Sumário

3′-desoxi-3 ‘- [

18F] fluoro-L-timidina (FLT) e 2′-desoxi-2′ – [

18F] fluoro-D -glucose (FDG) são utilizados para visualizar a actividade proliferativa e metabólica de tumores. Neste estudo teve como objetivo avaliar o valor prognóstico da FLT e captação de FDG medida por tomografia de emissão de positrões (PET) em pacientes com câncer metastático de pulmão não pequenas células (CPNPC) antes da terapia sistêmica com erlotinib. valores FLT e FDG máximos de absorção padronizado (SUVmax) por paciente foram analisadas em pacientes virgens de 40 quimioterapia com NSCLC avançado (estágio IV) antes do tratamento com erlotinib. Antes terapia mediana SUVmax foi de 6,6 por FDG e 3.0 para FLT, respectivamente. Na análise univariada, pacientes com FDG SUVmax 6,6 tinha um significativamente melhor sobrevida global (16,3 meses [95% intervalo de confiança [CI] 7.1-25.4 meses]) em comparação com pacientes com FDG SUVmax ≥6.6 (3,1 meses [95% CI 0.6-5.5 meses]) (p 0,001, log rank). Da mesma forma, a absorção de baixa FLT (SUVmax 3,0) foi associado com sobrevida significativamente mais longa (10,3 meses (0-23.3 meses, IC 95%) em comparação com elevada absorção de FLT (3,4 meses (0-8.1 meses, IC 95%) (p = 0,027). O valor prognóstico independente da captação de FDG baseline foi demonstrado na análise multivariada (p = 0,05, regressão de Cox). Estes dados sugerem que os valores basais SUVmax tanto para FDG e FLT PET pode ser desenvolvido como marcadores para estratificação prognóstica de pacientes em NSCLC avançado tratados com inibidores da tirosina quinase (TKI) dirigidos contra o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR)

registo julgamento

Clinicaltrials.gov, Identificador:. NCT00568841

Citation : Scheffler M, Zander T, Nogova L, Kobe C, Kahraman D, Dietlein M, et al (2013) prognóstico Impacto da [18F] fluorotimidina e [18F] fluoro-D-glucose basais absorções em pacientes com câncer de pulmão tratados First. Linha com erlotinib PLoS ONE 8 (1):.. e53081 doi: 10.1371 /journal.pone.0053081

editor: Andrei Iagaru, Stanford University Medical Center, Divisão de Medicina Nuclear, Estados Unidos da América

Recebido: 03 de julho de 2012; Aceito: 23 de novembro de 2012; Publicação: 04 de janeiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Scheffler et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Aid alemão do cancro, como parte dos centros de oncologia interdisciplinar de programa de excelência para o Centro Integrado de Oncologia Köln Bonn e pelo Ministério Federal Alemão de Ciência e Educação (BMBF) como parte do programa nacional Genome Research Network (NGFNplus, concede 01GS08100 e 01GS08101) para JW e RT. MS foi parcialmente financiado pelo Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa (BMBF conceder 01KN0706). Erlotinib foi fornecido pela Roche. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:. Durante a fase de conclusão do ensaio, temos recebido financiamentos de pesquisa da Roche, uma fonte comercial. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

Fatores prognósticos pode ajudar a compreender a heterogeneidade biológica de doenças malignas e, em última análise, a desenvolver estratégias terapêuticas individualizadas para subgrupos distintos. Em NSCLC avançado, vários factores de prognóstico pré-terapêutica foram identificados, entre estes estado estádio da doença e de desempenho [1], [2], [3]. Cada vez mais, as alterações genéticas são identificados com potencial de prognóstico, bem como de previsão relativas ao uso de drogas orientadas molecularmente. As mutações de activação do receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), por exemplo, indicar um melhor prognóstico independente de terapia, bem como um resultado favorável com inibidor de tirosina-cinase EGFR terapia (TKI) [4], [5], [6], [7] , [8], [9]. No entanto, análises moleculares nem sempre são viáveis ​​devido às limitações relacionadas com a disponibilidade e qualidade [10] tecidos. Estes problemas poderão ser contornadas através de métodos não-invasivos.

