Abstract

A associação entre bloqueadores de receptor de angiotensina (BRA) e câncer é controverso com meta-análises de ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais relatam resultados conflitantes. Assim, o objetivo deste estudo foi determinar se ARBs são associados com um risco aumentado total dos quatro tipos de câncer mais comuns, ou seja, pulmão, colorretal, de mama e câncer de próstata, e para explorar esses efeitos separadamente para cada tipo de câncer. Foi realizado um estudo de coorte retrospectivo utilizando uma análise de caso-controle aninhado dentro do Reino Unido banco de dados (UK) General Practice Research. Montamos uma coorte de pacientes prescrito agentes anti-hipertensivos, entre 1995, ano em que o primeiro ARB (losartan) entrou no mercado do Reino Unido, e 2008, com seguimento até 31 de dezembro de 2010. Os casos foram pacientes recém-diagnosticados com pulmão, colorretal, de mama e câncer de próstata durante o seguimento. Foi utilizada a regressão logística condicional para estimar razões ajustadas de taxa (RR) e intervalos de confiança de 95% (IC) de incidência de câncer, comparando sempre uso de ARBs cada vez com uso de diuréticos e /ou beta-bloqueadores. A coorte incluiu 1,165,781 pacientes, durante o qual 41.059 pacientes foram diagnosticados com um dos cancros em estudo (taxa de 554 /100.000 pessoas-ano). Quando comparado com diuréticos e /ou beta-bloqueadores, nunca use de ARBs não foi associada a um aumento da taxa de câncer em geral (RR: 1,00; 95% CI: 0,96-1,03), ou com cada site câncer separadamente. O uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio foi associada a uma taxa aumentada de cancro do pulmão (RR: 1,13; IC de 95%: 1,06-1,20 e RR: 1,19; IC de 95%: 1,12-1,27, respectivamente). Este estudo fornece evidência adicional de que a utilização de ARBs não aumenta o risco de cancro em geral ou qualquer um dos quatro locais principais de cancro. Pesquisas adicionais são necessárias para investigar um potencial risco aumentado de câncer de pulmão com inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos canais de cálcio

Citation:. Azoulay L, Assimes TL, Yin H, Bartels DB, Schiffrin EL, Suissa S (2012) Long-Term Uso de receptor de angiotensina bloqueadores e o risco de câncer. PLoS ONE 7 (12): e50893. doi: 10.1371 /journal.pone.0050893

editor: Kin Mang Lau, da Universidade Chinesa de Hong Kong, Hong Kong

Recebido: 20 de setembro de 2012; Aceito: 26 de outubro de 2012; Publicação: 12 de dezembro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Azoulay et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado por doações do Canadian Institutes of Health Research (CIHR), Boehringer-Ingelheim, e da Fundação canadense para Inovação (CFI). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Temos os seguintes interesses. Este estudo foi parcialmente financiado pela Boehringer-Ingelheim. Dorothee Bartels é um funcionário da Boehringer-Ingelheim. Ernesto Schiffrin servido como consultor para a Takeda e Daiichi Sankyo-e servido em conselhos consultivos da Takeda. Samy Suissa falou em simpósios organizados pela Boehringer-Ingelheim (no campo da DPOC, não hipertensão). Não há patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

A associação entre bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA) e câncer é controverso. Uma meta-análise de oito ensaios clínicos randomizados (ECR) publicado em 2010 descobriu ARBs a ser associado com um aumento modesto no risco de novos diagnósticos de câncer (risco relativo: 1,08; 95% intervalo de confiança (IC): 1,01-1,15) [ ,,,0],1]. Em contraste, uma maior meta-análise de 70 RCTs publicada mais tarde nesse ano não encontrou que BRAs ou qualquer outro agente anti-hipertensivo, quando utilizado em monoterapia, foi associada a um risco aumentado de cancro [2]. No entanto, foi observado um aumento do risco de câncer no subgrupo de pacientes que receberam uma combinação de ARBs e inibidores de conversão da angiotensina-enzima (IECAs) (odds ratio (OR): 1,14; IC 95%: 1,04-1,24), embora este efeito foi impulsionado em grande parte pelo ensaio ONTARGET e não foi mais significativa quando analisados ​​com um modelo de efeitos aleatórios [2]. Os EUA Food and Drug Administration também realizou a sua própria meta-análise de 31 ensaios clínicos randomizados e não encontraram diferenças na taxa de câncer em usuários ARB em comparação com usuários de outros agentes anti-hipertensivos (risco relativo: 0,99; IC 95%: 0,92-1,06) [ ,,,0],3].

