Abstract
Os estudos clínicos têm demonstrado que o uso de estatinas podem alterar o risco de câncer de pulmão. No entanto, esses estudos produziram resultados diferentes. Para quantificar a associação entre o uso de estatinas eo risco de câncer de pulmão, foi realizada uma meta-análise detalhada. A pesquisa bibliográfica foi realizada utilizando MEDLINE, EMBASE e Cochrane Database entre janeiro de 1966 e novembro de 2012. Antes de meta-análise, a heterogeneidade entre os estudos ea publicação viés foram avaliados através de testes estatísticos adequados. modelos de efeito fixo e efeito aleatório foram utilizados para calcular os riscos relativos agrupados (RR) e intervalos de confiança de 95% (IC). análises de subgrupos, análise de sensibilidade e meta-análise cumulativa também foram realizadas. Um total de 20 (cinco ensaios clínicos randomizados controlados, oito coortes, e sete de caso-controle) estudos contribuíram para a análise. resultados agrupados indicaram uma diminuição não significativa do risco total de câncer de pulmão entre todos os usuários de estatina (RR = 0,89, 95% CI [0.78, 1.02]). Além disso, o uso de estatinas a longo prazo não diminuiu significativamente o risco de câncer de pulmão total (CI RR = 0,80, 95% [0,39, 1,64]). Em nossas análises de subgrupos, os resultados não foram substancialmente afectados pelo desenho do estudo, etnia participante, ou o ajuste para fatores de confusão. Além disso, a análise de sensibilidade confirmou a estabilidade dos resultados. As conclusões desta meta-análise sugeriu que não houve associação significativa entre o uso de estatinas eo risco de câncer de pulmão. Mais estudos, ensaios controlados especialmente randomizados e estudos de coorte de alta qualidade são necessários para confirmar esta associação.
Citation: Wang J, Li C, Tao H, Cheng Y, Han L, Li X, et al. (2013) estatina Uso e Risco de Câncer de Pulmão: a meta-análise de estudos observacionais e ensaios controlados aleatórios. PLoS ONE 8 (10): e77950. doi: 10.1371 /journal.pone.0077950
Autor: John D Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center em Dallas, Estados Unidos da América
Recebido: 03 de junho de 2013; Aceito: 06 de setembro de 2013; Publicação: 25 de outubro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer em todo o mundo [1,2]. A taxa de incidência ajustadas por idade de câncer de pulmão foi de 62,6 por 100.000 homens e mulheres por ano, ea taxa de mortalidade ajustada por idade foi de 50,6 por 100.000 homens e mulheres por ano [3]. 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (estatinas) são as drogas mais comummente usadas para o tratamento da hipercolesterolemia, o que potencialmente reduzir os níveis de colesterol no plasma. Sua eficácia em eventos cardiovasculares foi provado de maneira irrefutável tanto para redução da morbidade e mortalidade [4,5]. estudos com roedores sugerem que as estatinas podem ser cancerígenos [6]. No entanto, vários estudos pré-clínicos demonstraram que a estatina pode ter potenciais efeitos anti-cancro por meio de prender a progressão do ciclo celular [7], induzindo Apotosis [8,9], supressão da angiogénese [10,11], e inibir o crescimento tumoral e metástase [12,13 ]. Para o cancro do pulmão, alguns estudos experimentais descobriram que a estatina pode induz apoptose [14-18], inibir o crescimento do tumor [19-22], a angiogénese [23], bem como metástase [24]. Além disso, estatina pode superar a resistência de droga no cancro do pulmão humano [25]. Agora, existem alguns estudos que investigaram a associação entre o uso de estatina e câncer de pulmão, no entanto, os resultados existentes são controversas. Para entender melhor este problema, foi realizado um -Análise meta de ensaios existentes randomizados controlados (RCT) e estudos observacionais que investigaram a associação entre estatinas uso e o risco de desenvolver câncer de pulmão.
Materiais e Métodos
Literatura Pesquisa
A meta-análise foi realizada de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) [26]. A pesquisa bibliográfica foi realizada utilizando MEDLINE, EMBASE e Cochrane entre janeiro de 1966 e novembro de 2012. Não houve restrição de origem e línguas. Os termos de pesquisa incluíram: ” inibidor hidroximetilglutaril-CoA redutase (s) ” ou ” estatina (s) ” ou ” agente redutor de lípidos (s) ” e ” câncer (s) ” ou ” neoplasia (s) ” ou ” malignidade (s) ”. A lista de referência de cada estudo e anteriores comparativos comentários foram examinados manualmente para fi nd estudos adicionais relevantes.
