Abstract

Purpose

Para avaliar os fatores que afetam o uso e atrasar ≥8 semanas de quimioterapia adjuvante e o impacto do uso de quimioterapia e atraso na sobrevivência.

Métodos

Entre 2005 e 2012, pacientes consecutivos com estádio II e III colorectal câncer que foram tratados com maior ressecção curativa foram inscritos.

resultados

Entre 750 pacientes com estágio II (n = 318) e III (n = 432) da doença, 153 (20,4%) fez não receber quimioterapia. Entre 597 pacientes com quimioterapia adjuvante, 31 (5,2%) começou a quimioterapia 8 semanas ou mais após a cirurgia. Fatores associados a não receber quimioterapia foram: idade ≥80 anos (hazard ratio [HR] = 5,2), Sociedade Americana de Anestesiologia marcar ≥3 (HR = 1,9), doença cerebrovascular subjacente (HR = 1.7), II doença em estágio (HR = 2.0), a presença de complicações pós-operatórias (HR = 2,2), ou admissão na unidade de terapia intensiva (HR = 2.4). Fatores associados ao atraso quimioterapia ≥8 semanas foram: sexo masculino (HR = 4.2), câncer primário rectal (HR = 5.4), ou a presença de complicações pós-operatórias (HR = 2,5). fatores prognósticos independentes para a sobrevida global o estádio TNM III (HR = 2,04) e quimioterapia atraso ≥8 semanas (HR = 0,39) ou 8 semanas (HR = 0,22). fatores prognósticos independentes para sobrevida livre de recidiva foram estádio TNM III (HR = 2,26) e atraso de quimioterapia. 8 semanas (HR = 0,35)

Conclusões

complicações pós-operatórias foram associados tanto a falta e retardada de quimioterapia. Iniciação atempada da quimioterapia, definida como 8 semanas, foi um fator prognóstico favorável para global ea sobrevida livre de recidiva. Para aumentar a proporção de pacientes que receberam quimioterapia e iniciação oportuna da quimioterapia, as complicações cirúrgicas deve ser minimizado após a ressecção curativa

Citation:. Kim IY, Kim BR, Kim YW (2015) Fatores que afetam o uso e Delay (≥8 semanas) de adjuvante quimioterapia após a cirurgia câncer colorretal e o impacto da quimioterapia-Use e Delay em oncológicos os resultados. PLoS ONE 10 (9): e0138720. doi: 10.1371 /journal.pone.0138720

editor: Ramon Andrade de Mello, Universidade do Algarve, PORTUGAL

Recebido: 06 de abril de 2015; Aceito: 02 de setembro de 2015; Publicação: 18 de setembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Kim et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Os dados atuais vêm do banco de dados institucional e contém informações confidenciais do paciente. Os pacientes não aprovou a distribuição de suas informações para o público. Nossa Institutional Review Board (Wonju Severance Christian Hospital) restringe a distribuição de dados por razões éticas e estas restrições estão em linha com o processo de aprovação aprovado. Todos os dados estão disponíveis mediante solicitação. pesquisadores interessados ​​podem apresentar pedidos de dados para o autor correspondente

Financiamento:.. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores não têm interesses conflitantes para declarar

Introdução

curativa ressecção cirúrgica é a modalidade de tratamento primário para câncer colorretal. Após a ressecção, quimioterapia adjuvante é realizada para reduzir o risco de metástases e recidiva [1]. Embora quantificar os benefícios oncológicas de quimioterapia adjuvante é difícil, quimioterapia com fluorouracil e ácido folínico melhora a sobrevida de 3,6% em pacientes com estágio II de câncer colorretal [2]. De acordo com uma meta-análise de Dube

et al

. [3], a quimioterapia adjuvante com fluorouracil melhora da sobrevida em 5% para pacientes com terapia de câncer de cólon e chemoradiation adjuvante Dukes C o aumento da sobrevida de 9% para pacientes com Dukes B e câncer retal C. Em 2011, apenas 64% dos pacientes com estágio III do câncer de cólon recebeu quimioterapia adjuvante nos Estados Unidos [4]. Uso de quimioterapia está associada com a idade, raça, doença de base, estado civil e económica, ea ocorrência de complicações pós-operatórias [5].

