PLOS ONE: Genes influenciada pela de isoformas não-músculo da Cadeia miosina Luz Kinase Cancer Prognosis Impacto Humano

Sumário

A isoforma não-muscular multifuncional da miosina-quinase de cadeia leve (nmMLCK) é essencial para o rápido coordenação dinâmica do citoesqueleto envolvidas na proliferação de células cancerosas e a migração. Foram identificados 45 genes nmMLCK-influenciados por filtragem bioinformática de expressão do genoma no tipo selvagem e ratinhos nmMLCK knockout (KO) expostos a modelos pré-clínicos de lesão pulmonar inflamatória aguda murina, patologias que estão bem estabelecidos para incluir nmMLCK como um participante essencial. Para determinar se estes genes nmMLCK-influenciaram foram relevantes para cancros humanos, os genes 45 de rato foram pareados a 38 orthologs humanos distintos (assinatura M38) (definição GeneCards) e submetidos à análise de sobrevida de Kaplan-Meier em treinamento e validação coortes. Estes estudos revelaram que em coortes de formação, a assinatura M38 identificados com sucesso pacientes com câncer e sobrevida global pobre em câncer de mama (

P Art 0,001), cancro do cólon (

P Art 0,001), glioma (

P Art 0,001), e cancro do pulmão (

P Art 0,001). Em coortes de validação, a assinatura M38 demonstraram uma redução significativamente a sobrevida global para pacientes de alto escore de câncer de mama (

= 0,002), o cancro do cólon (

= 0,035), glioma (

= 0,023), e cancro do pulmão (

= 0,023). A associação entre o escore de risco M38 e sobrevida global foi confirmada por análise de Cox de risco proporcional univariada de sobrevida global em coortes de validação do treinamento e. Este estudo, proporcionando uma assinatura gene do cancro prognóstico novo derivado de um modelo murino de inflamação pulmonar nmMLCK-associado, apoia fortemente vias em crescimento e progressão tumoral em cancros humanos e nmMLCK nmMLCK-envolvido como um alvo molecular candidato atraente em ambos os processos inflamatórios e neoplásicas .

Citação: Zhou T, Wang T, Garcia JGN (2014) Genes influenciada pela de isoformas não-músculo da Cadeia miosina Luz Kinase Impacto Cancer Prognosis Humano. PLoS ONE 9 (4): e94325. doi: 10.1371 /journal.pone.0094325

editor: Patrick A. Singleton, da Universidade de Chicago, Departamento de Medicina, Estados Unidos da América

Recebido: 11 de fevereiro de 2014; Aceito: 14 de março de 2014; Publicação: 08 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zhou et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health Grants HL91899 e HL58064 (JGNG). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a proliferação de células do cancro e da migração requerem regulação dinâmica rápida do citoesqueleto, que é controlada por uma série de proteínas reguladoras do citoesqueleto, em que cinase da cadeia leve da miosina (MLCK) é um participante crítico [1], [2]. Além disso, endotelial extravasamento paracelular celular e a diapedese de células tumorais é um passo essencial para a metástase do tumor maligno e influenciou significativamente a actividade da MLCK [3], [4]. Apesar de ainda ser subestimada, MLCK começou a ser considerado como uma nova proteína funcional na patogénese do cancro (iniciação, proliferação, migração, e metástase) [5], [6], [7]. Isto é especialmente verdade com a isoforma muscular não mais amplamente expresso (nmMLCK). Não-muscular cadeia leve da miosina-quinase ou nmMLCK é centralmente envolvido na condução rearranjo do citoesqueleto, que regula a função de barreira do endotélio vascular, a angiogénese, a apoptose de células endoteliais, e a diapedese leucocitária [8].

In vivo

estudos implicados nmMLCK como um alvo atractivo para melhorar os efeitos adversos da inflamação pulmonar desregulada, incluindo o extravasamento de leucócitos inflamatórios [9], [10], similar com o procedimento de metástases de células de cancro para tecidos pulmonares [ ,,,0],11]. Supressão ou silenciamento de nmMLCK produzida uma maior protecção contra a lesão pulmonar aguda (LPA) e lesão pulmonar induzida por ventilador (VILI) e diminuiu significativamente alveolar e permeabilidade vascular e inflamação pulmonar [9].