Molecular ganho de ferramentas de imagem em importância para a avaliação da biologia do tumor com e sem terapia. 2′-desoxi-2 ‘- [

18F] fluorodesoxiglucose (FDG) é, de longe, o marcador de PET mais utilizada, visualizar o metabolismo da glicose. Na fase inicial NSCLC, os relatórios eram ambíguas a respeito do valor prognóstico da captação de FDG no pré-operatório, enquanto não houve valor prognóstico em NSCLC avançado tratados com quimioterapia padrão [1], [11], [12], [13]. Em dois ensaios clínicos recentes, de FDG foi superior a 3? -desoxi-3 ‘- [

18F] fluorotimidina (FLT) em resposta previsão precoce e não progressão em doentes com NSCLC tratados com erlotinib [14], [15]. O uso de FDG como uma ferramenta para a previsão do início de resposta também foi confirmada em doentes com NSCLC submetidos a radioquimioterapia avançada [16]. No câncer de esôfago, atividade basal FDG é preditivo de resposta [17]. Em melanoma avançado com mutação BRAF tratados com vemurafenib, houve uma tendência de maior sobrevida livre de profissão (PFS) em doentes com doença metabólica baixo avaliado pelo FDG-PET [18].

FLT é um marcador não invasivo da proliferação e foi mostrado para correlacionar com a expressão de Ki-67 em NSCLC [19], [20], [21], [22]. actividade proliferativa foi discutido para ter um impacto negativo sobre a sobrevivência [23], [24], [25], embora a relação definitiva permanece pouco claro [26]. Em NSCLC, a capacidade de FLT como um marcador PET para visualizar início paragem do ciclo de células G1 e indução de apoptose foi demonstrado em linhas de células xenotransplantadas sensíveis ao erlotinib, e diminuição precoce da absorção de FLT predito de resposta em doentes tratados com gefitinib e erlotinib [27 ], [28], [29]. Em pacientes com linfomas de células B agressivos tratados com o regime de alta absorção basal FLT CHOP-R é um preditor negativo para a resposta [30]. Em pacientes com linfomas NPM-ALK-positivos tratados com terapia-alvo, FLT-PET foi superior a FDG-PET para a previsão de resposta muito cedo [31].

Com base nos resultados de um ensaio clínico monocêntrica, analisamos se já a proliferativa inicial (FLT) ou atividade metabólica (FDG) de tumores NSCLC avaliados pelo PET está associado à sobrevida global, independentemente do julgamento protocolo de adesão clínica, tratamentos de continuação ou progressão muito cedo e como EGFR estado mutacional e Ki-67 imunohistoquímica como bem como parâmetros clínicos contribuem para esses achados.

pacientes e Métodos

pacientes

Entre Setembro de 2007 e Setembro de 2009, pacientes com citologia ou histológica confirmou metastático (International Union Against Cancer [UICC] estágio IV) e sem tratamento sistêmico antes tinham sido submetidos a um FDG-PET e um FLT-PET antes da terapia sistêmica dentro do programa de rastreio do julgamento ERLOPET (NCT00568841), que foi aprovado pelo conselho de revisão institucional, local comitê de ética e as respectivas autoridades federais e estaduais, incluindo a Autoridade alemã de Segurança contra radiação. 34 dos 40 pacientes aqui apresentados podem ser analisados ​​no estudo ERLOPET. O protocolo para este ensaio e apoiando lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de apoio; veja Checklist S1 e Protocolo S1. Todos os pacientes deram consentimento informado por escrito. Como parte do processo de triagem, os pacientes tinham que ter pelo menos 18 anos de idade, com um estado de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) desempenho ≤2, nem hepática descompensada ou insuficiência cardíaca, um nível de creatinina sérica 1,7 mg /dL, e os níveis de glicose no sangue normais ( 120 mg /dl). Os pacientes com metástases cerebrais requerem mais tratamento local não foram excluídos. Para esta análise todos os pacientes que foram submetidos à PET linha de base foram avaliados independentemente de exclusão julgamento mais tarde, por exemplo, devido a parar de medicação.