O impacto da quimioterapia atrasados ​​na sobrevivência é controversa por causa da escassez de alto nível provas. Fatores associados ao atraso quimioterapia são idade, raça, recuperação pós-operatória, doença de base, grau histológico e estado civil [6].

Embora atual National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendar a quimioterapia adjuvante para as pessoas com a fase II e III cancro colorectal após a cirurgia [7, 8], há diretrizes foram estabelecidas para a hora de início da quimioterapia. A maioria dos ensaios clínicos favorecem início da quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon dentro de 6 a 8 semanas após a cirurgia [9, 10]. Assim, um estudo randomizado para avaliar o impacto da quimioterapia atrasados ​​na sobrevida do paciente seria ético.

Até o momento, as razões para a utilização e atraso de quimioterapia adjuvante não foram extensivamente estudadas e a associação entre o atraso de quimioterapia e oncológica os resultados ainda não está claro. Este estudo teve como objetivo avaliar os fatores que afetam o uso e atrasar ≥8 semanas de quimioterapia após a cirurgia de câncer colorretal e o impacto do uso de quimioterapia e atraso nos resultados oncológicos.

Métodos

Os pacientes

Este estudo de coorte retrospectivo foi realizado em um centro de referência terciário seguindo o Fortalecimento do Relatório de Estudos observacionais em epidemiologia diretrizes (STROBE) [11]. Todos os exames clínicos foram realizados de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki e foram aprovados pelo Institutional Review Board de Wonju Severance Hospital Christian (YWMR-14-5-099). Todos os participantes desde que o seu consentimento informado por escrito para participar neste estudo e do comitê de ética aprovou este processo de aprovação. O consentimento informado foi obtido de todos os pacientes antes da cirurgia. Entre 2005 e 2012, 750 pacientes consecutivos submetidos a grande ressecção para a fase II e III de câncer colorretal foram incluídos. Os critérios de elegibilidade foram confirmados histologicamente câncer colorretal e maior ressecção colorretal com intenção curativa. Pacientes com a fase I e IV da doença e aqueles submetidos a ressecção R2 para a doença residual macroscópica ou procedimentos nonresectional para o cancro colorectal foram excluídos.

Os desfechos

O endpoint primário foi identificar fatores que afetam o uso e atraso ≥ 8 semanas de quimioterapia adjuvante após a cirurgia de câncer colorretal. O desfecho secundário foi o impacto do uso e atraso de quimioterapia ≥8 semanas sobre os resultados oncológicos.

quimioradioterapia pré-operatória

Os pacientes com T3 clínica palco ou T4 e /ou câncer retal nódulo positivo sofreu quimioradioterapia pré-operatória. A agenda de longo curso foi utilizado e dose total de radiação foi de 50,4 Gy. A radiação foi administrada a toda a pelve (45 Gy em 25 frações), com um impulso para o tumor primário (5,4 Gy em fracções de 3) ao longo de 5 semanas. quimioterapia intravenosa (425 mg /m

2 5-fluorouracil e 20 mg /m

2 leucovorin) foi administrada durante semanas 1 e 5 de radioterapia.

Cirurgia, terapia adjuvante, e acompanhamento -se

Depois de preparativos pré-operatórios padronizados, foram realizados procedimentos cirúrgicos convencionais. excisão mesocólica completo para câncer de cólon e excisão total do mesorreto para o cancro rectal foram realizadas utilizando procedimentos cirúrgicos padrão.