Estudo selecção
Dois revisores independentemente selecionados estudos elegíveis. Desacordo entre os dois avaliadores foi colonizada por discutir com o terceiro revisor. Os critérios de inclusão foram: (i) um estudo original comparando o tratamento com estatina com um controle inativa (placebo ou nenhum estatinas), (ii) os participantes do estudo de adultos (18 anos ou mais), (iii) apresentou odds ratio (OR), risco relativo ( RR), ou hazard ratio (HR) estima e seu intervalo de confiança de 95% (CI), ou forneceram dados para o seu cálculo., e (iv) mais de um ano de acompanhamento. Foram excluídos os estudos sem avaliação câncer de pulmão e as que descrevem o tratamento com estatinas em pacientes com câncer ou transplantados. Quando havia várias publicações da mesma população, apenas os dados da mais recente relatório foram incluídos na meta-análise e restantes foram excluídos. Estudos que relatam diferentes medidas de RR como relação de risco, razão da taxa, HR e OR foram incluídos na meta-análise. Na prática, estas medidas de efeito produzir uma estimativa semelhante de RR, uma vez que o risco absoluto de câncer de pulmão é baixa.
Os dados de extração
Os seguintes dados foram coletados por dois revisores usando de forma independente um propósito Ele foi criado forma: nome do primeiro autor, data de publicação, país de população estudada, desenho do estudo, período do estudo, as características do paciente, tipo de estatina, as estimativas RR e seus IC de 95%, fatores de correspondência ou ajustes de confusão.
A qualidade metodológica de avaliação
A qualidade dos incluídos estudos randomizados controlados (RCT) foi avaliada usando a ferramenta de “risco de viés” de acordo com a Cochrane Handbook. geração de sequência, alocação de ocultação, cegando, dados incompletos e relatório seletivo foram avaliados, e cada um deles foi classificada como “sim (+)”, “não (-)” ou “pouco clara (?)”, o que refletiu baixo risco de viés , alto risco de viés e risco incerto de viés, respectivamente. Usamos escala Newcastle-Ottawa para avaliar a qualidade metodológica dos estudos de coorte e caso-controle. A Escala de Newcastle-Ottawa contém oito itens que são categorizados três categorias: selecção (quatro itens, uma estrela cada), a comparabilidade (um item, até duas estrelas), e exposição /resultado (três itens, uma estrela cada). A ” estrela ” apresenta uma ” alta qualidade ” escolha de estudo individual. Dois revisores que estavam cegos em relação à instituição de origem, a revista e os autores de cada publicação incluída avaliar de forma independente a qualidade metodológica. Desacordo entre os dois avaliadores foi colonizada por discutir com o terceiro revisor.
síntese e análise de dados
A heterogeneidade foi avaliada utilizando o Cochran Q e I
2 estatísticas. Para a estatística Q, um valor P 0,10 foi considerado estatisticamente significativo para heterogeneidade; para o I
2 estatística, a heterogeneidade foi interpretada como ausente (I
2: 0% -25%), baixa (I
2: 25,1% -50%), moderada (I
2 : 50,1% -75%) ou alta (I
2: 75,1% -100%) [27]. A análise global, incluindo todos os estudos elegíveis foi realizada pela primeira vez, e as análises de subgrupo foram realizadas de acordo com (i) desenho do estudo (RCT, coorte e estudos de caso-controle), (ii) local de estudo, e (iii) o controle para fatores de confusão (n ≥ 8, n ≤ 7), para analisar o impacto desses fatores sobre a associação. Nós também avaliou a relação entre o uso de estatinas a longo prazo e risco de câncer de pulmão. estimativas RR reunidas e correspondente a 95% IC foram calculados utilizando a variância inversa. Na ausência de uma heterogeneidade fi estatisticamente significante (I