Tratamento

Todos os pacientes tinham a intenção de começar com erlotinib 150 mg /d durante pelo menos seis semanas ou até progressão da doença. Em caso de progressão, uma terapia de combinação à base de platina foi a opção de tratamento recomendado. Depois de progresso para pacientes de quimioterapia à base de platina foram tratados com quimioterapia (pemetrexed, docetaxel, gemcitabina ou vinorelbina) ou terapia-alvo (sorafenib mais everolimus dentro de um ensaio clínico (NCT00933777) ou afatinib dentro de um programa de uso compassivo). O número médio de regimes de tratamento foi de 2 (intervalo de 0-5), com os seguintes esquemas utilizados: carboplatina /paclitaxel +/- bevacizumab, cisplatina /vinorelbina +/- cetuximab, pemetrexed, pemetrexed manutenção, docetaxel, gemcitabina, vinorelbina oral, sorafenib /everolimus (um paciente no ajuste de linha de frente,) e afatinib. cuidados paliativos precoce foi realizada como descrito [32]. A radioterapia foi realizada quando indicada: 9 pacientes (23%) foram pré-tratados com radioterapia (5 pacientes que receberam ou radiação todo o cérebro ou intervenção estereotáxica devido a metástases cerebrais, 2 pacientes com tratamento local de metástases ósseas sintomáticas, 2 pacientes com mediastinal /radiação de pulmão devido a complicações locais), 7 pacientes (18%) receberam terapia de radiação durante o tratamento com radiação erlotinib (2 todo o cérebro, 5 metástases ósseas) e 5 pacientes foram irradiadas após a paragem do tratamento erlotinib e mudar para uma sistémica alternativa terapia (1 radiação do cérebro inteiro, 2 a irradiação local, 2 metástases ósseas). Um paciente morreu antes do início da terapia. 13 pacientes [32,5%] tinha metástases cerebrais no início do estudo. Em geral, a radioterapia foi realizada em 21 (52,5%) pacientes, dos quais 9 pacientes (22,5%) teve de começar a radioterapia devido a complicações locais (cérebro, ossos) antes da administração de terapêutica sistémica. Alguns dos detalhes também são mostrados na tabela 1.

Avaliação Response

A resposta foi avaliada usando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) Versão 1.0 [33]. A primeira tomografia computadorizada (TC) foi realizada após seis semanas de tratamento. Follow-up tomografias foram realizadas a cada 12 semanas ou em caso de suspeita clínica de progressão. Um scanner de TC de múltiplos canais 16-slice (Brilliance 16, Philips Medical Systems, Eindhoven, Holanda) foi utilizado.

Os parâmetros clínicos

Os seguintes parâmetros foram avaliadas antes da terapia começar a avaliar o seu impacto na sobrevida global:. idade (dicotomizada), ECOG (0-2), o estado mutacional EGFR, histologia (adeno /bronquíolo histologia carcinoma alveolar vs não-adeno /BAC), sexo

PET-Imaging

FLT-PET e FDG-PET foram realizados antes da administração do tratamento. Ambos os marcadores foram sintetizados como descrito anteriormente [34]. As imagens foram obtidas utilizando um ECAT EXACT 47 (Siemens, Erlangen, Alemanha). Os pacientes tinham que estar em jejum por pelo menos 6 horas. 60 minutos após a injecção de 300 MBq FLT ou 370 MBq de FDG, a aquisição de PET começou. A trajetória de digitalização com correção de atenuação cobriu 90 cm (posições 6 de cama: 5 min de emissão, 3 min de transmissão). Todos os exames foram corrigidos para a decadência, tempo morto, dispersão e randoms, e reconstruído por ordenou maximização subconjunto expectativa. Utilizou-se o mesmo protocolo para a aquisição e o mesmo software para a reconstrução. O valor máximo padronizado captação (SUVmax) normalizados para o peso corporal foi avaliada através do voxel com a captação máxima em imagens de PET reconstruídas sem adicionais rebinning, resampling, ou alisamento. Até cinco lesões com as maiores absorções SUVmax foram georeferenciados. A maior SUVmax para o respectivo marcador, não necessariamente as mesmas lesões, foram levados em análise (figura 1).

O paciente mostrado na figura A, com baixa adesão é um paciente de 66 anos que tinha uma geral sobrevida de 21,3 meses, enquanto o paciente em B com uma elevada absorção é um 56-year old paciente do sexo feminino com uma sobrevida global de apenas 1,5 meses. Em ambos os casos, a respectiva lesão mais ativo foi escolhido para avaliação.

