Abstract
Fundo
Desde eficácia e segurança de crescimento epidérmico inibidores da tirosina quinase do receptor do factor (EGFR-TKI) versus quimioterapia no tratamento de pacientes com câncer de pré-tratada avançada pulmão de não pequenas células (CPNPC) permanecem controversos, foi realizada uma meta-análise para compará-los.
métodos
foi realizado Uma pesquisa da Internet de vários bancos de dados, incluindo a PubMed, Embase, eo banco de dados Cochrane. Ensaios clínicos randomizados que compararam um EGFR-TKI com quimioterapia no cenário de segunda linha foram incluídos. Os resultados foram a sobrevida livre de progressão (PFS), a sobrevida global (OS), taxa de resposta objectiva (ORR), e grau 3-4 toxicidades. O PFS, OS para o EGFR mutação-positivo (EGFR M
+) e EGFR mutação negativa (EGFR M
-) subgrupos foram reunidas. Os rácios de pool de risco (HR) e odds ratio (OR) com seus intervalos de confiança correspondentes (IC) foram calculados com o software STATA.
Resultados
A nossa meta-análise combinada 3.825 pacientes de 10 estudos randomizados. No geral, EGFR-TKI e quimioterapia de segunda linha têm uma eficácia equivalente em termos de PFS (HR, 1,03; IC 95%, 0,87-1,21; P = 0,73; I
2 = 78,7%, P
heterogeneidade 0,001 ), OS (HR, 1,00; IC 95%, 0,92-1,08; P = 0,90; I
2 = 0,0%, P
heterogeneidade = 0,88), e ORR (OR, 1,34; IC 95%, 0,86 -2,08; P = 0,20; I
2 = 73,1%, P
heterogeneidade 0,001). No entanto, a análise de subgrupos com base em estado de mutação EGFR mostrou que quimioterapia de segunda linha melhorou significativamente PFS (HR, 1,35; IC 95%, 1,09-1,66; P = 0,01; I
2 = 55,7%, P
heterogeneidade = 0,046) para EGFR M
– pacientes, enquanto OS foi igual (HR, 0,96; IC 95%, 0,77-1,19; P = 0,69; I
2 = 0,0%, P
heterogeneidade = 0,43); EGFR-TKI melhorou significativamente PFS (HR, 0,28; IC 95%, 0,15-0,53; P 0,001; I
2 = 4,1%, P
heterogeneidade = 0,35) para EGFR M
+ pacientes, enquanto OS foi igual (HR, 0,86; IC 95%, 0,44-1,68; P = 0,65; I
2 = 0,0%, P
heterogeneidade = 0,77). Em comparação com a quimioterapia, EGFR-TKI levou a mais rash de grau 3-4, mas menos transtorno fadiga /astenia, leucopenia e trombocitopenia.
Conclusões
Nossa análise sugere que a quimioterapia na segunda-line configuração pode prolongar a PFS em EGFR M
– pacientes, enquanto que não tem nenhum impacto no OS. EGFR-TKI parecem superior sobre a quimioterapia como terapia de segunda linha para EGFR M
+ pacientes. Nossos resultados suportam a obtenção de informações sobre o estado mutacional EGFR antes do início do tratamento de segunda linha
Citation:. Li N, Yang L, Ou W, Zhang L, Zhang Sl, Wang Sy (2014) Meta-Análise do EGFR tirosina quinase Inibidores em comparação com a quimioterapia como segunda linha de tratamento em pré-tratados avançada Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 9 (7): e102777. doi: 10.1371 /journal.pone.0102777
editor: Robert K. Hills, Cardiff University, Reino Unido
Recebido: 20 de julho de 2013; Aceito: 17 de junho de 2014; Publicação: 16 de julho de 2014
Direitos de autor: © 2014 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão continua a ser a principal causa de morte por câncer em. as contas mundo e cerca de 13% dos casos totais e 18% do total de mortes em todo o mundo [1]. Embora os pacientes receberam quimioterapia padrão de primeira linha, a maioria deles, em última análise progrediu. Docetaxel é considerado como tratamento de segunda linha de padrão de cancro do pulmão de não-pequenas células avançado (NSCLC) [2], [3]. Pemetrexed foi aprovado para o tratamento de segunda linha do NSCLC avançado após resultados de um ensaio clínico de fase III por Hanna et al. mostrou resultados equivalentes. Pemetrexed foi associado com poucos eventos adversos em comparação com o docetaxel e eficácia comparável [4].
