em segundo lugar, o que é necessário, pelo menos, 4 destes membros do cluster para ser vizinhos mais próximos uns dos outros, a fim de declarar um cluster estatisticamente significativa. Equações 3 e 4 não foram úteis para discernir os clusters simuladas.

A significância estatística é determinada por randomização os identificadores de caso-controle sobre as histórias residenciais sob a hipótese nula de não associação entre locais de estatuto de residência e de caso-controle . Somente status de caso-controle é randomizado, mantendo a integridade das histórias residenciais individuais, que são então utilizados para calcular as estatísticas Q. O procedimento de randomização é repetido ao longo de muitas iterações para construir as distribuições das Q-estatísticas sob a hipótese nula. Para o ajuste de co-variáveis-chave, a hipótese nula pode explicá-los, empregando as probabilidades ajustadas de ser um caso como calculado a partir de regressão [21]. A equação para prever a probabilidade de ser um caso dado o vetor de co-variáveis ​​e fatores de risco para o

i

th indivíduo é: Equação 5

Aqui a função logit é o log natural das probabilidades, e β é o vetor de regressão (inclinação) coeficientes. Utilizando os resultados da equação de regressão logística condicional, os coeficientes para cada variável, juntamente com os valores para cada indivíduo são usados ​​para atribuir probabilidades individuais de ser um caso em análise ajustada. Note-se que a gama de possíveis

P

-Valores é determinada pelo número de aleatorizações da hipótese nula aplicada. Dado o poder computacional e tempo necessário para estas análises, 999 aleatorizações foi o número máximo razoável de iterações, gerando um mínimo

p

-valor de 0,001. Dado o problema do teste de múltipla em estas e muitas outras análises espaciais, nossa simulação recente analisa [23] sugeriu um guia para a análise de caso-controle histórias residenciais que implementar e descrever abaixo.

aglomerado espacial análise

análises de agrupamento espacial foram conduzidos utilizando Q-estatísticas no SpaceStat (BioMedware, Inc., Ann Arbor, MI). O conjunto de dados foi dividida em 3 grupos: todos os casos, seminomas, e mães de casos e seus controles, e cada grupo foi analisada utilizando-se diferentes medidas de tempo (idade, ano, ano anterior ao diagnóstico para todos os casos e seminomas, e calendário ano e meses antes do nascimento para as mães dos casos). Os diferentes medidas de tempo foram utilizadas no caso em que diferentes efeitos ambientais podem ser responsáveis ​​para os agregados locais, ou seja, se os indivíduos foram todos localizados na mesma região na mesma data ou se eram mais alinhados por ano antes do diagnóstico (indicando semelhante período de latência da exposição a manifestação da doença). Q-estatísticas examinar cada caso em cada passo de tempo como um possível centro de cluster, que é uma abordagem completa, mas introduz a possibilidade de testes múltiplos. Nosso estudo de simulação baseada em parte nesses dados produziu um guia para ajudar a conta para testes múltiplos [23] de casos individuais ao longo do tempo, e sugeriu que uma possível agrupamento poderia ser ainda avaliado se 4 ou mais significativos casos foram detectados na mesma área com um Q

i

(k),

p = 0,001

e Q

it

(k),

p

≤0.05 usando

k

= 15 vizinhos mais próximos. Nós usamos este guia para as análises realizadas no presente estudo. cachos maiores foram reexaminadas na fatia de tempo sugerido pelas Q-estatísticas utilizando estatística scan de Kulldorf em SaTScan (v 9.0.1) para comparar com os resultados gerados por um método de detecção de cluster estabelecida [22-25]. No entanto, este método não conta para mobilidade humana, assim, as análises foram conduzidas em sub-conjuntos de dados do espaço-tempo originais, que incluía apenas um local por indivíduo. Estas fatias de tempo foram selecionados para coincidir com períodos de tempo estatisticamente significativos identificados pela Q-estatísticas, a abordagem sugerida no estudo de simulação [23]. Foi utilizado um modelo de Bernoulli em SaTScan, eo

p

-valor para o teste de significância foi obtido a partir de simulações de Monte Carlo (999 repetições). Foram analisados ​​agrupamentos circulares com um tamanho máximo do cluster de 50% da população total.

Resultados

Houve 3297 casos de câncer testicular, 1.871 dos quais foram seminomas, e dois conjuntos independentes de 3297 controles neste estudo dinamarquês de caso-controle de toda a população. Na análise de regressão logística condicional, a única variável que foi um preditor significativo para ambos os seminomas e todos os casos, utilizando ambos os grupos de controle foi o de ter um histórico familiar de câncer testicular [23]. Houve 69 casos de câncer testicular em parentes de primeiro grau, e 39 deles foram seminomas; 26 controles em ambos os grupos de controle com câncer testicular em parentes de primeiro grau, e 13 entre os controles de seminomas [9]. Para todos os casos, a estimativa do parâmetro foi de 1,72 usando grupo de controlo 1 (

p

-valor = 0,001, Hazard Ratio = 5,58) e 1,75 usando grupo de controlo 2 (

p

-valor = 0,001, Risco Relativo = 5,75). Uma vez que esta variável história familiar pode reflectir uma posição subjacente comum, existe a possibilidade de sobre-ajustamento. análises de agrupamento espaciais não ajustados são apresentados, juntamente com análises ajustadas que incluem a probabilidade de ser um caso dada uma história familiar de cancro testicular.