2: 0% -25%), foi utilizado o modelo fixo; Caso contrário, foi realizada modelo aleatório. Para testar a robustez de associação e caracterizar as possíveis fontes de heterogeneidade estatística, a análise de sensibilidade foi realizada por estudos excluindo um-por-um e analisar o tamanho e homogeneidade efeito para todos os estudos de descanso. viés de publicação foi avaliada usando Begg e Mazumdar ajustado teste de correlação eo teste de assimetria de regressão Egger [28,29]. Todas as análises foram realizadas utilizando Stata versão 11.0 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
Resultados da pesquisa e as características dos estudos incluídos na meta-análise
Figura 1 mostra o diagrama de fluxo para a inclusão no estudo. Um total de 4012 citações foram identificadas durante a pesquisa inicial. Com base no título e no resumo, foram identificados 21 artigos. Após avaliação detalhada, três estudos foram excluídos por razões descritas na Figura 1. Dois estudos foram identificados a partir de listas de referência. Por fim, os restantes 20 estudos publicados entre 1998 e 2012 foram incluídos na meta-análise, com cinco ensaios clínicos randomizados [30-34], oito estudos de coorte [35-42], e sete estudos de caso-controle [43-49] ( Os dados de base e outros detalhes são apresentados na Tabela 1). Um total de 4,980,009 participantes, incluindo os casos de câncer de pulmão 37.560 estavam envolvidos. Dos 20 estudos incluídos, nove estudos foram conduzidos nos Estados Unidos, nove na Europa, e os dois restantes na Ásia. Além disso, foram relatados seis estudos [38,41,42,45,48,49] estimativas RR da associação entre o uso de estatinas a longo prazo e risco de câncer de pulmão (Tabela 2). Figura 2. ilustra nossa opinião sobre cada item do risco de viés para RCTs incluídos, a maioria dos itens estavam em “baixo risco”, baseado no manual Cochrane, sugerindo uma boa qualidade razoável de ensaios clínicos randomizados. A Tabela 3 resume as dezenas de estudos de coorte e estudos de caso-controle de qualidade. Os escores da Escala de Newcastle-Ottawa para os estudos incluídos variou de 4 a 9, com uma mediana de 6; 9 estudos (60%) foram considerados como sendo de uma qualidade elevada (≥6).
Autor e ano
País
Desenho do estudo
período Estudo
Tratada n /N ou casos n /N
Contros n /N
tipo estatina
Os fatores de confusão para adaptação
Downs JR1998USARCT1990-199722 /3,30417 /3,301LRandomizationBlais L2000Canadacase-control1988-1994NR /70NR /700L, P, Sage, sexo, uso de ácido fíbrico, o uso de outros agentes redutores de lípidos, anterior benignas neoplasia, ano de entrada de coorte, a pontuação de comorbiditySerruys PW2002NetherlandsRCT1996-19985/8443/833FRandomizationALLHAT-LLT2002USARCT1994-200263/5,17078/5,185PRandomizationStrandberg TE2004Nordic countriesRCT1988-199425 /2,22131 /2,223SRandomizationGraaf MR2004Netherlandscase-control1995-1998NR /449.986 /16,976A, C, F, P, Sage, sexo, região geográfica, tempo de seguimento, tempo de calendário, diabetes mellitus, uso crônico de diuréticos , o uso de inibidores da ECA, a utilização de antagonistas do cálcio, uso de AINEs, o uso de hormônios, outras terapias hipolipemiantes, familiarizado hypercholesterolemiaKaye JA2004UKcase-control1990-200243 /6.051.066 /14.844 NR idade, IMC, smokingFriis S2005Denmarkcohort1989-200273 /12,2513326 /336,011A, C, F, G, P, Sage, sexo, período do calendário, o uso de AINEs, o uso de hormônios, uso de cohort1991-19951 //84Page, sexo, nível de colesterol sérico cardiovascular drugsSato S2006Japan 1791 totais, fumando Ford I2007UKRCT1989- 1991102 /3,291109 /3,286PRandomizationCoogan PF2007USAcase-control1991-200531 /464.190 /3,900NR idade, sexo, IMC, ano entrevista, centro de estudo, o consumo de álcool, raça, anos de escolaridade, tabagismo, uso de NSAIDKhurana V2007USAcase-control1998-20041, 994 /7,280161,668 /476,453NRage, sexo, raça, IMC, tabagismo, uso de álcool, diabetes mellitusSetoguchi S2007USAcohort1994-2003179 /24,43937 /7,284A, C, F, G, P, Sage, uso de AINEs, o uso de