Os supracitados meta-análises têm várias limitações metodológicas. Primeiro, eles foram baseados em ensaios clínicos randomizados em que o câncer não foi o principal resultado de interesse. Em segundo lugar, eles não consideram a latência. Por último, eles não identificar claramente se o excesso de risco foi uniforme em todos os tipos de câncer ou derivados de um subconjunto de sites. A primeira meta-análise fez os dados do relatório separadamente para pulmão, próstata e câncer de mama, encontrando um risco significativamente elevado apenas para o câncer de pulmão (risco relativo: 1,25; IC 95%: 1,05-1,49), mas os riscos com outros tipos de câncer foram todos numericamente elevada [1]. . Assim, enquanto o cancro do pulmão pode aparecer para se destacar, as magnitudes dos riscos não excluem uma possível associação com o câncer em geral e outros tipos de câncer, em particular

Quatro estudos observacionais [4] – [7] ter sido realizado desde a publicação das primeiras meta-análises [1], [2]. Estes estudos produziram resultados conflitantes, variando de uma diminuição do risco em um estudo [5], nenhuma associação em dois outros [4], [7], e um risco aumentado na quarta estudo [6].

Assim , o objetivo principal deste grande estudo de base populacional foi avaliar se o uso de ARBs está associada a um aumento do risco geral de câncer de pulmão, colorretal, mama e próstata combinados. Um objetivo secundário foi avaliar se um aumento do risco é evidente em qualquer destes quatro tipos de câncer mais comuns individualmente.

Métodos

Fonte de Dados

Este estudo foi realizado utilizando-Geral prática de banco de dados Pesquisa (GPRD), um banco de dados de cuidados primários do Reino Unido (UK) [8]. O GPRD contém o registro médico de cuidados primários completa para uma amostra representativa de cidadãos do Reino Unido matriculados em mais de 650 práticas gerais e numeração mais de 12 milhões [9]. A classificação de leitura é usado para entrar diagnósticos e procedimentos médicos, e um dicionário de drogas codificado baseado no Prescription Pricing Authority UK dicionário é usado para prescrições de gravação. Vários estudos têm confirmado a validade da exposição aos fármacos e diagnósticos na GPRD [10] – [13]

declaração Ética

O Comité Consultivo Independente Científico do GPRD e do Comitê de Ética em Pesquisa. o Hospital Geral judaico, Montreal, Canadá, aprovou o protocolo do estudo.

população do estudo

Foi realizado um estudo de coorte de base populacional utilizando uma análise de caso-controle. A coorte consistiu de todos os pacientes que prescreveram um agente anti-hipertensivo entre 1 de Janeiro de 1995, o ano o primeiro ARB (losartan) entrou no mercado do Reino Unido, e em 31 de dezembro de 2008, com seguimento até 31 de dezembro de 2010. entrada de coorte foi definida como a data de uma primeira receita para um agente anti-hipertensor. Os doentes tinham de ter, pelo menos, dois anos de up-to-padrão história médica no GPRD antes da primeira receita para um agente anti-hipertensor. Pacientes com menos de dois anos de história médica no GPRD teve sua entrada coorte avançou no tempo para o primeiro anti-hipertensivo que ocorra em ou após o seu segundo aniversário da inscrição no GPRD. Finalmente, foram excluídos pacientes com história de cancros em estudo (pulmão, colorretal, mama e próstata) a qualquer momento antes da coorte de entrada. Assim, todos os pacientes na coorte foram acompanhados até um primeiro diagnóstico de sempre de um dos quatro tipos de câncer de interesse (pulmão, colorretal, mama e próstata), morte por qualquer causa, o fim do registo com a prática geral, ou no final do período de estudo (31 de dezembro de 2010), o que viesse primeiro.