Fator de Crescimento Epidérmico inibidores do receptor tirosina quinase (EGFR-TKI, incluindo erlotinib e gefitinib) foram aprovados como terapia de segunda linha [5 ], [6], [7]. O julgamento BR.21 relataram sobrevida prolongada com erlotinib em comparação com placebo (sobrevivência média, 7,9 contra 3,7 meses) em pacientes com NSCLC avançado após falha de quimioterapia anterior [5].
No entanto, o debate sobre a selecção de EGFR-TKI ou quimioterapia no cenário de segunda linha se aqueceu, embora várias meta-análises foram realizadas para resolver este problema. O editorial em 2012 deu uma ilustração deste debate [8]. Embora a meta-análise de Qi et al. demonstrado tanto EGFR-TKI e quimioterapia teve eficácia comparável no ajuste de segunda linha, o efeito potencial do estado da mutação EGFR sobre a sobrevivência não foi analisada [9]. A subsequente meta-análise abrangente por Lee et al. mostrou que uma mutação EGFR é um marcador preditivo da PFS com EGFR-TKI em todos os ambientes, mas incluiu apenas 5 estudos comparando EGFR-TKI com quimioterapia no cenário de segunda linha [10]. Recentemente, vários estudos mostraram que a quimioterapia teve superioridade na sobrevida livre de progressão (PFS) ao longo de EGFR-TKI de EGFR mutação negativa (EGFR M
-) pacientes [11], [12], [13]. Uma meta-análise que incluiu 3 de testes na reunião anual 2013 ASCO demonstraram a quimioterapia pode melhorar PFS comparação com EGFR-TKI de EGFR M
– pacientes [14]. Para investigar mais o melhor tratamento eo papel do estado da mutação EGFR no ajuste de segunda linha, realizamos esta meta-análise para comparar a eficácia e segurança de EGFR-TKI contra a quimioterapia como tratamento de segunda linha para pré-tratada NSCLC avançado.
Métodos
Pesquisa Estratégia
Uma pesquisa da Internet da PubMed, a base de dados Embase, o Cochrane Central Register de banco de dados de ensaios clínicos controlados (CENTRAL), a Sociedade americana de Oncologia Clínica (ASCO), Sociedade Europeia de Oncologia médica (ESMO) ea Conferência Mundial de câncer de pulmão (WCLC) foi realizada em julho de 2013, por meio das diversas combinações dos seguintes termos: “o câncer de pulmão”, “gefitinib”, “erlotinib”, “EGFR TKI “,” de segunda linha “,” randomizados “. A linguagem foi limitado para Inglês. Os artigos de revisão pertinentes e meta-análises relativas ao tratamento de segunda linha para pacientes com câncer de pulmão foram examinados para ensaios inclusivas e foram listados.
Critérios de Seleção
Os ensaios clínicos relevantes foram incluídos se preencheram os seguintes critérios: (1) eles compararam um EGFR-TKI com quimioterapia de segunda linha padrão (docetaxel ou pemetrexed); (2) eles eram potenciais ensaios clínicos randomizados (ECR); (3) incluiu pacientes foram previamente tratados com compostos de platina; (4) que apresentaram dados suficientes para extração ou dados suficientes para calcular a medida de efeito. Dois revisores (LN e il) rastreados de forma independente cada referência para avaliar a sua elegibilidade para a inclusão com discordâncias resolvidas pelo terceiro revisor (W.SY.) até que um consenso foi alcançado.
Data Extraction
informações de estudos foi extraído de forma independente por 2 pesquisadores (LN e il) e os seguintes dados foram coletados: detalhes da publicação (como o último nome do primeiro autor, ano de publicação, país em que o estudo foi realizado), as informações do ensaio (como desenho do estudo, critérios de inclusão, o número de pacientes, regimes de quimioterapia, tipo de ponto final utilizado), as características do paciente (tais como idade, sexo, estágio, estado da mutação EGFR), medidas de resultados (tais como horas para PFS e oS e sua IC de 95%, valores-log rank test P de grau 3-4 eventos adversos). PFS e sobrevida global (OS) foram definidos como a partir de randomização. A qualidade do estudo foi avaliada na pontuação Jadad [15] para avaliar os ensaios de acordo com a randomização (0-2), o método de cegueira apropriado (0-2), retiradas e desistências (0-1). As informações extraídas pelos dois pesquisadores alcançaram excelente consistência.