A análise molecular

material tumoral a partir do diagnóstico inicial de NSCLC foi analisado para estado mutacional EGFR. Se ainda havia material de tumor à esquerda após as análises de mutação, Ki-67 imunohistoquímica coloração foi realizada.

estado mutacional EGFR foi avaliada como relatado recentemente, usando PCR e sequenciação didesoxi, pyrosequencing e sequenciamento paralelo em massa analisa dependente de tecido qualidade e quantidade de células tumorais. Ki-67 coloração imuno-histoquímica foi realizada utilizando técnicas padrão.

A análise estatística

O julgamento foi movido para o seu principal objectivo [14]. análises Time-to-evento foram exploratorily avaliada. A sobrevida global (OS) e PFS foram definidos como o tempo desde o início do tratamento até que o respectivo evento e analisados ​​utilizando estimativas de Kaplan-Meier e testes de classificação para análise univariada log. Para as variáveis ​​contínuas, a mediana foi escolhido para dividir a coorte, a fim de construir subgrupos homogéneos de pacientes. Parâmetros mostrando significância estatística (p≤0,05) na análise univariada foram incluídas em uma regressão de Cox para análise multivariada. valores e idade FDG- e FLT-SUVmax foram dicotomizados pela mediana para atingir subgrupos homogêneos para as estimativas de Kaplan-Meier. Para a análise de correlação, foram usadas as correlações de Pearson. Para análise da resposta, receptor-operador características (ROC) foram criados. teste t de Student foi realizado eram aplicáveis.

Resultados

Pacientes

40 pacientes receberam tanto FLT-PET e FDG-PET antes do início do tratamento. Os dados de corte (de Maio de 18

, 2011), 4 pacientes (10%) ainda estavam vivos, com um período de acompanhamento médio de 25,6 meses (variação de 23,4-34,0). 3 desses pacientes são mulheres com adenocarcinoma, um com uma mutação EGFR detectado. O quarto é um paciente do sexo masculino com carcinoma de células escamosas. 34 doentes tinham adenocarcinoma /BAC histologia (85%). A idade média foi de 62,5 anos (variação, 38-78 anos). 31 pacientes (77,5%) apresentaram tecido tumoral disponíveis (biópsias fixadas em formalina e embebidos em parafina, cytospins manchado) para análise mutacional EGFR. Em seguida, manteve-se 18 amostras de tecido para a coloração de Ki-67. Cinco pacientes (12,5%) tiveram sensibilizantes mutações EGFR (4 deleções no exão 19, um L858R). As características dos pacientes estão apresentados na tabela 1. Seis pacientes (15%) tiveram um estado de desempenho ECOG 2, ECOG 17 pacientes (42,5%) 1. Um paciente morreu imediatamente (3 dias) após o PET, devido à deterioração de uma pneumonia subjacente. Para este paciente, momento a partir do PET até que a morte foi calculada para o time-to evento analisa.

5 pacientes (12,5%) responderam ao erlotinib, e mais 7 pacientes (17,5%) tinham uma doença estável duradoura durante pelo menos 18 semanas. 28 pacientes (70%) ou tinham documentado progressiva de doença (PD) na primeira tomografia computadorizada após seis semanas de tratamento ou progressão clínica antes, incluindo mortes rápidas.

Os parâmetros clínicos

Do parâmetros clínicos testados, somente a divisão dos pacientes pela mediana de idade (62,5 anos) levaram à significativamente diferentes grupos em relação oS mediana (MOS), favorecendo os pacientes mais velhos (14,9 meses [95% CI, 3.0-26.7 meses] vs 3,4 meses [ ,,,0],0-6.8 meses, IC 95%], p = 0,030). Presença de uma ativação de estado da mutação EGFR não teve impacto significativo sobre a sobrevivência em nossa coorte (EGFR mut: MOS de 21.3 meses (9.9-32.8 meses; EGFR WT: 4,8 meses (2.3-7.3); log-rank (p = 0,087)) . Da mesma forma, as diferenças de sistema operacional não alcançou significância no log rank para o género (MOS nas mulheres de 10,3 meses (2.3-18.2) em comparação com 4,8 meses (2.6-7.0) em homens; p = 0,214, log rank), histologia (MOS em não -adeno /BAC 0,9 ​​meses (0-4.2) em comparação com 5,4 meses em adenocarcinoma (0-12.4); p = 0,467, log-rank) e estado de desempenho (ECOG 0 = 14,9 (7.0-22.8); ECOG 1 = 1,4 (2,6 -8.1) ECOG 3 = 0,3 (0,1-1,2);. p = 0,141, log rank)