caso-controle selecção

análises caso-controle foram realizadas para investigar a associação entre o uso de ARBs eo risco de o quatro tipos de câncer mais comuns (pulmão, colorretal, mama e próstata), identificados com base em códigos de ler. A data do diagnóstico do câncer de cada caso foi definido como a sua data de índice. Até 10 controles foram selecionados aleatoriamente e combinados para cada caso na idade (ano de nascimento), sexo (quando aplicável), ano-calendário de entrada de coorte, status do usuário prevalente (definido por qualquer prescrição para um agente anti-hipertensivo durante o período de dois anos antes da coorte de entrada), ea duração do acompanhamento. diagnósticos de câncer, incluindo pulmão, colorretal, mama e câncer de próstata, demonstraram alta validade na GPRD, com sensibilidades e valores preditivos positivos superiores a 90% [14] – [17] e com caso as taxas de apuração comparável ao Reino Unido registros de câncer [18 ].

avaliação da exposição

Para os casos e controles, obtivemos todas as informações sobre prescrições anti-hipertensivos entre a entrada de coorte e data índice. Estes consistiram em diuréticos, beta-bloqueadores, IECA, BRA, bloqueadores dos canais de cálcio (CCBs), e outros anti-hipertensivos (alfa-bloqueadores, vasodilatadores, anti-hipertensivo de acção central,-gânglio drogas bloqueadoras, inibidores de renina).

os pacientes foram agrupados em um dos seguintes cinco grupos mutuamente exclusivos de exposição definido por hierarquicamente

sempre Use of 1) ARBs, 2), 3) IECAs BCCs, 4) outros anti-hipertensivos (tais como alf a-bloqueadores), e 5) diuréticos e /ou beta-bloqueadores. O segundo grupo serviu como a categoria de referência para todas as análises, uma vez que não tenham sido previamente associadas com um risco aumentado de cancro, ao contrário de BCCs e IECAs [14], [19]. Para todos os itens acima, exposições iniciadas no ano imediatamente anterior à data do índice foram excluídos, a fim de representar uma janela de tempo de latência biologicamente significativo, pois é improvável que uma droga irá induzir um câncer após uma duração da exposição curta.

possíveis fatores de confusão

os modelos foram ajustados para as condições co-mórbidas clínicas e exposições (medidos a qualquer momento a partir de pelo menos 2 anos antes de coorte de entrada até um ano antes da data índice) conhecidos por serem associada aos cancros em estudo, que também podem influenciar a escolha da terapia anti-hipertensiva: uso excessivo de álcool, tabagismo, índice de massa corporal, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, diabetes, câncer anterior (exceto câncer de pele não-melanoma e aqueles em estudo), e a utilização cada vez de aspirina, outras drogas não esteróides anti-inflamatórias (NSAIDs), e estatinas. Para as análises de sítio específico do cancro, os modelos foram ainda ajustado para colecistectomia, doença inflamatória do intestino (consistindo de doença de Crohn e colite ulcerativa), e um historial de pólipos para o cancro colo-rectal; ooforectomia, o uso de terapia de reposição hormonal e uso prévio de contraceptivos orais para o cancro da mama; e hiperplasia benigna da próstata, prostatite, e uso de inibidores da 5-alfa redutase (finasterida ou dutasterida) para câncer de próstata.