Análise Estatística
A análise foi realizada com base na intenção de tratar. Os resultados foram apresentados como taxas de risco (HR) e odds ratio (OR) com seus intervalos de confiança correspondentes (CIs). Para dados em tempo-a-caso, as horas e os ICs de 95% foram estimados pelos métodos propostos por Tierney et al. na ausência de HRs publicados ou os seus IC 16 []. Os RHs sumárias e seus ICs de 95% foram estimados por um método geral à base de variância. Os eventos adversos relacionados com a droga (EAs) foram analisados como graus 3 ou acima de toxicidade de acordo com os critérios do National Cancer Institute de toxicidade comum (NCI-CTC) versão 3. RUP foram computadas para variáveis dicotômicas pelos métodos reportados por Mantel e Haenszel [17 ]. subgrupo pré-planejado analisa a explorar efeito potencial sobre PFS, OS baseado em estado de mutação EGFR foram agendadas. A heterogeneidade do efeito do tratamento entre os estudos foi estimado na estatística Q ea heterogeneidade I
2 estatística [18]. Caso a heterogeneidade foi considerado estatisticamente significativo, modelos de efeitos aleatórios foram usados e foram utilizados modelos de efeitos de outro modo fixadas. O teste de Egger e parcelas funil de Begg foram usadas para verificar se há potencial viés de publicação [19], [20]. Todos os valores P relatados são 2 faces. STATA (versão 12.0) foi utilizado para todas as análises.
Resultados
Características dos estudos incluídos
Um total de 10 publicações foram incluídos na análise, dos quais 6 ensaios [7], [21], [22], [23], [24], [25] foram identificados a partir de meta-análises anteriores, 4 ensaios [11], [12], [13], [26] foram identificados a partir de pesquisa na Internet. O diagrama de fluxo do nosso estudo é mostrado na Figura 1. Os sete ensaios foram relatados em texto completo [7], e o outro em três resumos de conferências [11], [12], [13]. O número total de pacientes randomizados nesses ensaios foi 3825, com 1.905 no braço EGFR-TKI e 1920 no braço de quimioterapia. O número total de pacientes randomizados a cada ensaio variou de 135 a 1466. Nenhum dos 10 estudos incluídos eram ensaios clínicos duplo-cegos, controlados com placebo e, portanto, nenhum deles marcou Jadad marcar 4 ou superior. Oito [7], [11], dos 10 ensaios foram ECA fase III, e os outros 2 ensaios [13], [21] eram ensaios de fase II. Quatro estudos [21], [22], [23], [24] gefitinib comparação e docetaxel, 2 [11], [12] erlotinib comparação e docetaxel, 2 [13], [25] gefitinib comparação e pemetrexed, 1 [ ,,,0],26] erlotinib comparados e pemetrexed e 1 [7] erlotinib comparados e docetaxel /pemetrexed. As características basais destes estudos estão listadas na Tabela 1. Esta meta-análise seguiu as orientações dos itens de relatório preferido para revisão sistemática e meta-análises (PRISMA) de instrução. O PRISMA Diagrama de Fluxo e Checklist são mostrados na Figura S1 e Checklist S1.
análise de eficácia Resultados
Todos os 10 estudos relataram dados de PFS. Em geral, a razão de risco reunidas para PFS revelou que não havia nenhuma diferença significativa entre um TKI de EGFR e de quimioterapia de segunda linha (HR, 1,03; IC de 95%, 0,87-1,21; P = 0,73, Figura 2). modelo de efeitos aleatórios foi utilizado desde heterogeneidade entre os ensaios foi significativo (I
2 = 78,7%, P 0,001).
Os dados para OS estavam disponíveis a partir de 8 ensaios [7], [12 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], e a HR reunidas para oS mostrou que não houve diferença significativa entre uma EGFR-TKI e quimioterapia de segunda linha ( HR, 1,00; IC 95%, 0,92-1,08; P = 0,90, Figura 3). modelo de efeito fixo foi usado desde heterogeneidade entre os ensaios não foi significativa (I
2 = 0,0%, P = 0,88).
Os dados para taxa de resposta objectiva (ORR) foram disponível a partir de todos os 10 ensaios. O pool ou para ORR mostrou que não houve diferença significativa entre um TKI de EGFR e de quimioterapia de segunda linha (OR, 1,34; IC de 95%, 0,86-2,08; P = 0,20, Figura 4). heterogeneidade entre estudo foi significativa (I
2 = 73,1%, P 0,001), e do pool ou para ORR foi realizada através de modelo de efeito aleatório
análise de subgrupo Baseado em EGFR Mutation Status.
