Abstract
metilação do DNA desempenha um papel importante na carcinogênese ea reversibilidade desta modificação epigenética torna um potencial alvo terapêutico. Até à data, os inibidores da metiltransferase de ADN (DNMTi) não demonstraram eficácia clínica em cancro da próstata, com um dos obstáculos mais importantes sendo a impossibilidade de monitorizar a actividade da droga durante o ensaio. Dada a elevada frequência e especificidade de
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metilação do DNA no câncer de próstata, nós investigamos se
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é um marcador útil da eficácia do tratamento DNMTi. células de cancro da próstata LNCaP foram tratadas com 5-aza-2′-desoxicitidina (5-aza-CdR), quer com uma dose única elevada (5-20 uM), em dias alternados (0,1-10? M) ou ao dia (0,005-2,5 uM). Um regime de tratamento diário com 5-aza-CdR foi óptima, com supressão significativa da proliferação celular alcançada com doses de 0,05 uM ou superior (p 0,0001) e a indução de morte celular a partir de 0,5 ^ M (p 0,0001). Em contraste, o tratamento com uma única dose elevada de 20 uM 5-aza-CdR inibiu a proliferação das células, mas não foi capaz de induzir a morte celular. A desmetilação de
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foi observada com doses de 5-aza-CdR, que induziu a supressão significativa da proliferação celular (≥0.05 uM). Re-expressão da proteína de GSTP1 foi observada apenas em doses de 5-aza-CdR (≥0.5 uM) associadas com a indução de morte celular. O tratamento de células de LNCaP com um DNMTi mais estável, Zebularina necessária, pelo menos, um de 100 vezes maior dose (≥50 fiM) para inibir a proliferação e era menos potente na indução da morte celular, o que correspondeu a uma falta de GSTP1 proteína re-expressão. Mostrámos que
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estado de metilação de ADN e expressão de proteína está correlacionado com a resposta ao tratamento DNMTi em células de cancro da próstata. Desde
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é metilado em quase todos os cancros da próstata, nossos resultados justificar seus testes como um marcador de resposta a terapia epigenética em futuros ensaios clínicos. Concluímos que o estado de metilação do DNA e expressão da proteína de
GSTP1 Quais são bons indicadores de eficácia DNMTi
Citation:. Chiam K, Centenera MM, Butler LM, Tilley WD, Bianco-Miotto T ( 2011) GSTP1 metilação de ADN e expressão de status é indicativo de 5-aza-2′-desoxicitidina Eficácia em células de cancro da próstata humano. PLoS ONE 6 (9): e25634. doi: 10.1371 /journal.pone.0025634
editor: Irina Agoulnik, Universidade Internacional da Flórida, Estados Unidos da América
Recebido: 7 de março de 2011; Aceito: 08 de setembro de 2011; Publicado: September 28, 2011