Abstract

Fundo e visa

Animais estudos demonstraram laxantes macrogol pode reduzir câncer colorretal (CRC) de risco. Este estudo teve como objetivo investigar a associação entre a prescrição macrogol e risco de CRC.

Métodos

Um estudo de caso-controle aninhado em uma coorte de usuários de laxativos foi realizado utilizando dados do Banco de Dados UK General Practice Research . Foram identificadas seis controles por caso e ter em conta o tempo de espera da CRC, conjuntos adicionais de controle foram selecionados a partir da data índice retroativo por 1 a 5 anos. A exposição a macrog�s e status covariável antes de cada uma das datas de índice retroativos foi estabelecida. regressão logística condicional foi utilizada para calcular o risco de CRC seguinte macrogol prescrever ajustada para potenciais fatores de confusão

Resultados

Foram identificados 4734 casos incidentes de CRC.; 2722, 2195, 1789, 1481 e 1214 fizeram com prescrição laxante antes das datas de índice retroativos por 1 a 5 anos. Observou-se uma sugestão de uma redução não-significativa no risco CRC associado com ‘macrogol após outro laxante’ prescrição quando a data índice foi retroativo de 1 e 2 anos, ou

adj = 0,87 (IC

950,74-1,03) e OR

adj = 0,80 (IC

950,65-1,00) em comparação com a exposição laxante non-macrogol. As razões de chance reduzida ainda mais e foram significativas quando retroativo por 3, 4 e 5 anos, OU

adj = 0,68 (IC

950,50-,92), OU

adj = 0,60 (IC

950,40-,90 ) e OR

adj = 0,30 (IC

950,14-,64), respectivamente. Não foi observada essa redução no risco, no entanto, para ‘macrogol único’ e ‘macrogol antes de outros laxativos “categorias de exposição.

Conclusões

Neste estudo observou-se uma redução do risco CRC associado com macrogol prescrição após a contabilização do tempo de espera para CRC. Mais estudos são necessários para determinar se a associação é causal e se ele pode ser parcialmente explicado pela prescrição seletivo

Citation:. Charlton RA, Snowball JM, Bloomfield K, de Vries CS (2013) Redução do Risco de Câncer Colorretal seguinte exposição macrogol: uma coorte e Nested Estudo de caso controle, no Reino Unido. PLoS ONE 8 (12): e83203. doi: 10.1371 /journal.pone.0083203

editor: Lin Chen, da Universidade de Chicago, Estados Unidos da América

Recebido: 23 de agosto de 2013; Aceito: 08 de novembro de 2013; Publicação: 20 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Charlton et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado pela Norgine Ltd. o desenho do estudo, análise e interpretação foram realizadas independentemente da fonte de financiamento e os autores tiveram a liberdade contratual para publicar. Um funcionário do financiador (Dr Chris Hewson), no entanto, contribuir para a seção de introdução do manuscrito, o que temos reconhecido. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise e decisão de publicar

CONFLITO DE INTERESSES:. Em relação ao declarar o financiador comercial deste trabalho, este estudo foi financiado pela comercialmente pedidos de patentes internacionais Norgine Ltd. foram arquivados relativo ao trabalho descrito nesta publicação e Dr Charlton e Professor de Vries foram nomeados nessas aplicações. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento. Os autores não têm outros interesses concorrentes potenciais para divulgar.

Fundo

O câncer colorretal é um tumor maligno comum e uma das principais causas de morbidade e mortalidade [1]. Em 2002, cerca de um milhão de pessoas foram diagnosticadas com a doença em todo o mundo [2]. Uma grande porcentagem de cânceres colorretais se desenvolvem dentro pólipos ou adenomas adenomatosos pré-existente, um processo que é estimada em entre cinco e dez anos [1].