A análise estatística

Para todos os cancros combinados e para cada câncer, usamos multivariada regressão logística ajustados para os fatores de confusão listados acima para estimar RRS de incidência de câncer associado ao uso ARB, bem como ICs de 95%. Nossas análises primárias consistiu de RRS estimativa para todos os quatro tipos de câncer combinados e para cada site de câncer associado separadamente com

já

uso de ARBs entre a entrada de coorte e no ano antes da data índice em comparação com o uso durante este mesmo período de tempo de diuréticos e /ou beta-bloqueadores.

também realizamos quatro análises secundárias adicionais entre os pacientes considerados sempre os usuários de ARBs na análise primária. Na primeira análise, avaliou-se o risco de câncer em geral variou de acordo com

vez desde o início

de um ARB. Esta variável foi calculado como o tempo decorrido entre um primeiro prescrição ARB e data de indexação. Na segunda análise,

duração cumulativa do uso

foi calculada pela soma das durações de todas as prescrições ARB até a data de índice. Na terceira análise, avaliou-se o risco variaram em função do

a dose cumulativa de

ARB recebeu durante o tempo entre a entrada de coorte e data índice. doses diárias

dose cumulativa

foi definida (DDD) para padronizar as doses variadas e potências dos diferentes ARBs prescritos. Todas as três variáveis ​​de dose-resposta anteriormente mencionados foram inseridos como tercis nos modelos com base na distribuição de utilização nos controlos. Finalmente, na quarta análise, avaliou-se o uso concomitante de BRAs com IECA (definido como a cobertura de receita destas drogas que se sobrepõem cada uma por pelo menos um dia) foi associada a um risco aumentado de cancro em geral, e para cada cancro separadamente.

Realizamos cinco análises de sensibilidade para avaliar a robustez dos resultados. Em primeiro lugar, repetiu-se a análise primária, variando o comprimento da janela de tempo de latência de dois anos. Em segundo lugar, a coorte incluiu novos e prevalentes usuários de anti-hipertensivos, e assim nós estratificada casos e controles pareados em seu status de usuário prevalente (que foi um fator de correspondência) para determinar o risco de câncer em geral variou entre estes dois grupos. Em terceiro lugar, nós avaliamos o potencial má classificação da exposição através da redefinição de nunca usar um dos diferentes grupos de exposição como receber pelo menos quatro prescrições dentro de um período de 12 meses, minimizando, assim, a inclusão de pacientes com o uso irregular ou esporádicos destas drogas. Em quarto lugar, para avaliar o impacto da inclusão de pacientes com outros tipos de câncer, repetimos as análises ao excluir os casos e controles pareados que foram previamente diagnosticados com diferentes daqueles em estudo cancros.

Finalmente, como uma alternativa para o hierárquica definição de exposição descrito acima, que repetiu a análise primária, inserindo os grupos de exposição como variáveis ​​não-mutuamente exclusivas no modelo, estimando-se, assim, seus efeitos independentes. Todas as análises foram realizadas com o SAS versão 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultados

Um total de 1,165,781 pacientes preencheram os critérios de inclusão (Figura 1). A idade média (desvio padrão [SD]) na entrada de coorte foi de 63,4 (14,6) anos, 525,195 (45,0%) eram do sexo masculino, ea média (SD) duração do follow-up foi de 6,4 (3,9) anos. Na entrada de coorte, 48.830 (4,2%) foram prescritos um ARB, 573.171 (49,2%) diuréticos e /ou beta-bloqueadores, 299.901 (25,7%) IECA, 213.124 (18,3%) CCBs, enquanto 30.755 (2,6%) foram prescritos outra agentes anti-hipertensivos

Durante as pessoas-anos de follow-up 7,417,010, 41.059 pacientes foram diagnosticados com um dos cancros em estudo (taxa global de CI 554 /100.000 (95%:. 548-559) pessoas por ano). A Tabela 1 apresenta as características dos casos e os 410,167 controles pareados. Na data de índice, em comparação aos controles, os casos eram mais propensos a ter usado álcool excessivamente, ter fumado, e ter um histórico de câncer (exceto câncer de pele não-melanoma). Em geral, os usuários de BRA e IECA eram mais propensos a ter sido obesos, para já defumado e tem diabetes, sendo mais provável que tenha utilizado aspirina, estatinas, e AINEs do que usuários de outros fármacos anti-hipertensores (ver quadros S1, S2, S3 e S4).

