Abstract

Aim

inibidor tecidual de metaloproteinase (TIMP2) está envolvido na regulação de metaloproteinases de matriz 2 (MMP2) e mostrado para implicar no desenvolvimento e progressão do câncer. Os resultados dos estudos publicados com base na associação entre TIMP2 -418 G C polimorfismo eo risco de câncer são inconsistentes. Nesta meta-análise, que teve como objetivo avaliar a associação potencial entre TIMP2 -418 G . C risco polimorfismo e câncer

Metodologia

Foram pesquisados ​​PubMed (Medline) e bases de dados da web EMBASE para cobrir todos os estudos baseados em relacionamento de TIMP2 -418 G C polimorfismo eo risco de câncer até outubro de 2013. A meta-análise foi realizada para os estudos de caso-controle selecionadas e agrupadas odds ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (95% IC) foram calculados para todos os modelos genéticos.

resultados

Um total de 2225 casos de câncer e 2532 controles foram incluídos de dez estudos de caso-controle elegíveis. Os resultados da análise global combinada sugerida nenhuma evidência de risco significativo entre TIMP2 -418 G polimorfismo C e o risco de cancro em qualquer um dos modelos genéticos, tais como, alelo (C vs G: OR = 1,293, IC de 95% = 0,882-1,894 , p = 0,188), homozigotos (CC vs. GG: OR = 0,940, IC 95% = 0,434-2,039, p = 0,876), heterozigotos (GC vs. GG: OR = 1,397, IC 95% = 0,888-2,198, p = 0,148), dominante (CC + GC vs. GG: OR = 1,387, IC 95% = 0,880-2,187, p = 0,159) e recessiva (CC vs. GG + GC: OR = 0,901, IC 95% = 0,442-1,838 , p = 0,774) modelos. Não há evidência de viés de publicação foi detectado durante a análise

Conclusões

A presente meta-análise sugere que a TIMP2 -418 G . Polimorfismo C não pode estar envolvido na predisposição fator de risco para o câncer em população em geral. No entanto, são necessários futuros maiores estudos com grupo de populações para analisar a possível correlação

Citation:. Mandal RK, Akhter N, Haque S, Panda AK, Mittal RD, Alqumber MAA (2014) nenhuma correlação entre TIMP2 – 418 G C Polimorfismo e risco aumentado de cancro: evidência a partir de uma análise de Meta. PLoS ONE 9 (8): e88184. doi: 10.1371 /journal.pone.0088184

editor: Shama Ahmad, da Universidade do Colorado, Denver, Estados Unidos da América

Recebido: 04 de dezembro de 2013; Aceito: 30 de junho de 2014; Publicação: 19 de agosto de 2014

Direitos de autor: © 2014 Mandal et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer é uma doença multifatorial que resulta de interações complexas. entre os vários fatores genéticos e ambientais [1], continua a ser um problema de saúde global e levar a um aumento da morbidade e mortalidade em todo o mundo [2]. A etiologia exacta desta doença mortal, também não é clara. A forma mais comum de variação genética, ou seja, polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) é conhecido por contribuir suscetibilidade individual ao câncer através da interação com fatores ambientais [3]. Assim, prevê-se que a identificação de fatores genéticos do hospedeiro para a susceptibilidade ao câncer seria de grande ajuda no controle global e estratégias terapêuticas desta doença letal.

inibidor tecidual de metaloproteinases de matriz (TIMP2, localizado no 17q25) é um proteína de secreção, que inibe a actividade proteolítica da matriz de metaloproteinase 2 (MMP2), um membro da família das proteases envolvidas principalmente na degradação da matriz extracelular (ECM) [4]. Além disso, TIMP2 também regula o crescimento celular e a apoptose [5]. O equilíbrio entre TIMP2 MMP2 e desempenha um papel significativo na manutenção da integridade dos tecidos saudáveis. A sequência de genes de variantes dentro TIMP2 presumivelmente perturbar este equilíbrio e são aparentemente associada com a susceptibilidade para o desenvolvimento do crescimento e progressão do tumor. valores baixos e altos de expressão TIMP2 foram encontrados para ser associada com diferentes tipos de cancro e metástases e, em vários casos tem sido mostrado para ser associado a um prognóstico pobre paciente [6] – [8]. Um único nucleótido G C polimorfismo (rs8179090) foi identificado na posição -418 na região promotora do gene TIMP2 [9] e postula-se que esta variante pode afectar a expressão do gene, talvez influenciar a ligação do factor Sp1 transcrição sobre uma sequência de consenso na região promotora do gene TIMP2 [10].