Nos últimos anos, a pesquisa foi realizada no potencial de quimioprevenção de adenomas e cancro colo-rectal, com os agentes mais vulgarmente estudada sendo não-esteróides anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo aspirina [3], [4]. Inicialmente os estudos focado em indivíduos de alto risco antes de passar para estudos na população em geral. Atualmente, há evidências de ambos os ensaios clínicos randomizados [5] -. [7] e estudos epidemiológicos [8] que sugerem que os AINEs são agentes quimiopreventivos, com exposição de longo prazo a ser associado com um risco reduzido de ambos os adenomas colorretais e câncer colorretal

glicóis de polietileno (PEG) são polímeros inertes que têm propriedades de absorção de água e actuam como agentes osmóticos puros. Investigação sobre a última década mostrou PEG como sendo inibidores potentes da carcinogénese em ratinhos e ratos [9] – [11]. O mecanismo de acção exacto ainda não é claro, embora tenha sido proposto que pode ser devido à supressão da proliferação celular e na indução de apoptose de células (pré) cancerosos, possivelmente como uma consequência da capacidade de PEG para inibir a expressão e função da mucosa receptor de factor de crescimento epidérmico (EGFR) [11] – [14]. Em geral, a nível celular, a maioria dos agentes quimio-preventiva aumentar a apoptose e /ou inibir a proliferação; Ambas as ações foram estabelecidas para PEG

in vitro

e

in vivo

[12], [15]. PEG facilita estes efeitos através da inibição da expressão de Snail mediada por EGFR, levando a um aumento concomitante nos níveis da E-caderina [11], [14]. Este aumento da expressão de E-caderina resultados na inibição da β-catenina expressão mediada de ciclina D1, um caminho que tem sido estabelecido como central para os primeiros eventos associados à carcinogénese do cólon. Um papel para o PEG na indução de p21 do regulador do ciclo celular também foi estabelecida [16]. Finalmente, tem sido colocada a hipótese de que, por causa jangadas lipídicas foram mostrado desempenhar um papel na sinalização de EGFR, pode ser que as propriedades físico-químicas do PEG permitir uma interacção com, e o rompimento da, estas estruturas. Este seria, então levar à deficiência na montagem e translocação do EGFR funcional, resultando na inibição da sinalização a jusante [17]. Os resultados do estudo em ratinhos e ratos demonstraram, no entanto, que o efeito supressor de PEG é reversível e que a prevenção de focos de criptas aberrantes pára quando o tratamento é descontinuado [10].

PEG, vulgarmente referido como macrogóis, têm muitas aplicações, incluindo o uso como um laxativo osmótico que são utilizados para tratar os sintomas de prisão de ventre crónica e como preparações de limpeza do intestino em doses mais elevadas [18]. Dado o potencial quimioprevenção demonstrada em ratos e ratinhos, considerou-se a pena investigar o papel de macrogol como um agente quimiopreventivo de cancro colo-rectal em seres humanos. Para o nosso conhecimento apenas um estudo tentou avaliar o potencial quimiopreventivo de laxantes macrogol em seres humanos [19]. Nesta população com base resultados do estudo transversais sugestivos de um efeito protetor de um laxante base macrogol-4000 foram observadas, no entanto nenhuma consideração foi dada ao tempo de exposição macrogol em relação ao início da doença ou para a duração ou quantidade de uso macrogol [ ,,,0],19]. Um ensaio clínico aleatório do efeito de macrogóis no risco de cancro colorrectal uma vez que foi iniciado, cujos resultados são esperados para o final de 2014 [20]. O estudo do risco de câncer colorretal e exposição laxante é complicada pelo longo período de antecedência para o desenvolvimento do cancro colorectal. Além disso, uma alteração dos hábitos intestinais é frequentemente um dos primeiros sintomas de apresentação da doença, os indivíduos são susceptíveis de utilizar laxantes numa base de “conforme necessário” e podem alternar entre produtos. Nós projetamos um estudo caso-controle, aninhado em uma coorte de usuários de laxantes, que teve como objetivo avaliar a associação entre a exposição laxante macrogol eo risco de câncer colorretal, enquanto toma estes fatores de confusão em conta.

declaração Ética

O general Practice Research Database (GPRD) tem uma aprovação único multi-Centro de Ética para todos os estudos observacionais, utilizando dados GPRD.