Tabela 2 e Figura 2 apresentam os resultados de nossas análises primárias. Quando comparado com diuréticos e /ou beta-bloqueadores, nunca use de ARBs não foi associado com um risco aumentado de câncer em geral (RR ajustado: 1,00; IC 95%: 0,96-1,03). Quando o uso de ARBs foi ainda classificados de acordo com a

vez desde o início

,

duração cumulativa

e

dose cumulativa

, não foi observada nenhuma dose-resposta, com todas as estimativas pontuais ao redor o valor nulo.

a Tabela 3 apresenta os resultados do objetivo secundário. Nunca usar de ARBs não foi associado com o risco de câncer de pulmão, próstata e câncer de mama, com o RRS que variam 1,00-1,02. Em contraste, o uso de ARBs foi associada com um modesto risco de cancro colorectal diminuiu (RR ajustado: 0,88; IC de 95%: 0,81-0,96). Esta diminuição do risco de câncer colorretal não era específico para ARBs, como também foi observado entre os usuários de outras drogas anti-hipertensivos com RRS ajustados variando de 0,87 a 0,90. Foi realizada uma análise post-hoc onde todos os grupos de exposição foram comparados com os usuários beta-bloqueadores apenas estudos como anteriores sugeriram um aumento do risco de câncer colorretal entre os usuários de diuréticos [20]. Esta análise revelou que em comparação com os beta-bloqueadores, nenhum dos medicamentos anti-hipertensivos foram associados com uma diminuição do risco de cancro colorectal (ARBs: RR ajustado: 0,94; IC 95%: 0,83-1,06; IECA: RR ajustado: 0,93; 95% CI : 0,83-1,03; CCBs: RR ajustado: 0,96; IC 95%: 0,86-1,07; diuréticos: ajustado RR: 1,08; 0,97-1,21; outros anti-hipertensivos: ajustado RR: 0,87; IC 95%: 0,64-1,18)

com relação ao câncer de pulmão, o uso de IECAs e CCBs foram associados com o aumento dos riscos modestos (13% e 19%, respectivamente). Esses riscos aumentados não foram observadas para os outros locais de câncer. Finalmente, a utilização concomitante de BRAs com IECA não estava associada com um risco aumentado de cancro global (Tabela 2 e Figura 2) ou com qualquer um dos quatro sítios específicos de cancro (Tabela 3 e Figura 3).

h3> as análises de sensibilidade

na primeira análise de sensibilidade, variamos a janela de tempo de latência de um ano para dois anos. Esta análise produziu resultados consistentes com os da análise primária (ver Tabela S5). Na segunda análise, resultados semelhantes foram observados após estratificar casos e controles pareados no status do usuário prevalente (ver Tabela S6). Na terceira análise, redefinindo a exposição como receber pelo menos quatro prescrições dentro de um período de 12 meses conduziu a resultados quase idênticos como os da análise preliminar, indicando que o erro de classificação de exposição foi provavelmente mínimo (ARBs: RR ajustado: 1,00; IC 95%: RR ajustado: 1,03; IC 95%: 0,96-1,04; IECA: ajustado RR: 1,00;:; 95% CI CCBs 0,96-1,04 1,00-1,07; outros anti-hipertensivos: ajustado RR: 1,00; IC 95%: 0,96-1,04) . Na quarta, excluindo pacientes com cancro antes de qualquer coorte entrada conduziu a resultados quase idênticos do que da análise primária (ver Tabela S7). RR ajustado:: 0,99; IC 95%: Finalmente, inserindo os grupos de exposição como grupos não-mutuamente exclusivas nos modelos não altera significativamente os resultados (ARBs: RR ajustado: 0,99;:; 95% CI 0,96-1,02 IECA 0.97- 1,01; CCBs: ajustado RR: 1,04; IC 95%: 1,01-1,06; outros anti-hipertensivos: ajustado RR: 0,98; 95% CI: 0.93-1.03; diuréticos e /ou beta-bloqueadores: ajustado RR: 1,00; IC 95%: 0,97-1,03) (ver Tabela S8).

