Abstract
Fundo
O supressor de tumor-homeodomain interagindo proteína quinase-2 (HIPK2) por fosforilação serina 46 (Ser46) é um regulador crucial da função de p53 apoptótica. HIPK2 é também um co-repressor de transcrição do factor-1α indutível por hipoxia (HIF-1α) angiogénese tumoral de restrição e quimioresistência. HIPK2 pode ser desregulada em tumores através de vários mecanismos, incluindo a hipóxia. Aqui, procuramos direcionar hipóxia por restaurar a função HIPK2 e suprimindo HIF-1α, a fim de fornecer evidências para o envolvimento de ambos HIPK2 e p53 na luta contra chemoresistance induzido por hipoxia.
Metodologia /Principais Achados
Após a exposição de células do cólon e cancro do pulmão à hipóxia, por qualquer baixa de oxigênio ou cobalto, função HIPK2 foi prejudicada permitindo o aumento da expressão HIF-1α e inibir a resposta p53-apoptótica de drogas. Cobalto suprimida recrutamento para HIPK2 promotor HIF-1α. Hipóxia induzida expressão do MDM2 alvo p53 que regula negativamente HIPK2, assim, a inibição MDM2 por siRNA restaurou a resposta HIPK2 /p53Ser46 de drogas. A suplementação com zinco para células tratadas com hipóxia aumentou a estabilidade da proteína HIPK2 e acumulação nuclear, levando a restauração de se ligar ao promotor HIPK2 HIF-1α, repressão de MDR1, Bcl2, e os genes de VEGF, e a activação da resposta apoptótica de p53 a droga. Combinação de zinco e ADR crescimento do tumor fortemente reprimida
in vivo
inibindo HIF-1 via e upregulating p53 genes alvo apoptóticos.
Conclusões /Significado
Mostramos aqui para o primeira vez que a desregulamentação HIPK2 induzido por hipoxia foi neutralizado por zinco, que restaurou a supressão HIPK2 de HIF-1 via e reativada p53 resposta apoptótica de droga, ressaltando o potencial uso da suplementação de zinco em combinação com quimioterapia para tratar a hipóxia e melhorar o tratamento do tumor.
Citation: Nardinocchi L, Puca R, Sacchi a, Rechavi G, Givol D, D’Orazi G (2009) Segmentação hipóxia em células cancerosas restaurando Homeodomínio de interação proteína-quinase 2 e Atividade p53 e suprimindo HIF-1α. PLoS ONE 4 (8): e6819. doi: 10.1371 /journal.pone.0006819
editor: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, Estados Unidos da América
Recebido: 02 de julho de 2009; Aceito: 03 de agosto de 2009; Publicado: August 28, 2009