Após a recuperação da cirurgia, todos os pacientes com estágio II e III da doença foram recomendados para receber quimioterapia de acordo com as diretrizes da NCCN. Todos os casos foram discutidos em reuniões semanais da equipa multidisciplinar. Oxaliplatina ou irinotecano contendo regimes foram considerados para a fase II, os doentes com características de alto risco (tumores que estavam T4 ou grau histológico 3 ou 4; envolvimento linfovascular peritumoral; obstrução intestinal, lesões T3 com perfuração localizada; margem de ressecção positiva; ou invasão perineural) . regimes de quimioterapia incluídos fluoropirimidina (fluorouracil com ácido folínico e capecitabina) sozinho ou em combinação com oxaliplatina (FOLFOX) /irinotecano (FOLFIRI).

radiação adjuvante foi usado para pacientes com estágio II e III câncer retal. terapia de radiação adjuvante foi realizada como se segue. quimioterapia baseada-fluorouracilo consistiu de 425 mg /m

2 de 5-fluorouracil e 20 mg /m

2 de leucovorina durante 5 dias a cada 28 dias durante seis ciclos. A radioterapia foi realizada após a segunda rodada de quimioterapia e consistiu de 50,4-54 Gy entregue em 28 a 30 frações.

Todos os pacientes cirúrgicos foram registrados em um banco de dados colorectal dedicado e seguiu em intervalos de 3 ou 6 meses para os primeiros 5 anos e depois anualmente.

as medidas de desfecho

Hora de quimioterapia foi definida como a duração da cirurgia para início da quimioterapia adjuvante. atraso de quimioterapia foi definida utilizando 8 semanas como o corte. complicações pós-operatórias foram definidos como eventos que necessitaram de tratamento adicional dentro de 30 dias da cirurgia, com base na classificação Clavien-Dindo. Conversão para cirurgia aberta foi definida como a conclusão dos procedimentos cirúrgicos planejados usando uma incisão de laparotomia convencional. variáveis ​​relacionadas com o tratamento, tais como (UTI) de cuidados em unidade de terapia ou transfusões de sangue intensivos foram incluídos na análise se tal for necessário dentro de 48 horas após a cirurgia primária. O limite de 48 horas procurou avaliar encargos paciente intra-operatórias, em vez de complicações pós-operatórias. Assumiu-se que a admissão na UTI ou transfusão dentro de 48 horas indicaram o estresse cirúrgico imediato.

A análise estatística

Todas as análises estatísticas utilizadas MedCalc Statistical Software versão 15.2.2 (MedCalc Software BVBA, Ostend, Bélgica) e IBM SPSS Statistics para Windows, versão 21.0 (IBM, Armonk, NY, EUA). As variáveis ​​categóricas foram descritas por meio de frequências e porcentagens e comparadas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher, conforme apropriado. As variáveis ​​contínuas foram descritas como média e desvio padrão e analisados ​​por Estudante de

t

-teste. Fatores associados ao uso e atraso de quimioterapia foram identificadas por análise de regressão logística. A análise de sobrevida foi feita pelo método de Kaplan-Meier com testes de log rank e o modelo de riscos proporcionais de Cox. A

p

-valor. 0,05 foi considerado estatisticamente significativo

Resultados

Detalhes da quimioterapia adjuvante

Entre 750 pacientes com estágio II (n = 318) ou III (n = 432) doença, quimioterapia adjuvante foi realizada em 597 (79,6%). Entre 597 pacientes com quimioterapia adjuvante, 31 (5,2%) receberam quimioterapia 8 semanas ou mais após a cirurgia. dados de quimioterapia detalhadas são apresentadas na Tabela 1.

Fatores associados à não utilização de quimioterapia adjuvante

Com base na análise multivariada, os fatores associados ao não receber quimioterapia foram idade ≥80 anos (perigo ratio [HR] = 5,2), Sociedade americana de Anestesiologia (ASA) pontuação ≥3 (HR = 1,9), doença cerebrovascular subjacente (HR = 1,7), estágio da doença II (HR = 2,0), presença de complicações pós-operatórias (HR = 2,2 ) e internação em UTI (HR = 2,4). O uso de chemoradiation pré-operatória para câncer retal aumentou o uso de quimioterapia adjuvante (11,4% vs. 4,6%, p = 0,012). No entanto, na análise multivariada, este não era um fator independente para o uso de quimioterapia (Tabela 2).