hormônios, diabetes mellitus, pontuação comorbidade, número de consultas médicas, hospitalização prévia, artrite, obesidade, smokingFriedman GD2008USAcohort1994-2003614 /361,859NR /NRA, C, F, G, P, R, Ssmoking, uso de AINEs, ano-calendário Farwell WR2008USA cohort1997-2005436 /37,248431 /25,594A, F, G, P, Sage, peso, doenças da tireóide, diabetes mellitus, hipertensão, doenças cardiovasculares, insuficiência renal, dor no peito, o uso de aspirina, doença mental, alcoolismo, doença pulmonar, tabagismo, o total cholesterolHaukka J2010Finlandcohort1996-2005112 /2,333135 /2,796A, C, F, G, P, Ssex, idade, acompanhamento periodHippisley-Cox J2010England Walescohort2002-2008NR /225,922NR /1,778,770A, F, P, R, Sage, sexo, pontuação comorbidade, IMC, uso de NSAID, tabagismo, hipertensão, uso de hormonesJacobs EJ2011USAcohort1997-200798 /47.814 person-years1,184 /707.602 pessoa- anos F, L, P, Sage, sexo, raça, educação, tabagismo, uso de AINEs, IMC, atividade física, histórico de colesterol elevado, diabetes, doença cardíaca, hypertensionVinogradova Y2011UKcase-control1998-20081,998 /10,1637,621 /42,415A, P, Sdiabetes, artrite reumatóide, hipertensão arterial, IMC, tabagismo, uso de AINEs, inibidores da ciclooxigenase-2 e aspirina, terapia de reposição hormonal, comorbidades, tabagismo, socioeconômico statusCheng MH2012Taiwancase-control2005-200861 /297.294 /1,188A, F ., L, P, R, Stuberculosis, diabetes, uso de AINEs, terapia de reposição hormonal, outros medicamentos hipolipemiantes, número de hospitalizações Tabela 1. características de Estudos
NR = não relatado; Tratadas n /N = Número de casos no grupo tratado, para estudos de coorte; casos n /N = Número de expostos nos casos, por estudos caso-controle; Tipo de estatina: A = A atorvastatina, C = Cerivastatin, F = fluvastatina, L = Lovastatin, P = Pravastatina, R = A rosuvastatina, S = Sinvastatina; ALLHAT-LLT: O anti-hipertensivos e hipolipemiantes tratamento para prevenir ataque cardíaco Julgamento CSV Baixar Estudo CSV
ano
Desenho do estudo
RR
95% CI
Definição de “longo prazo” estatina anos de utilização
Coogan PF2007case-control0.90.4-2.1≥5 Khurana V2007case-control0.230.2-0.26 4 anos yearsSetoguchi S2007cohort1.020.59-1.74≥3 Friedman GD2008cohort1.060.88-1.28 5 anos Jacobs EJ2011cohort1.080.93- anos 1.25≥5 anos Vinogradova Y2011case-control1.170.95-1.45≥6 Tabela 2. os estudos que avaliaram a associação entre o uso de estatinas a longo prazo e risco de câncer pulmonar total
RR = risco relativo.; IC = intervalo de confiança CSV Baixar CSV
“+”, “-” “?” Ou refletida baixo risco de viés, alto risco de viés e incerto de viés respectivamente. ALLHAT-LLT:. O anti-hipertensivos e hipolipemiantes Tratamento a Julgamento prevenir ataques cardíacos
estudos
caso-controle
Seleção
comparabilidade
Exposição
Pontuação total
Blais L 20003115Graaf MR 2004 2114Kaye JA 2004 4228Coogan PF 20072215Khurana V 20072215Vinogradova Y 20113216Cheng MH 20122114Cohort studiesSelection ComparabilityOutcomeTotal scoreFriis S 20053126Sato S 20061135Setoguchi S 20074127Friedman GD 20084116Farwell WR 20084239Haukka J 20103137Hippisley-Cox J 20103238Jacobs EJ 20113238Table 3. a qualidade metodológica dos estudos de coorte incluídos e estudos de caso-controle com base em . o Newcastle-Ottawa Scale
CSV Baixar CSV
análise principal
por causa da heterogeneidade significativa (P , I
2 = 93,6% 0,001), um modelo de efeitos aleatórios foi escolhido em detrimento de um modelo de efeitos fixos, e descobrimos que o uso de estatinas não afetou significativamente o risco de câncer de pulmão (RR = 0,89, 95% CI [0.78, 1.02]). Ambas as estimativas RR ajustado multivariados com 95% CIs de cada estudo e RR combinado são apresentados na Figura 3. A RR combinado calculado para câncer de pulmão em uso de estatinas a longo prazo foi encontrado para ser 0,80 (IC 95% [0,39, 1,64]), apresentado na Figura 4.