Os resultados da investigação do cancro aglomerado não ajustados são mostrados na Tabela 2. A tabela lista cada teste, com o número de indivíduos significativos encontrados e o número de indivíduos na maior cluster tanto para grupo de controlo 1 e grupo controle 2. Também listados são o número dos mesmos indivíduos que foram significativos utilizando tanto o grupo 1 e grupo controle de controlo 2, e os locais gerais de cada grupo de indivíduos significativas. Não houve sobreposição de indivíduos identificados como centros de aglomerados ao longo dos dois grupos de controle em nenhuma das análises, incluindo todas as cancerosas, seminomas, e mães de casos. O maior cluster identificados incluiu 2 casos significativos no centro do aglomerado em Aarhus, 6-8 anos antes do diagnóstico, utilizando todos os casos e grupo controle 1. Outro cluster também foi identificado em Aarhus contendo residência das mães de 2 casos em 1971, novamente usando o grupo de controlo 1. Todos os outros grupos incluídos não mais do que um caso significativo no centro de cada grupo e persistiu durante muitos anos. Dada a propensão para a detecção de falsos positivos nesta análise de agrupamento espaço-tempo, estes resultados não chegar ao nosso limite de 4 ou mais casos significativos, que foi uma das recomendações do nosso estudo de simulação [23].

os resultados das análises ajustadas para história familiar de cancro testicular são mostrados na Tabela 3 e são altamente similares às análises não ajustadas. Mais uma vez não houve sobreposição em indivíduos identificados como centros de aglomerados ao longo dos dois grupos de controle em nenhuma das análises. Houve alguma semelhança com as análises não ajustadas em locais de indivíduos significativos, com vários deles sendo a partir de qualquer Copenhagen ou Aarhus. No conjunto continham mais de um caso significativo em seu centro.

As localizações dos agrupamentos significativos, por vezes sobrepostos entre as diferentes análises. Isto era particularmente verdadeiro nas regiões de Copenhaga e Aarhus. No entanto, estatística scan de Kulldorf não conseguiu confirmar os dois maiores clusters em Aarhus, que continha 2 casos significativos em seu centro. Usando grupo de controlo 1 a 7 anos antes do diagnóstico, sem agrupamentos significativos foram encontrados. O maior cluster detectados utilizando SaTScan continha 19 casos e foi localizado em Copenhaga (RR = 2,0,

p

= 0,055); Q-estatísticas também encontrou um possível cluster na região de Copenhaga, de

p

= 0,003 para Q

i

(k), que não conseguiu cumprir

p = 0,001

que foi exigido pelo nosso estudo de simulação para ajudar a conta para testes múltiplos [23]. Usando histórias residenciais maternas e de grupo 1 de controle em 1971, o maior cluster detectados por SaTScan foi novamente localizado em Copenhague e não estatisticamente significativa (RR = 2,02,

p

= 0,51).

Discussão

Este estudo utilizou um registro completo de todas as histórias residenciais na Dinamarca para investigar clusters locais de câncer testicular entre os moradores de 1971 até o diagnóstico em 1991-2003. Enquanto alguns pequenos aglomerados foram detectados, não aglomerado continha mais de dois casos significativos em seu centro, curtas dos quatro casos significativos necessários para superar preconceitos testes múltiplos, como recomendado pelo nosso estudo de simulação [23]. Além disso, a seleção de um segundo grupo de controle também provou ser útil para reduzir viés testes múltiplos, permitindo-nos a examinar se a presença de um cluster permaneceu consistente. Enquanto alguns grupos foram encontrados em diferentes regiões do Copenhagen usando ambos os grupos de controlo, os clusters não cobriu os mesmos locais ou continham os mesmos indivíduos, o que sugere uma probabilidade de ser achados fortuitos.

Os resultados desta análise estão em linha com um outro estudo área pequena aglomeração de taxas de câncer testicular na Inglaterra [15], que também sugeriu uma falta de evidência de aglomeração geográfica de câncer testicular. A nossa análise vai mais longe do que este estudo anterior, mostrando pouca evidência de grupos locais, mesmo quando incorporando dados individuais com as mudanças na residência. Nosso método não encontrou evidência de clusters locais em histórias residenciais das mães sugerindo

No útero

exposições.