Métodos

desenho do estudo

o estudo utilizou dados da general Practice Research Database (GPRD) e foi um estudo de coorte de usuários de laxantes com um estudo de caso-controle aninhado dentro desta coorte para reduzir o risco de confusão por indicação. O período de estudo decorreu entre 1 de Janeiro de 2000 até 18 de fevereiro de 2009.

Fonte de dados

O GPRD é uma base de dados informatizada contendo dados longitudinais anonimizados recolhidos de clínica geral no Reino Unido e consiste em grande parte de dados codificados inseridos pelos clínicos gerais (GPs), como parte do manejo clínico de pacientes. É amplamente utilizado para a epidemiologia e segurança de medicamentos de investigação [21]. Quando um paciente visita o seu GP, a data eo tipo de consulta é gravado juntamente com quaisquer sintomas e diagnósticos clínicos, dados de prescrição detalhadas e alguns resultados dos exames clínicos e testes. A gravação de dados de cada GP prática está sujeita a verificações de controle de qualidade e o provedor de banco de dados, os Medicamentos e Agência Reguladora de Produtos de Saúde (MHRA), atribui a cada praticar uma data ‘up-to-standard’ (UTS), que é a data em que o provedor de banco de dados considerada a prática ter começado a contribuir dados que é de um padrão adequado para fins de investigação. Na época do estudo, o GPRD continha mais de 57 milhões de pessoas anos de dados e foi ativamente coletando dados sobre aproximadamente 4 milhões de pacientes (~ 7% da população do Reino Unido) registradas em cerca de 500 GP práticas dentro do Reino Unido [22].

população do estudo

a coorte de usuário laxante consistiu de todos os pacientes GPRD permanentemente registrados no, ou transferido para fora, uma prática GP fornecendo dados que a MHRA considerado UTS para fins de investigação e que tinha recebido, pelo menos, um laxante prescrição durante o período de tempo os dados foram considerados UTS. produtos laxantes foram as classificadas ao abrigo do capítulo 1.6.1-1.6.5 do British National Formulary. Estes incluíram todos os estimulantes, laxantes osmóticos e granel, amaciadores fecais e preparações do intestino limpeza. Todos os participantes do estudo foram obrigados a ter pelo menos seis meses de dados UTS antes de entrar no estudo entre 1 de Janeiro de 2000 e 18 de Fevereiro de 2009.

Identificação de pacientes com câncer colorretal

O câncer colorretal (CRC) foi definida de acordo com a Classificação Internacional de Doenças 9

ª edição e incluiu ICD-9 153-154,1 (inclusive). Os algoritmos usados ​​para identificar casos incidentes de CRC foram descritos em outro [23]. Para resumir, foram identificados como indivíduos recém-diagnosticados com CRC se tivessem um dos seguintes procedimentos:

um código de diagnóstico CRC além de provas adicionais, tais como códigos médicos relacionados com a cirurgia colorretal, bolsas de colostomia, avaliação tratamento do câncer, quimioterapia – ou radioterapia, cuidados paliativos ou de uma doença terminal;

a “neoplasia de comportamento incerto” código, quer do cólon ou do recto mais provas para confirmar que era um tumor maligno, tais como códigos de morfologia câncer;

um código cancro geral, mais provas de que era câncer do cólon ou do recto, como códigos relativos à cirurgia colorretal.

foram excluídos os casos com CRC secundários para outro câncer. . Todos os casos foram identificados CRC mascarado ao status de exposição

A data índice CRC foi considerado como o mais antigo de:

a data do primeiro diagnóstico CRC

a data de qualquer CRC cirurgia ou bolsa de colostomia registros ou

a data de qualquer procedimento ou morfologia câncer de registros de diagnóstico nos 6 meses antes do câncer ou neoplasia do registro de comportamento incerto.