Squares indicou estimativas de risco específicos de estudo (tamanho da praça reflete o peso estudo estatístico, ou seja, inverso da variância); linhas horizontais indicam intervalos de confiança de 95%; diamante indica resumo estimativa do risco relativo com intervalo de confiança correspondente a 95%
Squares estimativas de risco específicos de estudo indicados (tamanho da praça reflete o peso estudo estatístico, isto é inversa da variância.); linhas horizontais indicam intervalos de confiança de 95%; diamante indica resumo estimativa do risco relativo com intervalo de confiança correspondente a 95%.
análises de subgrupos, análise de sensibilidade e meta-análise cumulativa
Não houve associação significativa entre o uso de estatinas eo risco de câncer de pulmão entre ECR (RR = 0,92, 95% CI [0,79, 1,06]), estudos de coorte (RR = 0,93, 95% CI [0,82, 1,06]), bem como estudos de caso-controle (RR = 0,81, 95% CI [0,57, 1,16]), apresentados na Tabela 4. Quando estratificados os vários estudos realizados por local de estudo, não houve associação significativa foi observada entre os estudos realizados na América (RR = 0,84, 95% CI [0.62, 1.13]), Europa (RR = 0,95, 95% CI [0,82, 1,09]) e Ásia (RR = 0,83, 95% CI [0.59, 1.16]). Quando examinamos se o ajuste profundo de potenciais fatores de confusão poderia afetar a RR combinado, observou-se que estudos com maior controle para possíveis fatores de confusão (n ≥ 8), bem como estudos com controle inferior (n ≤ 7) não apresentaram associação significativa (RR = 0,96, IC 95% [0,83, 1,09] e RR = 0,82, IC 95% [0,65, 1,04], respectivamente) (Tabela 4). Para testar a robustez de associação e caracterizar as possíveis fontes de heterogeneidade estatística, análises de sensibilidade foram realizadas por excluindo os estudos de um por um e analisar o tamanho homogeneidade e efeito para todos os estudos de descanso. análise de sensibilidade indicou que o estudo de Khurana V et al [48]. mais contribuíram para a variabilidade entre todos os estudos. Além disso, não houve variação significativa foi observada em RR combinado por exclusão de qualquer dos estudos, confirmando a estabilidade dos resultados presentes. Uma meta-análise cumulativa do total de 20 estudos foi realizado para avaliar a estimativa de efeito acumulado ao longo do tempo. Em 1998, Downs JR et al relataram uma estimativa de efeito de 1,29 (IC 95% [0,69, 2,42]). Entre 2000 e 2005, foram publicados sete estudos, com um RR cumulativo sendo 0,91 (IC 95% [0,78, 1,05]). Entre 2006 e 2012, mais de 12 publicações foram adicionados cumulativamente, resultando numa estimativa de efeito global de 0,89 (IC de 95% [0,78, 1,02]) (Figura 5).
No. de estudos
agrupados estimativa
testes de heterogeneidade
RR
95% CI
valor P
I
2 (%)
Todos studies200 0,89 0,78-1,02 0.00193.60 Estudo projeto RCT50.92 0.79-1.060.6360.00 Cohort80.93 0,82-1,06 0.00187.80 case-control70.81 0,57-1,16 população 0.00196.40 Estudo America90.84 0,62 -1,13 0.00196.20 Europe90.95 0,82-1,09 0.00189.70 Asian20.83 0.59-1.160.8190.00 Ajustado para fatores de confusão n ≥ 8 confounders70.96 0,83-1,09 0.00179.30 n ≤ 7 confounders80.82 0,65 -1,04 0.00195.50 resultados para estatina longo prazo use60.80 0,39-1,64 0.00198.50 ajuste para tabagismo Yes100.89 0,71-1,11 0.00196.90 No50.89 0.75-1.060.9580.00 Tabela 4. No geral estimativas de efeito para o câncer de pulmão e uso de estatina de acordo com a estudar as características
RR = risco relativo.; IC = intervalo de confiança CSV Baixar CSV
O viés de publicação
No presente meta-análise, não houve viés de publicação entre os estudos que usam valor P de Begg (P = 0,56); (P = 0,59) teste de Egger, que sugeriu que não havia evidência de viés de publicação (Figura 6).