Discussão

os resultados deste grande estudo de base populacional envolvendo perto de 1,2 milhões de pacientes tratados com agentes anti-hipertensivos não suportam a hipótese de que o uso de ARA, quando comparado com diuréticos e /ou beta-bloqueadores, está associada com um risco aumentado de cancro em geral ou com qualquer um dos quatro tipos de cancro mais comuns. Na verdade, o risco de cancro colo-rectal foi diminuiu modestamente. Por outro lado, IECAs e CCBs foram associados com um aumento modesto no risco de câncer de pulmão

Quatro estudos observacionais têm sido realizados [4] – [7]. Desde a publicação das meta-análises iniciais de ensaios clínicos [1], [2]. Em dois estudos de coorte, o uso ARBs não foi associado com um risco aumentado de câncer em geral, quando comparado com os IECA (RR ajustado: 0,99; IC 95%: 0,95-1,03 e HR ajustado: 1,03; IC 95%: 0,99-1,06, respectivamente) [4], [7]. Os nossos resultados são consistentes com esses estudos, embora a utilização de amostra de referência diferente que consiste em pacientes expostos a diuréticos e /ou bloqueadores beta. Os nossos grandes números também permitiu-nos para excluir um risco aumentado de 4% com base no limite superior dos nossos intervalos de confiança de 95%. Nota-se que este limite superior é menor do que o aumento do risco de 8% encontrada no primeiro meta-análise [1]. No entanto, nossos resultados diferem muito dos dois outros estudos observacionais [5], [6]. Especificamente, em um estudo de coorte [5], o uso de ARBs foi associado com um 34% menor risco de câncer, quando comparado com a não utilização (razão de risco: 0,66; 95% CI: 0,63-0,68), mas este estudo provavelmente sofria de viés de tempo imortal substancial [21]. Finalmente, em outro estudo de caso-controle [6], todos os medicamentos anti-hipertensivos foram estatisticamente associada a um risco aumentado de câncer, com RUP que variam de 1,12 para ARBs a 1,37 por diuréticos [6], mas nenhuma relação dose-resposta entre a exposição eo desfecho pode ser estabelecida. Como reconhecido pelos autores [6], esses resultados provavelmente foram afetados pela confusão por indicação, desde que os usuários anti-hipertensivos foram comparados aos pacientes da população em geral, e, portanto, diferenças no estado de doença e rastreio do cancro pode ter explicado os resultados.

Enquanto o nosso estudo fornece provas adicionais de apoio a hipótese de que o uso de ARBs não promove a qualquer um dos quatro tipos de cancro mais comuns, IECAs e BCCs pode estar associada com um risco aumentado de 13% e 19% do cancro do pulmão. Embora esta análise era parte do nosso objectivo secundário e deve ser considerada exploratória, parece corroboram descobertas anteriores de que IECAs em particular podem ser associados com um risco aumentado de cancro do pulmão [4], [7]. Num estudo, quando comparados aos IECA, os ARBs uso estava associado com um 14% a 20% do risco de certos subtipos de cancro do pulmão (carcinoma de células pequenas, de células escamosas e outros tipos /não especificadas) diminuiu [4]. Estes riscos diminuíram possivelmente pode ser relacionada com os efeitos anti-tumorais supostos de certos ARBs [22], ou a um efeito cancerígeno do IECA. É também concebível que viés de detecção pode ter levado a uma superestimação dos cancros do pulmão em usuários de IECA através do desempenho de raios-x mais frequentes no peito para investigar uma tosse induzida IECA. Infelizmente, radiografia de tórax não são bem registradas no GPRD, e, portanto, não foi possível ajustar para esta variável nos modelos. Quanto ao risco aumentado observado com BCCs, não existe actualmente nenhum mecanismo claro através de que estas drogas podem aumentar o risco de este cancro, apesar de uma associação como foi previamente relatada [23]. Finalmente, uma diminuição do risco de câncer colorretal foi observada com todos os fármacos anti-hipertensivos (ARBs, IECA, CCBs e outros medicamentos anti-hipertensivos) quando comparados com diuréticos e /ou beta-bloqueadores. No entanto, em uma análise post-hoc, esta associação não estava presente quando o grupo de referência foi restrita a beta-bloqueadores somente, com todos os pontos estima mais perto do valor nulo. Assim, parece que os diuréticos podem ser associados com um risco aumentado de incidência modesta cancro colo-rectal, como relatado anteriormente por outros [20].