Identificação dos comandos

Para cada caso de CRC, seis controles foram aleatoriamente identificado a partir da mesma população de coorte laxante correspondente no ano de nascimento, sexo e data da primeira prescrição laxante ± 6 meses. Foram tomadas em consideração durante a fase de desenho do estudo para o programa de rastreio do cancro do intestino no Reino Unido que foi pilotado de 2000-2002 e rolou para fora em uma base regional a partir de 2006. Concluiu-se que a adequação pela prática só seria necessário se os padrões de prescrição laxante diferiu entre GP práticas que estavam e não estavam participando do programa de rastreio, e este foi pensado para ser improvável. Os controles foram obrigados a estar livre de doença (isto é, não ter sido diagnosticado com CRC) e antes da data índice do caso. Os controles foram obrigados a ter ≥ 6 meses de dados UTS antes da data índice do caso.

Classificação de exposição laxante

status de exposição laxante dos participantes do estudo foi classificada em quatro categorias, conforme mostrado na Figura 1. até o ponto alguém recebeu sua primeira prescrição macrogol na GPRD seu tempo pessoa foi classificado como “apenas para uso não-macrogol ‘. Do ponto de receber uma prescrição para uma macrogol seu tempo pessoa foi classificada como ‘Macrogol usar somente’, ‘Macrogol usar antes de outro’ ou ‘Macrogol utilizar após outro “, conforme apropriado. Isso foi feito porque: a) laxantes que não macrog�s não foram pensados ​​para causar qualquer aumento ou diminuição no risco de CRC; b) não estava claro se uma dose de macrogol poderia ter um impacto sobre o risco de CRC, se havia um efeito de limiar (era necessário um número mínimo de doses para conseguir uma redução no risco de CRC) ou se houve uma dose ou duration- Associação de resposta, e c) se, se houve uma redução do risco de CRC causada pela utilização de macrogol, isto foi devido a uma redução na iniciação do tumor ou uma redução na progressão tumoral. Uma categoria adicional risco todos os macrogol ‘também foi criado. Ao longo da maior parte do período de estudo, o “único não-macrogol ‘e’ macrogol após outros” categorias teria refletido prática comum em conformidade com as orientações de prescrição, enquanto “Macrogol único ‘e’ macrogol antes outro” teria sido incomum . Em relação aos últimos anos do estudo, no entanto, macrog�s foram mais comumente sendo prescrita como o laxante de primeira escolha. Tudo classificação da exposição laxante foi realizada mascarado ao status CRC. Para uma amostra de pacientes, comentários de texto livre gravados, além de um código médico na data um indivíduo ligado laxante tipo foram solicitados e revisto para fornecer informações sobre as razões pelas quais os indivíduos ligado produtos.

considerações de energia

o estudo foi desenvolvido no projeto de caso-controle. cálculos do tamanho da amostra foram realizados utilizando Stata e foram baseadas em um alfa de potência 0,05 e 80%. Com base nos macrog�s suposição tinha 10% da quota de mercado laxante e com a seleção de 6 controles por caso, para demonstrar uma redução de 20% no risco de CRC aproximadamente eram necessários 2.472 novos casos diagnosticados; para demonstrar uma redução de 25% no risco foram necessárias 1.532 casos. Se macrog�s tinha 20% do mercado, em seguida, estes números passaram para 1.358 e 837, respectivamente.

reportando do colorectal data índice de câncer de

Dado o longo período de antecedência de CRC, a exposição na data índice é irrelevantes quando se avalia causalidade. Em vez disso, o estabelecimento de exposição no momento da iniciação do tumor ou a progressão do tumor é mais pertinente. Com isso em mente, selecionamos novos conjuntos adicionais de controles na data índice de menos de 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 e 60 meses. Para cada análise definir as análises de exposição e fatores de risco foram realizadas com base na data índice retroativo o que significa que quaisquer alterações no estado ou fatores de risco de exposição durante o período entre a data índice retroativo ea data de índice original foram ignorados na base de que estes eram irrelevantes porque o câncer já estava presente, mas ainda não tinha sido diagnosticado. foi colocada a hipótese que, se laxantes macrogol fez diminuir o risco de CRC, então qualquer associação encontrada deve tornar-se mais forte ou permanecer estável com backdating da data índice. Este método tem sido usado antes para identificar um aumento do risco de cancro do endométrio associadas com tibolona [24], mais tarde confirmado [25], e um método similar de antedatar foi usado num estudo de diabetes para avaliar uma associação entre a metformina e a incidência de cancro da próstata [26].