Considerando o papel vital da TIMP2 na carcinogênese, vários estudos de caso-controle de epidemiologia molecular foram realizados para investigar a possível associação entre a TIMP2 -418 G C susceptibilidade polimorfismo e câncer em vários neoplasia em diferentes populações [11] – [20]. No entanto, os resultados foram inconsistentes e contraditórias. Inconsistência no resultado destes estudos poderia ser atribuído ao tamanho etnicidade da população ou amostra a partir de estudos individuais que possuem baixa potência para avaliar o efeito global. Assim, é necessário para quantificar e resumir os resultados de todos os estudos elegíveis com métodos rigorosos. No presente estudo, foi realizada a meta-análise para avaliar a associação global de -418 G polimorfismo C no risco /resistência ao desenvolvimento de câncer. Uma meta-análise é uma ferramenta poderosa para derivar conclusão precisa de dados agrupados e principalmente utilizadas para a investigação dos fatores de risco associados com doenças genéticas. Ela emprega método quantitativo para combinar os dados de estudos individuais, em que o tamanho das amostras individuais são pequenas e têm baixo poder estatístico [21], [22].

Materiais e Métodos

Identificação e elegibilidade de relevante estudos

Esta meta-análise foi organizada e relatados de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) declaração (Checklist S1). Foram pesquisados ​​literatura de pesquisa eletrônica do PubMed (Medline) e bases de dados da web EMBASE com a combinação de palavras-chave: “TIMP2, inibidor tecidual de metaloproteinase 2 gene (polimorfismo ou mutação ou variante) e susceptibilidade câncer ou de risco (última actualização em outubro de 2013). A pesquisa foi focada em estudos que foram realizados em seres humanos. Todos os artigos recuperados foram avaliados através da leitura dos títulos e resumos, e todos os estudos publicados correspondentes com o dito acima critérios elegíveis foram incluídos nesta meta-análise. Nós também fizemos busca manual de lista de referência dos artigos recuperados para outros artigos de investigação elegíveis

Os critérios de inclusão e exclusão

Os artigos incluídos na presente meta-análise teve que satisfaçam todos os seguintes critérios.: a) deve avaliaram a associação entre TIMP2 (-418 G C) polimorfismo eo risco de câncer, b) usou um desenho de estudo de caso-controle e foram realizados em seres humanos, c) publicado no idioma Inglês, d) tem disponível genótipo frequência em casos e controles. Os critérios de inclusão para casos e controles foram, casos a) câncer devem confirmada histologicamente ou patologicamente, b) os controlos devem ser saudável e livre de qualquer tipo de malignidade, c) ambos, os controles e os casos devem ter etnia similar. Além disso, quando a mesma população paciente foi apareceu em mais de uma publicação, em seguida, apenas o mais recente estudo ou completa foi incluída nesta meta-análise. As principais razões para a exclusão estudo foram, sobreposição dos dados, estudos de caso-only, artigos de revisão, e freqüências genotípicas ou números dos sujeitos não foram relatados. A informação de apoio relacionado com o processo de selecção (mostrando critérios de inclusão e exclusão) dos estudos foi anexada como Figura S1 (PRISMA 2009 Diagrama de Fluxo).

Extração de dados e avaliação de Quality

Para cada publicação recuperada, a avaliação da qualidade metodológica e extração de dados foram independentemente abstraído em duplicata por dois investigadores independentes que empregam um protocolo padrão. O formulário de coleta de dados foi utilizado para garantir a precisão dos dados recolhidos através da adopção estritamente os critérios de inclusão, como mencionado acima. As principais características abstraídas dos estudos recuperados incluiu o nome do primeiro autor, ano de publicação de pesquisa, o país de origem, o número de casos e controles, tipo de câncer, freqüências genotípicas para casos e controles e fonte de genotipagem. Casos relacionados com o conflito ou discordância em qualquer item dos dados dos estudos coletados foi amplamente debatido com os investigadores para atingir um consenso final.