Fatores associados ao atraso quimioterapia adjuvante

Com base na análise multivariada, os fatores afetando quimioterapia atraso ≥8 semanas eram do sexo masculino (HR = 4.2), câncer primário rectal (HR = 5,4), ea presença de complicações pós-operatórias (HR = 2,5). O uso do tratamento chemoradiation pré-operatória para câncer retal não influenciou atraso quimioterapia adjuvante. Taxas de quimioterapia adjuvante eram 19,4% em pacientes com 8 ou mais semanas e 11% em pacientes que receberam tratamento em menos de 8 semanas (Tabela 3).

resultados oncológicos por uso e atraso de quimioterapia adjuvante

a taxa de sobrevivência em 5 anos foi de 39,4% no-nenhuma quimioterapia grupo, 56,5% no grupo ≥8-semana e 80,1% em 8 semanas grupo (p 0,001) (Figura 1 ). A taxa de sobrevida livre de recidiva em 5 anos foi de 44,8% no-no quimioterapia grupo, 39,6% no grupo de atraso ≥8-semana e 71,2% no grupo de 8 semanas (p 0,001) (Figura 2).

Cinco anos as taxas de grupo: 39,4% não a quimioterapia; 56,5% de atraso ≥8 semanas; 80,1% 8 semanas (p 0,001)

Cinco anos as taxas de grupo:. 44,8% sem a quimioterapia; 39,6% de atraso ≥8 semanas; 71,2% 8 semanas (p 0,001).

fatores de sobrevivência prognósticos de Cox de risco proporcional de modelagem

fatores prognósticos independentes para a sobrevida global incluídos estágio TNM III (HR = 2,04) , uso de quimioterapia (após ≥8 semana: HR = 0,39 e no 8 semanas: HR = 0,22). fatores prognósticos independentes para sobrevida livre de recidiva foram estádio TNM III (HR = 2,26) e uso de quimioterapia. (dentro de 8 semanas, HR = 0,35) (Tabela 4)

Discussão

As principais conclusões deste estudo foram que diferentes fatores afetaram falta de quimioterapia (idade avançada, classificação ASA, doença cerebrovascular subjacente, estágio da doença II, complicações pós-operatórias, e admissão na UTI) e atraso de quimioterapia (masculina, cancro rectal, e pós-operatório complicações), com excepção de complicações pós-operatórias. Tanto a falta de quimioterapia e atraso ≥8 semanas negativamente influenciado global ea sobrevida livre de recidiva. Iniciação atempada da quimioterapia ( 8 semanas) foi um fator prognóstico favorável para a sobrevida global e livre de recidiva

Fatores associados com o uso de quimioterapia adjuvante

Vários fatores foram associados com o uso. de quimioterapia adjuvante. Os pacientes mais velhos recebem quimioterapia adjuvante com menos frequência do que os pacientes mais jovens [12, 13]. Dobie

et al

[14] descobriram que a taxa de quimioterapia adjuvante diminuiu com a idade avançada.; No seu estudo, 78,9% dos pacientes no grupo 66- 70 anos de idade, receberam quimioterapia em comparação com 71,2% no grupo 71- 75 anos de idade, 56,3% no grupo 76- a 80-year-old , 29,8% no grupo 81- a 85 anos de idade e 8,1% no-ou-mais velha 86 anos grupo. Observou-se o mesmo padrão de declínio no uso de quimioterapia com o aumento da idade.