Em contraste, o estado mutacional EGFR (p = 0,008, log rank), idade (p = 0,009, log rank , em favor dos pacientes mais velhos), e performance status ECOG (p = 0,004, log-rank) foram significativamente associados com uma sobrevivência livre de progressão mais tempo.

PET análise

A maioria dos pacientes ( n = 36, 90%) foram submetidos a PET em dias consecutivos. em um paciente, FDG-PET scan foi realizado dois dias antes da FLT-PET scan. Em outro paciente, FDG-PET foi realizada quatro dias antes FLT-PET, enquanto em dois pacientes, FLT-PET foi realizado três dias antes da FDG-PET. A Tabela 2 mostra as características individuais do paciente e os resultados PET.

Ao analisar até 5 lesões por paciente foram avaliadas as lesões com os maiores valores SUVmax em ambos FDG e FLT. Em 13 pacientes (32,5%) as lesões diferiu entre FDG e FLT (ver tabela 2).

Um total de 157 lesões (média de 3,9 lesões por paciente) detectados com FDG-PET foram analisadas. Destas 157 lesões, 134 (85,4%) apresentaram atividade na FLT-PET, também (média de 3,4 lesões por paciente). Os 23 lesões discrepantes, que não apresentaram actividade em FLT-PET, foram localizados dentro dos seguintes tecidos: osso (n = 8, 34,8%), nódulos linfáticos (n = 6, 26,1%), fígado (n = 3, 13,0 %), parede torácica (n = 3, 13,0%), pleura (n = 2) e glândula supra-renal (n = 1).

Associação de linha de base SUVmax e sobrevida global (OS)

Todos os pacientes foram submetidos a FDG- e FLT-PET 0-9 dias antes do início da terapia.

Não há diferenças significativas na SUVmax média de FLT e FDG pode ser observada entre pacientes com ou sem histologia adeno /BAC ( p = 0,921 para FDG e p = 0,873 para FLT, t-teste). Os valores SUVmax da manifestação tumor mais ativo para FDG teve média de 6,7 (5,7-7,7) e mediana de 6,6. Tomando este valor como um cut-off, dois grupos foram construídos. Pacientes com baixa SUVmax (SUV 6,6) demonstram uma sobrevivência significativamente mais longa (hazard ratio [HR] 4.3, [IC 95% 1,9-9,6]; p 0,001) de 16,3 meses (7,1-25,4, n = 19), quando comparado com pacientes com alto SUVmax (3,1 meses, 0.6-5.5, n = 21) (Figura 2A)

a) a sobrevida global de pacientes com elevada ( . 6,7; cinza) ou baixa ( 6,7; vermelho ) da linha de base SUVmax no FDG-PET. (B) A sobrevida global de pacientes com elevada ( 3; cinza) ou baixa ( 3; vermelho). Baseline SUVmax em FLT-PET

Para FLT, SUVmax tinha um valor médio de 3,1 (2,7-3,6), confirmando a relação relatado de FDG /FLT [20], [35]. O valor médio de SUVmax para FLT foi de 3,0. Pacientes com SUVmax 3,0 (n = 19) tiveram um MOS de 10.3 meses (0-23.3), e pacientes com uma SUVmax ≥3.0 (n = 21) tiveram um MOS de 3,4 meses (0-8,1) (HR 2.2 [IC 95% 1,1-4,4]; p = 0,027) (Figura 2B)

