inibidores da tirosina quinase (TKI) Resumo contra EGFR e c-Met são inicialmente eficaz quando administrado individualmente ou em combinação para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). No entanto, as eficácias de TKI globais são limitados devido ao desenvolvimento de resistência ao fármaco. Portanto, é importante para elucidar mecanismos de EGFR e c-Met resistência TKI, a fim de desenvolver terapias mais eficazes. linhas celulares de NSCLC Modelo H1975 e H2170 foram usadas para estudar as semelhanças e as diferenças nos mecanismos de resistência EGFR /c-Met TKI. células H1975 são positivos para a mutação do EGFR T790M, que confere resistência a terapias actuais TKI de EGFR, enquanto H2170 células são de EGFR de tipo selvagem. Anteriormente, foram feitas as células H2170 resistente ao TKI de EGFR erlotinib e SU11274 a c-Met TKI por exposição a concentrações progressivamente crescentes de TKI. Em H2170 e as células resistentes a TKI H1975, principais proteínas Wnt e mTOR foram encontrados para ser diferencialmente modulada. transdutor de sinalização Wnt, β-catenina activo foi regulada positivamente em células H2170-TKI resistentes quando comparado com as células parentais. GATA-6, um activador transcricional de Wnt, também foi encontrada para ser regulada positivamente em células H2170 resistentes. Em células resistentes H2170 erlotinib, regulação positiva de GSK3β inactivo foi observada (p-GSK3β), indicando ativação de Wnt e mTOR vias que são de outra forma inibidos por sua forma ativa. No entanto, em células H1975, moduladores Wnt tais como β-catenina activo, GATA-6 e p-GSK3β foram regulados negativamente. Resultados adicionais de ensaios de viabilidade celular MTT demonstraram que a proliferação das células H1975 não foi diminuído significativamente após a inibição por Wnt XAV939, mas o tratamento combinação com everolimus (inibidor de mTOR) e erlotinib resultou na inibição do crescimento celular sinérgica. Assim, em células H2170 e H1975 células, inibição simultânea das proteínas Wnt-chave ou mTOR em adição ao EGFR e c-Met pode ser uma estratégia promissora para superar a resistência do EGFR e c-Met TKI em doentes com NSCLC.

citação: Botting GM, Rastogi I, Chhabra G, Nlend M, Mecanismo de Resistência e metas Novel Mediando Resistência ao EGFR Puri N (2015) e c-Met de tirosina-quinase Inibidores em Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 10 (8): e0136155. doi: 10.1371 /journal.pone.0136155

editor: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, United States