Recentemente, relatou que endotelial inflamação é um mediador chave de crescimento e progressão tumoral [12], apoiada pelo facto de que uma assinatura molecular reflexiva da expressão do gene inflamatória endotelial é preditiva de resultados clínicos em vários tipos de cancro humano [12]. Como nmMLCK desempenha um papel central na regulação do citoesqueleto endotelial e inflamação endotelial, teríamos hipótese de que sinalização celular relacionados com nmMLCK participar ativamente na progressão de tumores e metástases, embora pouco se sabe sobre o efeito da nmMLCK sobre a patogênese da tumor e sua influência no prognóstico dos cancros humanos.

no presente estudo, nós gostaríamos de usar a rede gene nmMLCK-associado (conjuntos de genes nmMLCK-desregulado) para estabelecer uma nova metodologia para o prognóstico de câncer humano, usando uma biologia computacional abordagem.

O objetivo deste estudo é duplo. O primeiro foi o de identificar os genes potencialmente regulados pelo nmMLCK. A segunda foi o de desenvolver uma assinatura gene do cancro prognóstico derivada a partir dos genes nmMLCK-associados. Usando um modelo experimental murino de lesão pulmonar induzida por ventilação mecânica com volumes correntes aumentou (o modelo VILI), que caracterizou os principais genes diferencialmente expressos entre ratos VILI-desafiados do tipo selvagem (WT) e camundongos knockout (KO nmMLCK). Foram identificados os genes de ratinho mediadas por expressão nmMLCK. Nós combinamos os genes de rato nmMLCK mediadas aos seus ortólogos humanos, que formaram a base de um preditor molecular multivariada de sobrevida global em vários cancros humanos, incluindo câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de cólon, e glioma. Esta assinatura resultado previsto molecular independentemente, mas em cooperação com, fatores prognósticos clínicos e patológicos standard, incluindo a idade do paciente, comprometimento de linfonodos, tamanho do tumor, o grau do tumor, e assim por diante.

Materiais e Métodos

dados de expressão gênica

dados de microarranjos de RNA de pulmão do controle WT, VILI expostas WT, e ratos nmMLCK KO VILI-expostas foram obtidos a partir do banco de dados NCBI GEO (GSE14525) [9]. Utilizou-se este conjunto de dados para filtrar os genes de rato nmMLCK mediadas.

O gene conjuntos de dados de expressão que representam cancros humanos foram baixadas a partir de repositórios de acesso público. Estes conjuntos de dados foram seleccionados com base na disponibilidade de dados de sobrevivência clínicos e o tamanho grande de amostras. Para cada tipo de tumor, coortes de formação e validação foram construídos. O conjunto de dados de câncer de mama (n = 295) foi disponíveis a partir https://bioinformatics.nki.nl/data.php (Holanda Cancer Institute, o cancro Computational Biology repositório de dados) [13]. Os pacientes com câncer de mama foram separados aleatoriamente em duas partes (1/2 para treinamento e 1/2 para validação). Para o câncer de cólon, baixamos dois conjuntos de dados a partir de um único estudo [14]. Um conjunto de dados foi utilizado como grupo de treinamento (n = 177; GSE17536) eo outro foi utilizado para validação (n = 55; GSE17537). Para glioma, conjuntos de dados distintos de dois estudos diferentes foram obtidos para o treinamento (n = 77; GSE4271) [15] e validação (n = 50; https://www.broadinstitute.org/cgi-bin/ca?ncer/datasets. cgi) [16]. Por fim, obteve-se três conjuntos de dados (n = 359) para câncer de pulmão que estavam disponíveis a partir de um único estudo [17]. Dois conjuntos de dados foram combinados como coorte de treinamento (n = 161) e a outra foi usada como coorte de validação (n = 178). Os arquivos CEL para o estudo estão disponíveis em https://caarraydb.nci.nih.gov/caarray/publicExperimentDetailAction.do?expId=1015945236141280.