A análise estatística

A fim de avaliar a força da associação entre TIMP2 -418 G C polimorfismo eo risco de câncer, RUP reunidas e sua correspondente a 95% IC foram calculados [23]. suposição de heterogeneidade entre os estudos em toda a comparação elegíveis foi feito pela Q-teste do qui-quadrado com base em [24]. A heterogeneidade foi considerado significativo quando p-valor 0,05 para evitar subestimação da presença de heterogeneidade. Um modelo de efeito fixo (se p-valor 0,05) [25] ou de um modelo de efeito aleatório (se p-valor 0,05) [26] foi utilizado para agrupar os resultados. Além disso, eu

2 estatísticas foi utilizado para testar de forma eficiente a heterogeneidade [27]. Hardy-Weinberg (HWE) nos controles foi medida através do teste do qui-quadrado. assimetria gráfico de funil foi medido por testes de regressão linear de Egger, que é um tipo de abordagem de regressão linear para estimar a assimetria gráfico de funil na escala de logaritmo natural do OR. A importância do intercepto foi determinada pelo teste t (p-valor 0,05 foi considerado como a representação de viés de publicação estatisticamente significativa) [28]. Para seleccionar o programa mais adequado para realizar a meta-análise atual, uma comparação on-line de programas de software ‘meta-análise’ foi realizada utilizando Uniform Resource Locator (URL) https://www.meta-analysis.com/pages /comparisons.html. A Comprehensive Meta-Analysis (CMA) versão 2 programa de software do Biostat Inc., NJ, EUA, foi utilizado para a realização de todas as análises estatísticas envolvidas na presente meta-análise. Todos os valores de p foram dois lados nível de significância estatística e foi considerado como valor-p inferior a 0,05 para esta meta-análise.

Resultados

bancos de dados de pesquisa de literatura e meta-análise

de acordo com os critérios de inclusão e exclusão, um total de dez artigos de pesquisa foram finalmente incluídos nesta meta-análise através de pesquisa bibliográfica do PubMed (Medline) e bases de dados da web EMBASE. Foram excluídos um artigo durante nosso processo de selecção estudo, que foi publicado em língua chinesa [29]. Todos os artigos recuperados foram examinados cuidadosamente pela leitura dos títulos e resumos e os textos completos dos artigos de pesquisa potencialmente relevantes foram ainda examinadas quanto à sua adequação para esta meta-análise (Figura S1: PRISMA 2009 Diagrama de Fluxo). Estudos quer mostrar polimorfismo TIMP2 para prever a sobrevida em pacientes com câncer ou considerando variantes TIMP2 como indicadores para a resposta à terapia foram excluídos imediatamente a partir desta meta-análise. Da mesma forma, estudos que investigam os níveis de mRNA TIMP2 ou expressão da proteína ou artigos de revisão relevantes também foram excluídos deste estudo. Foram incluídos apenas estudos de caso-controle ou coorte com frequência de todos os três genótipos. Além da pesquisa de banco de dados, as referências disponíveis nos artigos recuperados também foram avaliados para outros artigos potenciais (Tabela 1). As distribuições de genótipos e menor freqüência do alelo (MAF) nos controles e processos foram apresentados na Tabela 2.

O viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizadas para avaliar o viés de publicação entre as publicações seleccionadas para a meta-análise. A aparência da forma de funil parcelas de Begg foi parecia simétrica em todos os modelos genéticos do presente estudo (Figura S2). O teste de Egger foi realizada para bastar a evidência estatística do gráfico de funil. Este teste avalia a polarização usando precisão para prever o efeito padronizado. O teste de Egger não detectou viés de publicação, mas com 10 estudos, há pouca chance de que poderia, e, portanto, um teste não-significativa não significa que não houve viés de publicação (Tabela 3).

Avaliação de heterogeneidade

a fim de testar a heterogeneidade entre as publicações selecionadas, Q-teste e eu

2 estatísticas foram empregadas. A heterogeneidade foi observada em todos os modelos genéticos, ou seja, o alelo (C vs G), homozigotos (CC vs GG), heterozigótico (GC vs GG), dominante (CC + GC vs GG) e recessiva (CC vs. GG + GC). Assim, foi aplicado modelo de efeitos aleatórios para sintetizar os dados para esta análise (Tabela 3)

Associação de TIMP2 -418 G . C polimorfismo e susceptibilidade de câncer em geral em toda a população