Identificação de dados sobre potenciais fatores de risco para o câncer colorretal

As informações foram coletadas, quando disponíveis, para ambos os casos e controles para co-variáveis ​​que têm sido relatados ou sugeridas para ser ou um fator de risco para, ou ter um efeito protetor contra, CRC; isto inclui tabagismo, status de beber álcool, de massa corporal-index, status socioeconômico, doença inflamatória intestinal, história de câncer antes (excluindo CRC e carcinoma de células basais), diabetes, colecistectomia, prescrições para qualquer um dos seguintes: aspirina, não esteróides anti-inflamatórios, ácido 5-aminossalicílico, estatinas, opióides, terapia de reposição hormonal, suplementos de cálcio, dantron contendo laxantes. Fumo, álcool, índice de massa corporal e os dados de status socioeconômico foram com base no estado de um paciente na data de índice e para os conjuntos de análise retroativa a data índice retroativo. O nível socioeconômico foi baseado em um índice de quintil Privação Múltipla (IMD) pontuação em um nível paciente. risco CRC está relacionado à dieta e informação na dieta não é gravado dentro do GPRD. No entanto, informações sobre o estado e massa corporal socioeconômico índice foi incluído como medidas substitutas.

pólipos colorretais, colonoscopias e sigmoidoscopies

Como pólipos colorretais são frequentemente precursores de CRC, a gravação de pólipos colorretais no GPRD foi explorada com o objetivo de que se houvesse dados suficientes, as investigações seriam realizados para determinar se havia alguma evidência de apoio para confirmar ou refutar as conclusões do estudo de caso-controle CRC. No entanto, foi reconhecido desde o início que a grande maioria dos pólipos não são diagnosticados e foi plausível que uma associação existente não pôde ser identificado na GPRD como resultado. Para abordar o potencial de confusão por indicação, também avaliamos a gravação ea associação com três ou mais colonoscopias ou sigmoidoscopies.

Análise estatística

Survival analisa usando Cox modelagem de riscos proporcionais com dependente do tempo co-variáveis ​​foram realizadas para o estudo de coorte para avaliar as taxas de sobrevivência para diagnóstico de câncer colorretal, o ajuste para idade (como variável contínua) e sexo. Survival análises também foram realizadas para avaliar todas as causas de mortalidade entre os usuários de macrogol comparação com os fixados outros laxantes. Os participantes do estudo foram classificados como tendo sido excepção macrog�s como seu primeiro laxante laxantes prescritos, macrog�s como seu primeiro laxante, ou macrog�s após a exposição inicial a outros laxantes. Uma vez que os participantes do estudo tinha entrado em uma categoria de exposição macrogol, então este é o local onde o seu tempo pessoa foi atribuído, uma vez que outros laxantes não foram pensados ​​para ser associado com um risco alterado de CRC. No entanto, antes de entrar na categoria de exposição macrogol era possível para os participantes do estudo para contribuir pessoa tempo para a “outros laxantes apenas” categoria de exposição.