Este estudo populacional tem um número de pontos fortes e algumas limitações. Primeiro, montamos uma grande base populacional coorte perto de 1,2 milhões de pacientes tratados com medicamentos anti-hipertensivos, seguidos por até 16 anos possibilitando a identificação de um número substancial de casos de câncer. Em segundo lugar, eliminou a possibilidade de viés de memória usando as histórias de exposição pré-gravados na GRPD. Em terceiro lugar, informações sobre drogas na GPRD representa prescrições escritas por médicos de clínica geral com nenhuma informação sobre a adesão do paciente. No entanto, tais erros de classificação não diferencial de exposição teria influenciado os resultados para o nulo. Em quarto lugar, uma limitação do GPRD é a falta de informação sobre certos fatores de risco de câncer, tais como exposições ocupacionais, raça /etnia e história familiar. Acreditamos que seja improvável que a validade interna deste estudo foi ameaçado por uma distribuição diferencial entre grupos de exposição. Em quinto lugar, a confusão residual devido à co-variáveis ​​não mensuráveis ​​ou incompleta medidas tais como a gravidade da hipertensão continua a ser uma preocupação, embora estudos anteriores sugerem uma complexa relação entre hipertensão e câncer [24], [25]. Finalmente, a força da base de dados GPRD é que ele contém informações sobre uma série de fatores de confusão importantes, como IMC, uso excessivo de álcool, tabagismo e que geralmente não é acessível em outros bancos de dados administrativos.

Em resumo, o resultados deste grande estudo populacional de pacientes tratados com agentes anti-hipertensivos e seguidos durante uma média de 6,4 anos, fornece ainda mais provas de que a utilização de ARBs não aumenta o risco de qualquer um dos quatro tipos de cancro mais comuns, a saber, do pulmão, da mama, próstata, colo-rectal e. No entanto, um risco aumentado de câncer de pulmão foi observada com IECAs e CCBs, embora esta foi uma análise secundária, e são necessários estudos adicionais, assim, para investigar esta questão específica. Juntamente com as evidências de outros estudos observacionais grandes, este estudo deve tranquilizar tratamento de médicos e pacientes sobre o potencial carcinogénico do ARBs.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Características dos grupos de exposição anti-hipertensivos entre os controles para o cancro do pulmão na data do índice.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s001

(DOC)

Tabela S2.

Características dos grupos de exposição anti-hipertensivos entre os controles para o câncer colorretal na data do índice.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s002

(DOC)

Tabela S3.

Características dos grupos de exposição anti-hipertensivos entre os controles para o câncer de próstata na data do índice.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s003

(DOC)

Tabela S4.

Características dos grupos de exposição anti-hipertensivos entre os controles para o cancro da mama na data do índice.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s004

(DOC)

Tabela S5.

bruto e os rácios taxa ajustada de cancro associados com agentes anti-hipertensivos em relação ao diurético e /ou uso de beta-bloqueador (de dois anos de janela de tempo de latência).

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s005

(DOC)

Tabela S6.

bruto e rácios de taxa ajustada de câncer associados com agentes anti-hipertensivos em relação aos diuréticos ou beta-bloqueador de uso, estratificados por status do usuário nova /prevalente.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s006

(DOC)

Tabela S7.

bruto e rácios de taxa ajustada de câncer associados com agentes anti-hipertensivos em relação ao uso de diuréticos ou beta-bloqueador, excluindo qualquer tipo de câncer antes da entrada coorte.

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s007

(DOC)

Tabela S8.

bruto e índices ajustados taxa de câncer associado com agentes anti-hipertensivos em relação ao diurético e /ou uso de beta-bloqueador, (não-mutuamente grupos de exposição exclusivas).

doi: 10.1371 /journal.pone.0050893.s008

(DOC)

Reconhecimentos

Dr. Laurent Azoulay é o destinatário de um prêmio Chercheur-Boursier do Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ) e Dr. Samy Suissa é o destinatário da McGill Presidente James.