Nós agrupados os dados de todos os dez estudos em conjunto e não deu em 2225 casos de câncer e 2532 indivíduos de controlo, para a avaliação de associação global entre TIMP2 -418 G C polimorfismo eo risco de câncer. O pool ou a partir de estudos globais indicam que não há aumento significativo ou diminuição do risco entre -418 G C polimorfismo e suscetibilidade ao câncer em alélicas (C vs. G: OR = 1,293, IC 95% = 0,882-1,894, p = 0,188), homozigoto ( CC vs. GG: OR = 0,940, IC 95% = 0,434-2,039, p = 0,876), heterozigotos (GC vs. GG: OR = 1,397, IC 95% = 0,888-2,198, p = 0,148), dominante (CC + GC vs. GG: OR = 1,387, IC 95% = 0,880 para 2,187, p = 0,159) e recessiva (CC vs. GG + GC: OR = 0,901, IC 95% = 0,442 para 1.838, p = 0,774) modelos de comparação ( Figura 1 e 2)

Nota:. os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%

Nota:. os quadrados e linhas horizontais correspondem ao estudar específica OR e IC 95%.

análise de sensibilidade

a fim de avaliar a robustez dos resultados da meta-análise, foi realizada análise de sensibilidade para determinar se os critérios de inclusão esta meta-análise, que os resultados ou não [30]. Sequencialmente, único estudo foi excluída de cada vez para refletir a influência de dados individuais. O resultado da análise de sensibilidade revelou que RUP combinadas antes e após a exclusão do estudo foi geralmente semelhante em todos os cinco modelos genéticos (Figura S3). Por isso, os resultados da meta-análise foram relativamente estável e credível.

Discussão

O tratamento e avaliação do risco e progressão do câncer continua a ser um grave problema, uma vez que se repete apesar de sua remoção através de cirurgia e quimioterapia não diminui a incidência de câncer. Já foi demonstrado que factores genéticos desempenham um papel importante na etiologia do cancro e vários genes baixa penetrância estão envolvidos na progressão de cancro. Assim, a avaliação de risco baseada marcador genético pode oferecer algum benefício para melhor prever o risco de cancro e detecção precoce da doença. TIMP2 dificulta o crescimento de células endoteliais induzida pelo factor de crescimento de fibroblastos básico, suprimindo assim a angiogénese e regulação da apoptose, indicando um papel no cancro negativo [31], [32]. TIMP2 possui um papel complexo no câncer através da sua capacidade para regular a actividade MMP e inibir especialmente MMP2. A angiogénese é importante na carcinogénese e factores pró-angiogénico desempenhar um papel chave na angiogénese [33]. Dado o importante papel de TIMP2 no crescimento do tumor, angiogénese, invasão e metástase, é racional a especular que o polimorfismo genómico hospedeiro de TIMP2 podem influenciar a ocorrência de tumor. Nos últimos anos, as variantes genéticas do gene TIMP2 e o seu papel na etiologia de vários tipos de cancro tenham sido estudadas exaustivamente, mas os resultados são inconclusivos e contraditórios. Como é sabido que, estudos individuais com um tamanho de amostra pequeno pode ter um poder estatístico não suficiente para detectar um pequeno factor de risco. A fim de obter resultados mais precisos, foi realizado o meta-análise atual para avaliar se existe uma associação entre o polimorfismo do gene TIMP2 e risco de desenvolver câncer. Foi estabelecido que as RUP agrupados gerados a partir de grande tamanho da amostra e da população pode aumentar o poder estatístico dos resultados e combinação de dados de vários estudos tem a vantagem de erros aleatórios reduzidos [34].

Para o melhor do nosso conhecimento, este é o primeiro estudo de meta-análise investigar a associação entre TIMP2 -418 G C polimorfismo do gene eo risco de câncer em geral. As associações de contraste alelo, o modelo dominante e recessiva foram examinados na meta-análise. Os resultados indicaram que a -418 G polimorfismo C não é significativamente associados com a susceptibilidade de cancro, em comparação com o genótipo GG em populações totais. Uma das possíveis explicações é que o gene TIMP2 tem vários outros SNPs e cada polimorfismo ao risco de cancro pode ser devido ao desequilíbrio de ligação (LD). Está bem estabelecido que vários SNPs talvez agir independentemente, colectivamente ou interagir uns com os outros para influenciar a ocorrência de cancro. Portanto, é possível que vários alelos ou genes contribuem para a susceptibilidade risco de cancro e TIMP2 -418 G C analisados ​​variante não influenciam individualmente. No entanto, doenças geneticamente complexas diferem de doenças mendelianas simples e etiologia do câncer é poligênica, uma única variante genética geralmente é insuficiente para predizer o risco de esta doença mortal que tem um fenótipo da doença complexa.