Não houve viés de publicação entre os estudos que utilizam o valor de Begg P (P = 0,56) e de Egger (P = 0,59 ) teste, que sugeriu que não havia evidência de viés de publicação.
Discussão
na última década, o papel das estatinas no desenvolvimento do câncer tem sido cada vez mais compreendido. Os resultados da meta-análise realizada por Undela K et al. não suportam a hipótese de que as estatinas têm um efeito protetor contra o câncer de mama, no entanto, houve uma redução no risco de recorrência do câncer de mama em usuários de estatinas [50]. Consistentemente, meta-análise de Cui X et al sugeriu que não houve associação significativa entre o uso de estatinas eo risco de câncer pancreático [51]. No entanto, a meta-análise realizada por Pradelli D et al sugeriram que as estatinas foram inversamente relacionada com o risco de câncer de fígado, com uma diminuição de mais de 40% no risco de câncer de fígado entre os usuários de estatina, independentemente da duração da exposição estatina [52]. A presente meta-análise incluiu 20 estudos clínicos disponíveis atualmente (cinco ensaios clínicos randomizados, oito estudos de coorte e sete estudos de caso-controle). Finalmente, encontramos nenhuma evidência substancial para a redução no risco de câncer de pulmão entre os usuários de estatina em comparação com os não-usuários, quando as estatinas foram tomadas em doses diárias para a prevenção de eventos cardiovasculares. No presente meta-análise, observou-se uma heterogeneidade significativa entre todos os estudos. Portanto, um modelo de efeitos aleatórios foi escolhido em detrimento de um modelo de efeitos fixos para determinar as estimativas RR agrupados em nossa meta-análise. análise de sensibilidade indicou que o estudo de Khurana V et al [48]. mais contribuíram para a variabilidade entre todos os estudos. A população do estudo no estudo da Khurana V et al. consistia unicamente de veteranos com acesso activo para cuidados de saúde e, portanto, eles eram mais propensos a ser prescrita uma estatina do que a população em geral. Por outro lado, a omissão de quaisquer estudos não alterou significativamente a magnitude do efeito observado, sugerindo uma estabilidade das nossas descobertas. Em nossas análises de subgrupos, os resultados não foram substancialmente afectados pelo desenho do estudo, local de estudo, e o ajuste para fatores de confusão. ECR, de coorte e caso-controle estudos sozinha não mostrou associação significativa entre o uso de estatinas eo risco de câncer de pulmão. Cumulativo meta-análise não mostrou uma mudança significativa na tendência de relatar risco de câncer de pulmão em usuários de estatina entre 1998 e 2012. Além disso, nossos resultados demonstraram que o uso de estatinas a longo prazo não reduziu significativamente o risco de incidência de câncer de pulmão. No entanto, devemos tratar este resultado com cautela. Em primeiro lugar, os padrões de uso de estatina foram diferentes nos estudos incluídos. Em muitos casos, o uso de drogas foi irregular, com meses de inatividade entre os períodos de uso. Portanto, montante acumulado de estatina definido doses diárias (DDD) pode ser pequena, apesar de sua longa duração. Em segundo lugar, a definição de ” uso a longo prazo ” foi diferente entre os estudos incluídos. Em terceiro lugar, apenas seis estudos foram relatados estimativas RR da associação entre o uso de estatinas a longo prazo e risco de câncer de pulmão.