Statistical análise

SAM (análise da significância dos microarrays) [18], implementado no

samr

biblioteca do pacote estatístico R [19], foi utilizado para comparar log gene

2-transformado Os níveis de expressão entre o controlo WT, LPIV-exposta WT, e ratos expostos LPIV-nmMLCK KO. taxa de detecção falso (FDR) foi controlada usando o método q-valor [20]. Os transcritos com uma dobra de mudança de maior que 2 e FDR menos de 10% foram consideradas diferencialmente expressas. Temos procurado por qualquer Enciclopédia enriquecido Kyoto de genes e genomas (KEGG) [21] vias fisiológicas entre os genes diferenciais relativos ao conjunto última análise utilizando o NIH /DAVID [22], [23]. agrupamento hierárquico via regra de ligação completa com métrica de distância Euclidiana foi aplicado para visualizar as diferenças de expressão gênica, utilizando

gplots

biblioteca de R Statistical Package [19].

Para cada conjunto de dados de treinamento cancer /validação, normalizado o nível de expressão do gene na escala de [-1, 1] pelo POE (probabilidade de expressão) algoritmo [24], [25] implementado no

metaArray

biblioteca do R Statistical Package [19]. Com base na expressão do gene e dados de resultados clínicos do conjunto de dados de treinamento, podemos atribuir uma estatística Wald gerada por Cox de risco proporcional de regressão univariada para cada gene como um peso. Um escore de risco foi calculado para cada paciente usando uma combinação linear da expressão do gene ponderada como abaixo: Aqui,

é o escore de risco do paciente;

é o número de genes diferencialmente expressos;

denota o peso do gene

;

denota o nível de gene

expressão; e

i Quais são a média eo desvio padrão dos valores de expressão de genes para o gene

em todas as amostras, respectivamente. Os pacientes foram divididos em grupos de alta pontuação e baixa pontuação com a mediana do escore de risco como o valor limite. Uma pontuação elevada indicou um mau resultado. O peso de cada gene foi fixado, com base nos grupos de formação, e depois testados em grupos de validação [12]. A sobrevivência global foram analisados pelo método de Kaplan-Meier. As diferenças de sobrevida foram testadas para significância estatística pelo teste de log-rank.

foram considerados P

-Valores de menos do que 0,05 para indicar significância estatística. O

sobrevivência

biblioteca do pacote estatístico R [19] foi utilizado para realizar a análise de sobrevivência no escore de risco.

Resultados

genes de rato nmMLCK mediadas

ao nível de significância especificado (fold-change 2 e FDR 10%), 365 genes foram encontrados ser expressos diferencialmente entre camundongos WT e nmMLCK KO VILI expostas, entre os quais 117 genes estavam up-regulamentados, enquanto 248 genes eram regulada em ratos nmMLCK KO (Tabela S1). Várias vias foram significativamente enriquecida entre estes genes diferencialmente expressos (

0,05), tais como a contracção do músculo liso vascular, quimiocina via de sinalização, via de sinalização de cálcio, ErbB via de sinalização, de adesão focal e assim por diante (Figura 1A ).

(a) vias Enriquecido entre os genes diferencialmente expressos entre WT VILI-exposta e VILI-expuseram ratos nmMLCK KO. A linha vermelha indica o ponto de corte de significância (

P Art 0,05). (B) entre as vias Enriquecido 45 genes nmMLCK-mediados. A linha vermelha indica o ponto de corte de significância (

P Art 0,05). (C) Heatmap de expressão para o controle WT, WT VILI-exposta, e VILI-expuseram ratos nmMLCK KO. O vermelho representa o aumento da expressão do gene; O azul representa a infra-regulação.

Para filtrar os melhores genes potencialmente associados com nmMLCK, nós também comparou a expressão de genes entre o controle WT e ratinhos WT VILI-expostas. 981 genes foram encontrados para ser expresso diferencialmente (fold-change 2 e FDR 10%) entre estes dois grupos (Tabela S2). Entre estes genes, que reteve os genes com direção oposta da expressão diferencial comparando Tabela S1 e S2. Em outras palavras, apenas os genes com a expressão do gene mediada por LPIV atenuada em ratinhos KO nmMLCK foram consideradas aqui. Esta etapa rendeu 53 genes de rato. Por último, foram excluídos os genes diferencialmente expressos entre o controle WT e ratos nmMLCK KO VILI-expostas. No total, foram retidos 45 genes de rato para um estudo mais aprofundado. Pathway Analysis demonstrou uma ligação significativa deste gene definido com a via de sinalização de ErbB, glioma, ritmo circadiano (Figura 1B), o que sugere que a sinalização nmMLCK contribui para o desenvolvimento e a malignidade de tumores. Expressão heatmap indica que o perfil dos genes 45 de ratinho foram recuperados a expressão em níveis aproximadamente normais de expressão em ratinhos KO nmMLCK expostos a LPIV (Figura 1C). Nós considerado estes 45 genes de rato como conjunto de genes nmMLCK mediada (Tabela 1).