Os valores SUVmax de FDG e FLT foram significativamente correlacionados (coeficiente de correlação de Pearson 0,468, p = 0,002).. Linha de base FDG-PET mostrou ser um fator prognóstico independente em um modelo de regressão multivariada de Cox incluindo (p = 0,001) variáveis ​​contínuas FLT, FDG e idade como categorial (p = 0,05) ou. Mesmo quando a adição de mutação EGFR no modelo, linha de base FDG SUVmax permaneceu um fator prognóstico independente (p = 0,002) Também no grupo de pacientes sem mutação EGFR detectadas baixo SUVmax ( 6,6) no FDG-PET foi associado com um significativamente melhor no geral sobrevivência (10,7 meses MOS (0.7-20.8 meses) vs 3,1 (0,8-5,4 meses) (p = 0,002). Sem essa associação foi observada para FLT-PET neste grupo (p = 0,077).

também investigado se um dos parâmetros (FDG- /FLT-absorção) actua como um marcador de prognóstico na ausência do outro para FDG SUVmax na regressão de Cox com a idade, um valor de p . 0,001 foi atingido (idade, p = 0,016 ). Para FLT SUVmax, tanto FLT e idade atingiu significância (p = 0,017 e p ​​= 0,018).

Associação de linha de base SUVmax e PFS ea resposta

Os valores médios SUVmax de EGFR mutado tumores, tanto para FDG e FLT foram significativamente menores do que em tumores não portadora de uma mutação (p = 0,033 para FDG e p = 0,027 para FLT, t-teste). por conseguinte, observamos uma associação entre SUVmax na linha de base FDG- e FLT-PET ea resposta ao tratamento erlotinib (AUC de 0,79 (FDG) e 0,78 (FLT) (p = 0,035 para a FDG, p = 0,043 para FLT). Essa maior probabilidade de resposta em pacientes com baixa FDG e absorção de FLT não transferir para um PFS prolongado.

Ki-67 coloração e correlação com PET e EGFR mutacional estatuto

Ki-67 foi manchada em 18 amostras para avaliar o estado proliferativo independentemente destes tumores. No geral, nenhuma correlação significativa entre Ki-67 coloração e SUVmax de FDG e FLT foi encontrado, mas os pacientes com baixos valores de FLT SUVmax tendem a ter baixa atividade Ki-67. No entanto, esta não foi significativa (p = 0,168). Para FDG, praticamente nenhuma diferença de Ki-67 percentual poderia ser determinado em pacientes com alto ou baixo da linha de base SUVmax (p = 0,936, teste t).

Os pacientes com mutações EGFR mostrou uma porcentagem significativamente menor de Ki- 67 células positivas em comparação com os pacientes de tipo selvagem (p = 0,01, teste-T) (figura 3). Além disso, os três pacientes que respondem tinha um significativamente menor percentual Ki-67 do que pacientes que não respondem (p = 0,002, teste t).

A porcentagem mediana coloração positiva foi de 10%. Não houve diferença significativa entre os pacientes com uma percentagem 10% e pacientes com uma percentagem ≥10% em relação OS (p = 0,225, log-rank), mas PFS diferiram significativamente (6,0 [3,8-8,2] vs 1,6 [1,4-1,8 ] meses, p = 0,030, log rank;. para o grupo de baixa Ki-67)

Discussão

o objetivo desta análise gerando hipótese foi avaliar e comparar a atividade basal FDG e FLT em as manifestações de tumor mais ativos sobre o seu impacto no prognóstico de pacientes com NSCLC avançado recém-diagnosticados antes de começar com erlotinib. As captações de linha de base de ambos os marcadores são mostrados para ser prognóstico em análise univariada, com FDG ser um fator prognóstico independente na análise multivariada como a principal constatação. Estes resultados mostram que o metabolismo inicial (FDG) e actividade proliferativa (FLT) está associada com a sobrevivência dos pacientes. Da mesma forma, a baixa atividade metabólica e proliferativa foi associada a uma maior probabilidade de resposta nesse grupo de pacientes.

sensibilizantes mutações EGFR em NSCLC são os preditores mais fortes de PFS, resposta e OS sob terapia gefitinib e erlotinib [9] . Como os cinco pacientes com mutações EGFR em nossa análise teve significativamente mais baixas absorções de linha de base de ambos FDG e FLT, é tentador especular que EGFR tumores mutantes têm atividade proliferativa mais baixa e que isso pode contribuir para um melhor prognóstico desses pacientes, mesmo se não for tratada com erlotinib ou gefitinib. Da mesma forma, Ki-67 demonstraram coloração de células positivas Ki-67 significativamente mais baixos em tumores EGFR mutante em comparação com tumores de EGFR de tipo selvagem como foi reportado anteriormente [36]. No entanto, mesmo após a exclusão dos cinco pacientes com mutações EGFR a partir da análise, a captação de FDG linha de base continuou a ser um fator prognóstico forte e independente.