análises de regressão logística foram realizadas para avaliar qualquer associação entre a exposição macrogol e CRC risco no estudo caso-controle. Todas as co-variáveis ​​significativas ao nível do

p Art 0,20 nas análises univariadas foram considerados para inclusão nos modelos multivariados. Co-variáveis ​​permaneceram no modelo multivariado se

p

≤0.05 ou se eles alteraram a estimativa de risco em mais de 10%. Os testes foram realizados para as interações entre as variáveis ​​e a estabilidade dos modelos foi avaliada usando estatísticas de diagnóstico pós-estimativa de modelos de regressão logística condicional. Três análises de sensibilidade foram realizadas no âmbito do estudo de caso-controle com exclusões da seguinte forma:

indivíduos 60 anos para reduzir a má classificação da exposição de over-the-counter (OTC) o uso de laxantes como mais de 60 s são elegíveis para receitas médicas gratuitas no Reino Unido;

casos de CRC com uma data de índice antes de 2003 usuários macrogol tão cedo podem diferir em termos de risco de CRC daqueles tomá-lo nos últimos anos quando se tornou um tratamento de primeira linha mais;

usuários crônicos de opióides como a etiologia da constipação em consumidores de opiáceos será diferente de usuários não-opióides.

o número total de macrogol, lactulose e outras prescrições laxantes emitidos foram determinados para cada participante do estudo para nos permitir avaliar qualquer relação dose-resposta. As análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata 11.0 [27].

Resultados

Estudo de coorte

Foram identificados 872,959 pacientes na GPRD que havia recebido um total de quase 10 milhões laxante prescrições. Um total de 721,513 prescrições laxantes macrogol foram identificados para 155,609 indivíduos, dos quais 1.297 (0,2%) foram as prescrições para os preparativos do intestino limpeza. A Figura 2 mostra o número de todas as prescrições laxante e macrogol prescrições laxante na GPRD por ano civil e o crescimento da população GPRD.

Aqueles que começou em um outro laxante que macrog�s e depois passou a PEG foram menos propensos a desenvolver CRC do que aqueles que não recebem nenhum macrog�s em todos: taxa de risco ajustado (HR) 0,67 (CI

95 ,62-,73). Em contraste, aqueles que começaram em um macrogol como sua primeira laxante tinham um risco maior de desenvolver CRC: ajustado HR 2,15 (CI

95 1,94-2,36) (Tabela S2). Como previsto, os usuários de macrogol que haviam sido prescritos menos de 21 saquetas (provavelmente associada ao uso de macrogol pouco antes de procedimentos de diagnóstico) foram mais propensos a receber um diagnóstico do que aqueles com mais exposição macrogol; FC 10,10 (IC

95 9,20-11,10). A força da associação reduzido com aumento da exposição; HR 7,19 (CI

95 6,75-7,66) para 21-59 saquetas e mudou para uma associação protetora, HR 0,23 (CI

95 0,17-0,31), naqueles prescritos 60 saquetas. Avaliação de todas as causas de mortalidade no estudo de coorte encontraram sobrevida foi melhor entre aqueles usuários laxantes expostos a macrog�s se eles foram precedidos por outros laxantes; HR ajustado de 0,85 (CI

95 0,84-0,86), mas pior entre os usuários de macrogol cuja primeira laxante registrado foi um macrogol, em comparação com o uso de outros laxantes somente (HR ajustado 1,19; IC

95 1,17-1,21)

caso-controle

Foram identificados 4.734 casos incidentes elegíveis de CRC e 28,404 controles pareados. Destes, 49,3% eram do sexo masculino e 50,7% do sexo feminino. A média de idade ao diagnóstico foi de 73,0 anos (desvio padrão (SD) = 10,9) e 74,9 anos (DP = 12,2) para machos e fêmeas, respectivamente. A Tabela 1 mostra as características dos pacientes de casos e controles com base em informações sobre a data de índice e as odds ratio não ajustados para cada um dos co-variáveis ​​em termos de risco CRC. Nenhum caso foi órfã em qualquer um dos conjuntos.