A heterogeneidade é uma questão crucial, enquanto interpretar os resultados de qualquer estudo de meta-análise. Embora, a heterogeneidade pode ser minimizado através da realização de modelo de efeitos aleatórios [35]. No presente estudo, detectou inter-estudo heterogeneidade. Há vários fatores que contribuem para esta heterogeneidade, por exemplo, os fundos genéticos para casos e controles, característica clínica de tumores diferentes, distribuição genótipo diversificado de TIMP2 em diferentes grupos étnicos e sugerem que eles são quase /sempre sujeito à seleção natural [36 ]. Em alguns dos estudos selecionados, os controles não foram uniformemente definida e alguns estudos incluíram pacientes com doença benigna que pode contribuir para a mutação do gene TIMP2 e desenvolvimento de vários tipos de câncer.

Apesar dos resultados significativos da nossa análise atual, ainda temos de reconhecer algumas das limitações desta análise. Em primeiro lugar, incluímos somente estudos publicados no idioma Inglês, abstraídas e indexadas pelas bases de dados electrónicas selecionados foram incluídos para análise de dados; é possível que alguns artigos pertinentes publicados em outros idiomas e /ou indexados em algumas outras bases de dados electrónicas podem ter perdido. Em segundo lugar, o resultado desta meta-análise foi baseada em RUP não ajustados porque os estudos elegíveis nem todos selecionados afirmou OR ajustadas. Em terceiro lugar, o papel das interações gene-ambiente e análise de subgrupo não foram considerados neste estudo por causa de publicações limitadas e dados insuficientes. Apesar disso, a nossa atual meta-análise tem alguma vantagem. Em primeiro lugar, não havia nenhuma evidência clara de viés de publicação através do gráfico de funil qualitativa e quantitativa de regressão linear Egger, que indicou que nossos resultados são estatisticamente robusta. Em segundo lugar, nós usamos critérios explícitos para a inclusão do estudo e realizada a extração de dados rigorosa e análise para fazer conclusão satisfatória e confiável.

Conclusão

Em conclusão, uma meta-análise é uma abordagem extremamente valioso e poderoso of-análise de dados que reúne dados tanto estatisticamente significativas e não significativas de estudos individuais e gera uma conclusão precisa e absoluta. A presente meta-análise avaliou a relação da TIMP2 -418 G polimorfismo C, com o risco de câncer e sugeriu que o TIMP2 -418 G polimorfismo C não contribuíam aumento ou diminuição do risco de câncer. Além disso bem desenhados estudos em grande escala com a consideração de interações gene-gene e gene-ambiente devem ser encorajadas a investigar a possível associação. Aqui, analisamos apenas a -418 G variante C para o risco de câncer, sem considerar a interação entre vários outros SNPs. No futuro, vamos continuar a explorar as outras interações pertinentes para facilitar a descoberta da patogênese do câncer.

Informações de Apoio

Figura S1.

(PRISMA 2009 Diagrama de Fluxo):. Fluxograma mostrando a identificação e seleção dos estudos para a presente meta-análise

doi: 10.1371 /journal.pone.0088184.s001

(TIF)

Figura S2. Terrenos funil de teste de Egger para detectar viés de publicação em cinco modelos genéticos diferentes. Cada ponto representa um estudo separado. A OR foi plotada em uma escala logarítmica contra a precisão da cada estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0088184.s002

(TIF)

Figura S3. análise

Sensibilidade de TIMP2 -418 G polimorfismo C

doi:. 10.1371 /journal.pone.0088184.s003

(TIF)

Checklist S1.

(PRISMA 2009 Checklist)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0088184.s004

(DOC)

Reconhecimentos

Autores sinceramente reconhecer o serviço de programa de software relacionado apoio à análise estatística fornecida pelo Instituto de Ciências da Vida (Bhubaneswar, Índia) e da Universidade Albaha (Albaha, Arábia Saudita).