Nossos resultados estão em linha com os resultados recentes que mostram o valor prognóstico da FDG-PET relativa OS em pacientes com NSCLC tratados com quimioterapia padrão e radioterapia [37]. Em contraste, o significado prognóstico da FDG-PET foi limitado para pacientes com câncer de ovário avançado e em doentes com cancro rectal localmente avançado receber quimioradioterapia neoadjuvante e cirurgia radical [38], [39] Um, assim, pode-se especular que o metabolismo da glicose tumor pré-terapêutica de per si não é um preditor forte e independente da sobrevivência global, independente do tipo de tumor e modalidade terapêutica.

FLT foi introduzido em imagiologia do cancro como um marcador específico da proliferação [40]. Em nossa análise, FLT foi fortemente prognóstico em análise univariada, mas não na análise multivariada. Assim, em comparação com FDG-PET, FLT não adicionar informações mais específicas sobre o prognóstico. Se isto é devido à falta de especificidade do tumor de FLT como relatado recentemente, permanece uma questão em aberto [38], [41], [42]. No entanto, também o valor prognóstico do marcador de proliferação de tecido à base de Ki-67 não tenha sido inequivocamente estabelecida até agora para NSCLC avançado, a maioria dos estudos foco disponível em tumores ressecados [25], [43], [44]. Surpreendentemente, em nosso conjunto de dados, não houve associação significativa entre a captação FLT na lesão mais quente e Ki-67 coloração no tecido tumoral obtido para o diagnóstico. Isto pode, contudo, ser devida ao fato de que, em nossa série em muitos pacientes não biópsia foi obtida a partir da lesão, com o máximo SUVmax, claramente, uma limitação desta análise. Além disso, esta observação salienta uma vez mais novamente o valor informativo limitado de biomarcadores em papel-tecido que requerem biópsia invasiva e, assim sendo restrita a um local de tumor. Uma recente meta-análise descreve as dificuldades de interpretação de dados de ensaios clínicos [22]. Tomados em conjunto, embora FLT-PET parece ser uma boa ferramenta para previsão de resposta em algumas entidades tumorais, seu valor prognóstico permanece obscuro.

Em nossas análises foram selecionados até 5 lesões com maior actividade em FDG- ou FLT_PET para avaliação do valor prognóstico em concordância com recentes estudos e recomendações para predição de resposta [45]. Claramente, este procedimento não permite qualquer conclusão da carga tumoral total, o que pode ser considerado mais uma limitação do estudo. Por outro lado, também é concebível assumir que a lesão mais activo em PET é a lesão prognosticamente limitante. Finalmente, nós escolhemos este procedimento por causa de seu caráter de fácil acesso em ambientes clínicos com as vantagens da detecção em tempo real e baixa variabilidade inter-observador. Esta consideração também subjacente se o uso de SUVmax e não outros parâmetros animal de estimação como SUVpeak, SUVmean ou SUVdispersion. Mostrámos recentemente que não há differencies significativas relativas ao potencial preditivo de SUVmax SUVpeak e logo após o início da terapia de EGFR-[46].

Em resumo, mostra-se que a identificação da lesão, com o mais alto metabólica actividade em FDT-PET tem relevância prognóstica significativa antes do início da terapia com erlotinib independentes do estado do EGFR-mutacional. Assim, a atividade metabólica pré-terapêutica pode ser estabelecida em estudos futuros como ferramenta de risco-estratificação para ensaios clínicos em NSCLC avançado.

Informações de Apoio

Checklist S1.

lista de verificação CONSORT do julgamento. Por favor note que este julgamento não foi aleatória.

doi: 10.1371 /journal.pone.0053081.s001

(DOC)

Protocolo S1.

protocolo de ensaio do julgamento subjacente a este estudo.

doi: 10.1371 /journal.pone.0053081.s002

(PDF)