prognóstico assinatura molecular

nmMLCK é potencialmente envolvidos na patogênese dos cancros [3], [4 ], [26]. Para determinar se os genes nmMLCK mediadas derivadas de rato modelo nmMLCK KO foram relevantes para cancros humanos, nós combinamos os 45 genes de rato nmMLCK mediadas a 38 orthologs humanos distintos (assinatura M38) de acordo com a definição de GeneCards [27], [28] (Mesa 2). Nossa hipótese é que a assinatura M38 seria preditivo do resultado tumor em pacientes com câncer.

Nós construímos um sistema de pontuação de risco que combinou a expressão do gene da M38 com risco de morte no conjunto de dados de treinamento. Pacientes de alto pontuação foram definidos como aqueles que têm um risco pontuação maior ou igual a pontuação média do grupo. Em coortes de validação independentes, foi testada a capacidade do escore de risco para estratificar pacientes em grupos prognósticos. Foi realizada análise de sobrevivência de Kaplan-Meier comparando os grupos de pontuação elevada e de baixa pontuação e determinou a significância estatística por testes de log-rank. Como esperado, a assinatura M38 foi capaz de identificar pacientes com sobrevida global pobre em câncer de mama (

P Art 0,001), cancro do cólon (

P Art 0,001), glioma (

P Art 0,001), e câncer de pulmão (

P Art 0,001) nos grupos de treinamento (Figura S1). Nas coortes de validação, análise de sobrevivência de Kaplan-Meier comparando grupos de pacientes demonstraram uma sobrevida global significativamente reduzida para pacientes de alto escore de câncer de mama (

= 0,002), o cancro do cólon (

= 0,035), glioma (

= 0,023), e cancro do pulmão (

= 0,023) (Figura 2). A associação entre o escore de risco M38 e sobrevida global também foi confirmada por análise de Cox de risco proporcional univariada de sobrevida global em ambas as coortes de validação (Tabela 3) formação e. Nas coortes de validação, os pacientes de alta pontuação tinham um risco aumentado de morte de 3,10 vezes no cancro da mama, 2,96 vezes no cancro do cólon, 2,23 vezes na glioma, e 1,60 vezes no câncer de pulmão.

As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier para os grupos de pacientes identificados pelo escore de risco M38. O vermelho curva são para os pacientes de alto pontuação, enquanto azul curvas são para os pacientes de baixo de pontuação. Pacientes de alto pontuação são definidos como aqueles que têm um risco M38 pontuação maior ou igual a pontuação média do grupo.

-Valores indicam diferenças significativas na sobrevida global, conforme medido por testes de log-rank.

Independência do M38 de outros fatores clínico-patológicas

Nós investigamos o desempenho da assinatura M38 em comparação com clinicopatológicas variáveis associadas com o prognóstico em cancros humanos. Uma análise multivariada de Cox de sobrevida global indicou que o status M38 permaneceu covariável significativa em relação aos fatores clínico-patológicas padrão nos quatro tipos de cancros humanos, tais como a idade do paciente, o estado dos linfonodos, tamanho do tumor, o grau do tumor, e assim por diante (Tabela 4). Nós próxima estratificada os pacientes de acordo com os fatores significativos na análise multivariada.

Para o câncer de mama, os pacientes foram estratificados por idade, o grau do tumor, e receptor de estrogênio status (ER), respectivamente. Para os pacientes com idade 40 e ≥40, os de alta pontuação tinham um risco significativamente aumentado de morte de 6,36 vezes (

P Art 0,001) e 2,80 vezes (

= 0,001), respectivamente. Para os pacientes com tumor de grau 2 e ≥2, os pacientes de alta pontuação tinham um risco aumentado de morte de 2,63 vezes (

= 0,410) e 2,65 vezes (

0,001), respectivamente. Para pacientes com estado ER negativo e positivo, os pacientes de alta pontuação tinham um risco significativamente aumentado de morte de 2,25 vezes (

= 0,025) e 4,00 vezes (

P Art 0,001), respectivamente.