Não há protocolo estabelecido para a detecção de agregados espaço-temporais em populações móveis. Ao considerar a mobilidade deve-se considerar que os casos podem passar diferentes períodos de tempo entrando e saindo de uma região cluster. Vizinho mais próximo a Q-estatísticas nos permitem investigar agrupamento local e global ao longo histórias residenciais em estudos de caso-controle, mas estão sujeitas a conclusões casuais resultantes de testes múltiplos. Nas análises nossa simulação [23] baseado em parte sobre esses dados de câncer testicular, criamos muitos tipos diferentes de grupos e chegou a uma regra de ouro para ajudar a distinguir os agregados verdadeiros de falsos positivos. A regra de ouro, um grupo de 4 ou mais indivíduos (Q

i

(k), p = 0,001 e p≤0.05 Q

it

(k)) usando

k

= 15, foi bem-sucedida para distinguir grupos maiores, que foram confirmados pela estatística scan em SaTScan. Seguimos esta abordagem nas análises relatadas aqui e não encontrou evidência de clusters. Importante, devido ao grande conjunto de dados de histórias residenciais, uma única análise levou até 12 horas. Consequentemente, nós não poderia explorar uma ampla gama de diferentes níveis de

k

para as análises, mas teve de contar com os resultados do estudo de simulação ao selecionar

k

= 15; embora algumas análises de sensibilidade usando

k

= 10, 20 e 100, e combinando os dois grupos de controle em conjunto não mudou nossas conclusões.

Para nosso conhecimento, este é o primeiro exame de aglomerados espaciais de câncer testicular usando histórias residenciais. Os casos foram identificados no virtualmente completa Danish Cancer Registry base populacional de alta qualidade [26,27], assim, o estudo teve caso apuração muito confiável. Além disso, o Sistema de Registro Civil dinamarquês forneceu um quadro ideal para a seleção de controlo e recolha de endereços residenciais de 1971 [28]. Nós ajustado para história familiar de câncer testicular como este foi associada com câncer testicular e podem variar espacialmente; no entanto, o ajuste não se alterou nossas conclusões.

O objetivo principal deste trabalho foi gerar informações acerca do etiologia do câncer testicular, doença que mostrou um rápido aumento na incidência em todo muitas regiões ocidentais na segunda metade do 20

th século e tem poucos fatores de risco estabelecidos. Este desenho de estudo nos permitiu superar muitas das limitações comumente encontrados em análises espaciais. Foram utilizados dados a nível individual do Registro de Câncer da Dinamarca para examinar possíveis clusters usando todos os casos de câncer testicular diagnosticado durante um período de 13 anos. Embora seja difícil avaliar o poder nestas análises, tivemos grande tamanho da amostra para olhar para clusters só entre os seminomas, um subconjunto mais histologicamente semelhante de cancro testicular com uma maior probabilidade de fatores etiológicos comuns. Também examinamos os clusters potenciais em dados de história residenciais para mães de 589 pares de caso-controle e por alguns anos antes da gravidez. Nós examinamos os padrões espaciais utilizando diversas medidas de tempo, incluindo locais em diferentes idades, anos civis, e anos antes do diagnóstico, juntamente com meses antes do nascimento para as mães.

Nós apresentamos ambas as análises não ajustado e ajustado para a história familiar de câncer testicular. A capacidade de ajustar a nossa análise com base na co-variáveis ​​relevantes é uma força do método Q-estatísticas. É importante compreender se qualquer clusters detectados são devido a variações na co-variáveis ​​conhecidas, ou uma variável desconhecida associada a viver em um determinado local. Nesta análise, os resultados nem não ajustadas nem ajustados fornecido muitas evidências de clusters. Nos resultados ajustados, o número de casos por potencial de cluster diminuiu sugere = ing que a história familiar de câncer de testículo pode ter sido parcialmente dirigir os resultados da análise não ajustada.

Foram selecionados dois grupos de controlo independentes que foi útil para interpretação dos resultados. Por fim, utilizou-Q-estatísticas, um dos poucos métodos disponíveis para a análise de aglomerados ao longo de caso-controlo histórias residenciais, uma abordagem que tem sido mostrado ter um desempenho eficaz em um estudo de simulação nesta região [23]. O estudo poderia ter sido melhorada através da inclusão de mais anos de follow-up de histórias residenciais de casos, controles e entre as mães; Sistema de Registro Civil começou a gravar dados residenciais em 1971, por isso não é possível incluir anos anteriores. No entanto, o desenho do estudo nos permitiu avaliar possíveis clusters geográficos de câncer testicular usando 20 anos de histórias residenciais.

O desenvolvimento ea aplicação de estatísticas de fragmentação do espaço-tempo que permite vários endereços e mobilidade ainda está em sua infância . Uma avaliação mais aprofundada da Q-estatísticas desempenho ajudaria a demonstrar a sua utilidade, juntamente com avaliações de outros métodos recentemente desenvolvidos, incluindo a função de endereço de múltipla disponível em SaTScan v desempenho. 9.3 (20 de março de 2014).