Apesar de alguns estudos experimentais descobriram que a estatina pode induzir apoptose [14-18], inibir o crescimento do tumor [19-22], a angiogénese [23], bem como metástase [24], os nossos resultados sugeriram que havia nenhum efeito preventivo conclusiva do uso de estatinas no risco de câncer de pulmão. Estes resultados foram em linha com a recente meta-análise de uso de estatinas eo risco de câncer em geral [53]. Devemos notar que o efeito inibitório das estatinas em células de câncer de pulmão tem, até agora, sido testado apenas in vitro e podem se comportar de forma diferente in vivo. Como sabemos, as estatinas são selectivamente localizados para o fígado, e menos do que 5% da dose administrada atinge a circulação sistémica. Desse modo, a utilidade das estatinas como agentes quimiopreventivos para o cancro do pulmão é duvidado dada a sua captação hepática seletiva e baixa disponibilidade sistêmica [54]. Anteriores meta-análises sugerem que não houve associação significativa entre o uso de estatina e de mama e risco de câncer pancreático [50,51], no entanto, estatina tiveram um efeito protetor contra o câncer de fígado [52], que apoia a opinião acima. Além disso, as estatinas têm sido mostrados para aumentar os números de células T reguladoras e funcionalidade in vivo [55-57]; tanto estatinas lipofílicas e hidrofílicas diminuir a citotoxicidade das células natural killer [58]. Estes efeitos imunossupressores de estatinas podem prejudicar respostas imunes anti-tumor hospedeiro, sugerindo um efeito contrário sobre o desenvolvimento do tumor, o que deve ser considerado. Em um dos estudos incluídos [46], Graaf et al apresentaram o efeito da duração do uso de estatina e dose. No entanto, nem a dose – resposta, nem a duração – resposta foi encontrada. A ausência de uma dose-resposta ou a duração significativa – resposta pesa contra uma inferência causal.
O estudo de Khurana et al [48] descobriram que o uso de estatina ≥6 meses foi associada com uma redução estatisticamente significativa do risco de cancro do pulmão em 55% (OR = 0,45, IC 95% = 0,42-0,48). Notou-se que a população de estudo no estudo de Khurana et al. consistia unicamente de veteranos com acesso activo para cuidados de saúde e, portanto, eles eram mais propensos a ser prescrita uma estatina do que a população em geral. Além disso, 97,9% dos participantes no estudo eram homens. Cheng MH et al [44] investigou a associação entre o uso de estatinas eo risco de câncer de pulmão em população feminina individual, e eles descobriram que o uso de estatinas não foi associado com o risco de cancro do pulmão do sexo feminino. Outro estudo realizado por Hippisley-Cox et al [40] investigou o uso de estatinas eo risco de câncer de pulmão na população masculina ou feminina de forma independente, eo resultado revelou que o uso de estatinas não foi associado com o risco de câncer de pulmão em ambos os do sexo feminino (OR = 1,00, 95% CI = 0,81-1,23) e população masculina (OR = 1,05, IC 95% = 0,97-1,13). Portanto, não está claro se o uso de estatina foi associado com o risco de câncer de pulmão na população masculina ou feminina, especialmente população masculina. Este tópico precisa uma discussão mais aprofundada no futuro, quando houver suficientes estudos que investigam o uso de estatinas eo risco de câncer de pulmão na população masculina ou feminina de forma independente.
A força da presente análise reside na inclusão de 20 estudos (cinco ensaios clínicos randomizados, oito estudos de coorte e sete estudos de caso-controle). viés de publicação, que, devido à tendência de não publicar pequenos estudos com resultados nulos, não foi encontrado em nossa meta-análise. Além disso, os nossos resultados foram estáveis e robustos em análises de subgrupo e análises de sensibilidade.
A nossa meta-análise tem várias limitações. Em primeiro lugar, nós não procurar estudos não publicados, então apenas estudos publicados foram incluídos em nossa meta-análise. Portanto, o viés de publicação pode ter ocorrido embora nenhum viés de publicação foi indicada tanto a visualização do gráfico de funil e teste de Egger. Em segundo lugar, nós não fizemos subgrupo meta-análises de sexo diferente ou histologia do cancro do pulmão, por falta de dados original. Finalmente, os estudos incluídos eram diferentes em termos de desenho do estudo e definições de exposição à droga.
Em conclusão, os resultados desta meta-análise, sugeriu que não houve associação significativa entre o uso de estatinas eo risco de câncer de pulmão . Mais estudos, especialmente os ensaios clínicos randomizados e estudos de coorte de alta qualidade com tamanho de amostra maior, fatores de confusão bem controlados e maior tempo de seguimento são necessários para confirmar esta associação no futuro.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA Checklist.
doi: 10.1371 /journal.pone.0077950.s001
(DOC)