comorbidade do paciente também está relacionada ao uso de quimioterapia. A maioria dos estudos que medem esse resultado usar o índice de comorbidade de Charlson, com uma pontuação de índice mais elevado associado a uma menor taxa de quimioterapia use [13, 15]. Gross

et al

. [16] demonstraram que as doenças crônicas, como insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar obstrutiva crônica e diabetes influência diminuiu uso de quimioterapia adjuvante. Neste estudo, a doença cerebrovascular subjacente foi um preditor negativo para o uso de quimioterapia.

estado funcional do paciente é outro fator importante quando se considera o uso de quimioterapia. Idade, comorbidade e estado funcional estão intimamente relacionados com o estado de saúde pré-operatória. Embora os dados são escassos em estado funcional e uso de quimioterapia em um cenário adjuvante, os pacientes com doença em estágio IV e performance status diminuída são menos propensos a receber quimioterapia paliativa [17]. Como uma medida de status funcional, usamos pontuação ASA, que é um sistema de classificação amplamente adotado para a previsão de morbidade e mortalidade pós-operatória. Observou-se que pontuações ASA de 3 e 4 foram preditores negativos independentes para uso de quimioterapia.

histopatologia do tumor está relacionado ao uso de quimioterapia. maior número de linfonodos metastáticos estão associados ao uso mais frequente da quimioterapia [13], provavelmente devido ao aumento das necessidades de consulta [18]. oncologistas cirúrgicos e médicos tendem a ser mais ativo em recomendar a quimioterapia em pacientes com tumores de alto risco. Em nosso estudo, o número de nós metastáticos não estava relacionada ao uso de quimioterapia, mas o estágio da doença III foi associada com a utilização mais frequente da quimioterapia em comparação com a fase II.

complicações pós-operatórias resultar em recuperação prolongada do paciente, já hospitalar permanece, e uma maior probabilidade de readmissão [19, 20]. Assim, a presença de complicações pós-operatórias é associado com o uso menos frequente de quimioterapia, [21] como foi confirmado no presente estudo.

Hospital ou fatores médico também pode afetar uso de quimioterapia. Este estudo foi realizado em um único centro de referência terciário, o que permitiu um bom controle de fatores sistêmicos. Em nosso hospital, planos de tratamento adjuvante foram baseadas em relatórios finais de patologia e decidiu após a cirurgia em reuniões semanais de equipas multidisciplinares. Os oncologistas tratam explicou o plano global de tratamento adjuvante e estima o prognóstico do paciente. Os pacientes e familiares, em seguida, escolheu ou não para receber quimioterapia adjuvante e algum tipo de tratamento ainda se recusou. Não fomos capazes de avaliar a frequência de recusa da paciente. Além disso, status socioeconômico e raça /etnia, estado civil, área de residência, e influência de renda o uso da quimioterapia [5, 12, 22, 23].

Fatores associados ao atraso de quimioterapia adjuvante

a idade avançada, raça negra, a recuperação pós-operatória prolongada, comorbidade grave, grau histológico avançado, e estado solteira estão associados com atraso de quimioterapia adjuvante [19, 22, 24]. Neste estudo, a presença de complicações pós-operatórias foi um preditor independente para o atraso quimioterapia. No grupo-quimioterapia atrasado, 90,3% eram homens (

vs

. 62,5% no grupo nondelayed), 83,9% tinham cancro rectal (

vs

. 43,6% no grupo nondelayed), 58,1% complicações pós-operatórias experientes (

vs

. 26,9% no grupo nondelayed) e 25,8% tiveram deiscência de anastomose (

vs

. 2,8% no grupo nondelayed). Esses fatores parecia estar relacionado com os resultados cirúrgicos. O sexo masculino é um fator de risco conhecido para a deiscência de anastomose após cirurgia de câncer retal [25]. Assim, os cirurgiões devem estar cientes do efeito prejudicial de complicações pós-operatórias na hora de início da quimioterapia.