Para o cancro do cólon, os pacientes foram agrupados por idade e estágio clínico, respectivamente. Para os pacientes com idade 60 e ≥60, os de alta pontuação tinham um risco significativamente aumentado de morte de 2,29 vezes (

= 0,025) e 2,88 vezes (

0,001), respectivamente. Para os pacientes com estágio 3e ≥3, os de alta pontuação tinham um risco significativamente aumentado de morte de 3,50 vezes (

= 0,015) e 1,71 vezes (

= 0,024), respectivamente.

Os pacientes com glioma foram agrupados por idade. Para os pacientes com idade 45 e ≥45, os de alta pontuação tinham um risco significativamente aumentado de morte de 3,46 vezes (

= 0,004) e 2,00 vezes (

= 0,045), respectivamente.

pacientes com câncer de pulmão foram estratificados por idade, estado de linfonodos e tamanho do tumor, respectivamente. Para os pacientes com idade 65 e ≥65, os de alta pontuação tinham um risco significativamente aumentado de morte de 2,35 vezes (

P Art 0,001) e 1,97 vezes (

0,001), respectivamente. Para os pacientes com e sem envolvimento de gânglios linfáticos, os pacientes de alta pontuação tinham um risco significativamente aumentado de morte de 1,62 vezes (

= 0,012) e 1,73 vezes (

P = 0,014

), respectivamente. Para pacientes com o tamanho do tumor T3 e ≥T3, os pacientes de alta pontuação tinham um risco aumentado de morte de 2,20 vezes (

P Art 0,001) e 1,63 vezes (

= 0,180), respectivamente.

análise de sobrevivência de Kaplan-Meier também demonstraram uma sobrevida global significativamente reduzida para pacientes de alto pontuação em cada subconjunto agrupados por cada fator clínico-patológico (Figura S2-S5). Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que a expressão de assinatura M38 está associado com resultados clínicos e é um fator prognóstico independente.

Discussão

Este estudo confirma uma ligação interna entre nmMLCK-mediar sinalização e mortalidade por câncer clínica com o romance provas: em primeiro lugar, definimos um grupo de genes nmMLCK-driven com um modelo murino de lesão pulmonar inflamatória em que os efeitos da nmMLCK são amplificados. Segundo. Esta assinatura molecular nmMLCK-centralizado reflexivo da expressão do gene inflamatório de pulmão é altamente preditiva de mau resultado clínico em quatro tipos de câncer humano

MLCK (código genético:

mylk

). É um Ca

2 cinase + /dependente de calmodulina-que fosforila as cadeias leves de miosina (CML), para promover a interacção com miosina filamentos de actina do citoesqueleto [29]. Ela desempenha um papel chave no citoesqueleto de rearranjo e actividades contrácteis de ambos os tecidos não-muscular [30] e nos tecidos do músculo liso [31]. A isoforma não-muscular, nmMLCK, tem sido demonstrado ser um participante chave na resposta inflamatória baseou a sua capacidade de regular a integridade do endotélio vascular e o influxo de leucócitos da circulação para o espaço pulmonar broncoalveolar [9]. Semelhante a patogénese em células endoteliais em ALI, proliferação de células de cancro e migração requerem regulação dinâmica rápida do citoesqueleto, o qual é controlado por um grupo de proteínas reguladoras do citoesqueleto, em que nmMLCK serve como um participante crítico e central de [1], [2] . Além disso, o extravasamento de trans-celular, o passo essencial para a metástase do tumor maligno, está bem controlada pela actividade de MLCK [3], [4]. Apesar de ainda ser subestimada, MLCK começou a ser considerado como uma nova proteína funcional na patogénese do cancro (iniciação, proliferação, migração, e metástase) [5], [6], [7]. Isto é especialmente verdadeiro com a isoforma não-muscular mais amplamente expressa (nmMLCK).