Dos 4.734 CRC casos, 1.592 (33,6%) tinham recebido a sua primeira prescrição de um laxante nos 6 meses anteriores à data índice CRC e por isso eles foram excluídos das análises em datas índice retroativos. Tabela S1 mostra o número de casos de CRC elegíveis para inclusão em cada um dos conjuntos de análise retroactivos. A Tabela 2 mostra as características do paciente para casos e controles combinados, estratificados por exposição laxante, com base no estatuto de 3 anos antes da data índice. características da população com base na data índice pode ser encontrada no suplemento online, Tabela S3. Além disso backdating da data índice de 3 a 5 anos não resultaram em alterações relevantes das características da população, embora o número de casos elegíveis continuou a reduzir.

Tabela 3 e Figura 3 mostram as estimativas de risco de CRC associado às diferentes categorias de exposição laxante para cada um dos conjuntos de análise retroativos. O risco de CRC para aqueles indivíduos no ‘macrogol após outra “categoria reduzida com a retroactividade da data índice, embora o número de casos de CRC expostas no mais distante retroativo conjuntos de análise eram pequenos. Observou-se uma sugestão de uma redução não-significativa no risco CRC associado com ‘macrogol após outro laxante’ prescrição quando a data índice foi retroativo de 1 e 2 anos, ajustado OR = 0,87 (IC

95 0,74-1,03) e ajustado OU = 0,80 (CI

95 0,65-1,00) em comparação com a exposição laxante não-macrogol. As razões de chance reduzida ainda mais e foram significativas quando retroativo por 3, 4 e 5 anos, ajustado OR = 0,68 (IC

95 0,50-0,92), ajustado OR = 0,60 (IC

95 0,40-0,90) e ajustado OR = 0,30 (CI

95 0,14-0,64), respectivamente. Não foi observada essa redução no risco, no entanto, para os indivíduos na “só macrogol ‘e’ macrogol antes de outros laxativos” categorias de exposição. As análises de sensibilidade restrição para aqueles com mais de 60 anos de idade, casos de CCR a partir de 2003 e excluindo os consumidores de opiáceos crônicas não altera significativamente as estimativas pontuais (dados não mostrados). Nas análises retroactivos, em oposição às análises sobre a data de índice, encontramos um aumento do risco de CRC naqueles com IMC 30 (dados não mostrados). revisão manual de uma amostra de comentários de texto livre sugeriu que a mudança entre diferentes produtos laxantes estava para baixo a preferência pessoal e nível de satisfação com o tratamento dos indivíduos; que não destacar preocupações em torno de confusão por indicação.

resposta Dose investigação

A Tabela 4 mostra os resultados de análises a dose resposta. risco CRC foi reduzida nos grupos de controlo retroactivo caso em associação com a utilização de macrogol e lactulose quando comparada com a exposição a outros laxantes. Havia poder insuficiente para realizar análises de subgrupos das diferentes categorias de exposição macrogol.

pólipos colorretais, colonoscopias e sigmoidoscopies

As informações sobre pólipos colorretais, colonoscopias e sigmoidoscopies não foi gravados para um nível de plenitude que nos permitiu confirmar ou refutar qualquer associação causal entre a exposição laxante macrogol e risco de CRC (dados não mostrados).

Discussão

Este estudo de caso-controle, aninhado em uma coorte de utilizadores laxantes, mostra algumas evidências de uma redução do risco de cancro colo-rectal associado com laxantes de macrogol em seres humanos. Para indivíduos no ‘macrogol após outro laxante’ categoria de exposição havia evidência de uma redução no risco. Isso não foi observado para aqueles no ‘Macrogol única’ ou ‘macrogol antes de outros laxativos “grupos de exposição, onde as estimativas pontuais flutuou em torno de um e os intervalos de confiança de 95% eram grandes. O estudo foi conduzido hipótese. Retroagindo a data índice vai ter eliminado alguns, mas não todos os casos diagnosticados CRC precederam a exposição laxante; dado o longo período de antecedência de CRC, cinco anos de backdating pode não ser tempo suficiente para os casos diagnosticados em estágio avançado