atraso institucional entre consultas inter-serviços tem sido sugerida como outro fator relacionado ao atraso quimioterapia [6]. Neste estudo, todos os pacientes incluídos foram submetidos a cirurgia em nosso hospital e foram discutidos em reuniões da equipe multidisciplinar. Assim, o efeito do atraso institucional era provável que seja pequeno.

resultados oncológicos relacionadas ao uso e atraso de quimioterapia

A quimioterapia adjuvante melhora as taxas globais e livre de recidiva de sobrevivência em estágios II e III câncer colorretal [12]. Uma meta-análise mostrou que mais de 8 semanas de atraso à quimioterapia adjuvante em fase III de câncer colorretal pioraram a sobrevida global [22]. No entanto, Zeig-Owens

et al

. [23] demonstraram que um atraso de quimioterapia de mais de 45 dias não foi associada a sobrevida dos pacientes com estágio II e III do cancro do cólon. controvérsias adicionais estão sobre a definição de atraso, o que tem sido definido como 45 dias [23, 26], 8 semanas [27-29], e 3 meses [19] em vários estudos. Neste estudo, atraso de quimioterapia ≥8 semanas mostraram benefícios oncológicos em termos de sobrevida global quando comparada a nenhuma quimioterapia, mas não há benefícios na sobrevida livre de recorrência. Iniciação atempada da quimioterapia em 8 semanas foi um fator prognóstico favorável para a sobrevida global e livre de recidiva. complicações pós-operatórias são sugeridos como fatores de risco para desfechos oncológicos inferiores [30]. Neste estudo, complicações cirúrgicas foram associados com a falta de atraso e da quimioterapia, mas não era um factor de prognóstico. Este estudo utilizou 8 semanas como ponto de corte para o atraso quimioterapia. Esta decisão foi baseada em Serviço de Avaliação de Seguros comentário Saúde da Coréia do Sul créditos dados em tempo para início da quimioterapia em pacientes com câncer colorretal. Na Coréia, se os pacientes não recebem a quimioterapia adjuvante ou passar por quimioterapia depois de mais de 8 semanas, os médicos que tratam deve notificar uma agência governamental.

Este estudo foi limitado pelo seu single-center, desenho retrospectivo. Além disso, os dados sobre a redução da dose de quimioterapia ou a interrupção não estavam disponíveis. Apesar de todos os registros médicos foram revisados, reconhecemos que alguns eventos relacionados com o tratamento, tais como admissão na UTI ou transfusão poderia ter sido desperdiçada.

Em resumo, foram identificados fatores associados a não receber quimioterapia ou experimentar uma ≥8-de-semana atrasar a quimioterapia em um cenário adjuvante após a cirurgia para a fase II ou III cancro colo-rectal. Entre os factores investigados, a presença de complicações pós-operatórias correlacionados com ambos não receber e atraso de quimioterapia. Iniciação atempada da quimioterapia ( 8 semanas de pós-operatório) foi um fator prognóstico favorável para a sobrevida global e livre de recidiva. Para aumentar a proporção de pacientes que receberam quimioterapia e iniciação oportuna da quimioterapia, as complicações cirúrgicas deve ser minimizado após a ressecção curativa.

Reconhecimentos

Nós gostaríamos de agradecer a professora Jee Hyun Kong (Departamento de Hematology- Oncology), Hyun Soo Kim (Departamento de Medicina interna), Jong Young Lee (Department of Radiation Oncology), e Seung Whan Cha (Departamento de Radiologia) pelos seus comentários perspicazes sobre este manuscrito e suporte em reuniões da equipe multidisciplinar. Este manuscrito foi apresentado no 2015 Sociedade Americana de Oncologia cancros gastrointestinais Clínica Symposium (15-17 de janeiro de 2015, em San Francisco, Califórnia). Nossa Institutional Review Board tem restrições éticas sobre a distribuição de dados; estas restrições estão em linha com o processo de aprovação aprovado. Todos os dados estão disponíveis mediante solicitação. pesquisadores interessados ​​podem apresentar as solicitações de dados ao autor correspondente.