Embora pouco se sabe sobre os mecanismos de nmMLCK na patogênese do tumor e sua influência sobre o prognóstico dos cancros humanos, resposta inflamatória que regulada por nmMLCK nos pulmões está a desempenhar um papel activo na tumorigï¿½ese e muitas terapias bem-sucedidas de segmentação inflamação crônica alterar diretamente a expressão do gene endotelial [32]. modelo murino VILI amplifica a expressão do gene nmMLCK mediada e serve como uma plataforma satisfatória para dissecar assinatura molecular nmMLCK em lesão pulmonar inflamatória.

Em comparação com um estudo anterior [12], foi utilizado um nmMLCK inflamação marcador não-convencional (em comparação com TNFa), o que está mais relacionado com a inflamação endoteliais, como nmMLCK é selectiva expressa em tecidos não-musculares, tais como endotélio [29]. Combinados, estes dois estudos comprovar o papel fundamental da inflamação “específico-endotelial” na progressão do cancro. Desde nmMLCK também é expresso em outros tipos de tecidos, incluindo epitélio e leucócitos inflamatórios (o mesmo que TNFa), amplificados assinatura molecular de nmMLCK por inflamação pulmonar (assinatura M38) pode também envolver outro tipo de tecidos nos pulmões, isto é, epitélio e infiltrado neutrófilos. A contribuição potencial da assinatura M38 na patogénese nestes tecidos para prognóstico do câncer também pode ser importante.

O nosso próximo estudo incidirá sobre validação desses genes candidatos filtrados em ambos os estudos nmMLCK e TNFa e gerar um câncer mais preciso plataforma prognóstico com um conjunto de genes refinado, que vai conduzir ao desenvolvimento de previsão de risco de cancro /conjunto de genes de prognóstico em ensaios clínicos.

mylk

não está na lista gene M38, embora o 38 genes foram baseados em ratinhos knockout nmMLCK. A possível razão complexa pode ser que nmMLCK (210 Kd) é um isótopo de

mylk

produto do gene, enquanto que

mylk

também produz smMLCK (108 Kd), que dispõe de 80% da

produtos mylk

genes no pulmão. nmMLCK knockout não interfere com a expressão smMLCK, mas a plataforma de microarray não diferencia nmMLCK de smMLCK. Este facto leva a filtração de sucesso dos 38 genes nmMLCK mediadas, mas

mylk

não foi capaz de sobreviver na lista gene M38. Para abordar o efeito de

mylk

na previsão de sobrevivência do cancro, nós re-analisados nossos conjuntos de dados com os 39 genes (genes M38 mais

mylk

), mas nenhuma melhoria óbvia foi encontrado (Tabela S3) . No entanto, vários estudos recentes indicam que a expressão nmMLCK está realmente mudado em cancros humanos, tais como o cancro colo-rectal [33] e câncer de próstata [34].

Foi utilizado um sistema de pontuação para atribuir uma pontuação de risco baseado em M38 para cada paciente. Este sistema de pontuação também pode ser directamente aplicada a outras assinaturas do gene do cancro publicados. A comparação entre as assinaturas do gene do cancro pode ser simplesmente realizada através da comparação do poder prognóstico dos escores de risco de assinaturas de genes individuais. Neste estudo, foi utilizada a média de pontuação M38 para dividir as patentes em duas partes (pacientes de alta pontuação e low-score) para fazer análises categorizados (tais como análise de Kaplan-Meier e teste log-rank). Clinicamente, podemos usar zero como um corte absoluto para estratificar os pacientes em grupos de alto risco e de baixo risco, porque a média de pontuação M38 é aproximadamente igual a zero em cada conjunto de dados.

Este estudo fornece o primeiro assinatura gene do cancro prognóstico derivado de um modelo murino de inflamação pulmonar nmMLCK-associado. A activação de vias envolvidas nmMLCK-contribui para o crescimento tumoral e progressão em cancros humanos. Estes resultados suportam a noção de que nmMLCK é um alvo molecular candidato atraente em doenças pulmonares.

Informações de Apoio

Figura S1.

Aplicação da assinatura M38 a conjuntos de dados de treinamento que representam quatro cancros humanos. As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier para os grupos de pacientes identificados pelo escore de risco M38. O vermelho curva são para os pacientes de alto pontuação, enquanto azul curvas são para os pacientes de baixo de pontuação. Pacientes de alto pontuação são definidos como aqueles que têm um risco M38 pontuação maior ou igual a pontuação média do grupo.