Tendo em conta os resultados de estudos realizados em ratos e camundongos [9] – [11]. e que dentro deste estudo não foi capaz de confirmar a redução conhecido no risco CRC associado com AINEs, é biologicamente plausível que este estudo pode ter demonstrado uma verdadeira redução do risco CRC associado à exposição a laxantes macrogol baseadas em PEG. As três categorias de exposição laxantes contendo macrog�s, no entanto, se comportar de forma diferente com apenas o ‘macrogol após outro laxante “categoria mostrar qualquer evidência de uma redução no risco de CRC. Isso pode em parte ser explicada por pequenas diferenças nas características da população entre os diferentes grupos laxantes. Em indivíduos de adição na categoria ‘Macrogol apenas “eram mais propensos a ter sido prescrito apenas uma prescrição para uma macrogol e eles eram menos propensos a ter sido prescrito mais de três prescrições macrogol do que aqueles no’ macrogol após outra categoria”. Se algum efeito é reversível em humanos, como tem sido demonstrado em um estudo em ratos [10], em seguida, aqueles que tinham uma exposição maior pode ser esperado para ter um risco menor. revisão manual de uma amostra de pacientes ‘registros médicos eletrônicos indicou que os pacientes no’ macrogol antes de outros laxante categoria ‘parecia estar tendo sintomas de CRC (mudança no hábito intestinal, dor abdominal) por algum tempo antes de ser investigados e diagnosticados, por isso backdating por 5 anos para estes indivíduos podem não ser tempo suficiente. Dado o tempo de espera longo de CRC, o aumento do risco de CRC observada para os grupos de exposição contendo macrogóis na data índice não pode ser considerado para ser causal e é mais provável para reflectir os indivíduos que se apresentam com a constipação como um sintoma da sua CRC ou de modo a reflectir GPs prescrever preparações do intestino limpeza em preparação para a colonoscopia. Não foi possível identificar como comumente, no Reino Unido, tais preparações do intestino limpeza são obtidos a partir GPs em oposição a no hospital. Além disso, nós não tinha dados sobre o palco ou local da CRC, deixando-nos incapazes de avaliar as diferenças de risco entre CRC do lado esquerdo (identificáveis ​​com um sigmoidoscópio flexível) e direito lados CRC (para o diagnóstico de que a colonoscopia completa com a preparação macrogol limpeza intestinal teria sido necessário).

pontos fortes e limitações do estudo

identificação de cancro colorectal.

a exigência de 6 meses de dados antes da data índice deve ter ajudado para identificar e excluir os casos prevalentes [28]. Um número de estudos de verificação têm mostrado a gravação de CRC na GPRD ser fiável [23], [29] – [32]. Comparação da incidência CRC na GPRD ao relatado pelos registos nacionais do cancro tem encontrado idade no momento do diagnóstico a ser muito semelhante, mas as taxas de incidência de CRC na GPRD foram ligeiramente mais baixos do que os relatados pelos registos oncológicos nacionais [23]. É possível, portanto, que pode ter perdido um pequeno número de casos de CRC e, como resultado casos não identificados poderiam ter sido seleccionado, em princípio, como um controle pareado. Dada a prevalência relativamente baixa do CRC eo fato de que os controles foram selecionados aleatoriamente a partir de toda a coorte do usuário laxante, a probabilidade de selecionar um caso CRC não identificado como um controle é considerado muito baixo. Todos os casos foram identificados mascarado com o tipo de exposição laxante para eliminar qualquer viés do observador potencial.

exposição laxante.

Para o nosso conhecimento apenas um estudo [33], também usando dados do GPRD, relatou sobre os dados demográficos da população de usuários de laxantes e padrões de utilização laxante no Reino Unido; os dados demográficos da população de usuários laxantes registrados no GPRD em nosso estudo foram consistentes com o estudo de Shafe

et al.

[33] e com o que foi relatado para os indivíduos com constipação na América do Norte [34]. Usando dados do GPRD não foi possível capturar uso de laxantes comprados OTC e, portanto, alguns erros de classificação da exposição e da entrada tardia no coorte terá ocorrido.