Seis ensaios [7], [11], [12], [13], [22], [25] relatou horas para PFS de EGFR M
– cancro do pulmão e 2 [7], [22] relatou horas para OS de EGFR M
– câncer de pulmão. No total, o número relatado de EGFR M
– pacientes foi de 1119. O HR reunidas para PFS e OS mostraram que houve uma melhoria significativa na PFS para quimioterapia de segunda linha em comparação com a terapia de EGFR-TKI de EGFR M
– pacientes (HR, 1,35; IC 95%, 1,09-1,66; P = 0,01, Figura 5), enquanto o oS entre eles não foi significativamente diferente (HR, 0,96; IC 95%, 0,77-1,19; P = 0,69, Figura 5 ).
Os dados para PFS de EGFR cancro do pulmão mutação-positivo (EGFR M
+) foram disponível a partir de 3 ensaios [7], [22], [25] e de dados para OS de EGFR cancro M
+ pulmão estavam disponíveis a partir de 2 estudos [7], [22]. No total, o número relatado de EGFR M
+ pacientes foi de 150. Os RHs reunidos para PFS e OS mostraram que houve uma melhoria significativa na PFS para a terapia de EGFR-TKI em comparação com a quimioterapia de segunda linha para EGFR M
+ pacientes (HR, 0,28; IC 95%, 0,15-0,53; P 0,001, Figura 6), enquanto o oS entre eles não foi significativamente diferente (HR, 0,86; IC 95%, 0,44-1,68; P = 0,65, Figura 6 ).
análise de toxicidade Resultados
toxicidade relacionada com a droga foi descrito como grau paciente experiente 3-4 toxicidade nesta análise. As principais toxicidades destes ensaios estão listados na tabela 2. Comparado com a quimioterapia, o EGFR-TKI levou a uma maior grau 3-4 erupção cutânea (OR, 7,55; IC de 95%: 3,97-14,37; P 0,001). Além disso, em comparação com a quimioterapia, uma diminuição estatisticamente significativa na fadiga desordem, foi observada /astenia leucopenia e trombocitopenia (OR, 0,45; 95% CI: 0,32-0,64; P 0,001; OR, 0,04; IC 95%: 0,01-0,10; P 0,001; OR, 0,25; IC 95%: 0,08-0,83; P = 0,02, respectivamente). No que se refere ao risco de diarreia de grau 3-4, náuseas, vómitos, e anemia, frequências equivalente foram encontrados entre o braço de EGFR-TKI e o braço de quimioterapia. As análises de toxicidade foram realizadas no modelo de efeito fixo, exceto para leucopenia (por causa da heterogeneidade).
viés de publicação e análise de sensibilidade
O teste de Egger foi utilizado para verificar o potencial viés de publicação e os resultados mostraram que nenhuma evidência de viés de publicação existe (P = 0,95 para PFS, P = 0,11 para oS e P = 0,73 para ORR). parcelas de funil a simetria de Begg indicou que não havia nenhuma evidência de viés de publicação em nossa meta-análise (Figura S2). análise de sensibilidade indicou que os resultados desta análise conjunta não foram afetados pela exclusão de um estudo em particular a partir da análise.
Discussão
Padrão tratamento de primeira linha para o câncer de pulmão avançado geralmente consiste de platina dupleto quimioterapia com base, mas a progressão, eventualmente ocorre para a maioria dos pacientes [27], [28]. Disponíveis opções de tratamento de segunda linha para pacientes que têm insuficiência de tratamento de primeira linha incluem a terapia ou ainda quimioterapia alvejada. Na configuração de segunda linha, um exame estado da mutação EGFR foi pensado para ser demorada e desnecessária. Estudos recentes sobre o tratamento de segunda linha descobriu que a quimioterapia foi superior ao EGFR-TKI no PFS para EGFR M
– NSCLC [11], [12], [13]. Nossa meta-análise combinada 3825 pacientes de 10 estudos randomizados. Nossa análise demonstrou que, independentemente do estado da mutação EGFR, EGFR-TKI e quimioterapia de segunda linha teve eficácia equivalente para pacientes com NSCLC avançado previamente tratados. Além disso, nossa análise demonstrou que, em termos de PFS, quimioterapia mostrou uma melhoria significativa para EGFR M
– doentes, em comparação com o EGFR-TKI e EGFR-TKI foram superiores a quimioterapia para EGFR M
+ pacientes. No geral, estes dados sugerem que a obtenção de informações sobre o estado mutacional EGFR antes do início do tratamento de segunda linha vale a pena.
Anteriormente, a meta-análise de Qi et al. também demonstraram ambos o EGFR-TKI quimioterapia e tiveram uma eficácia comparável. No entanto, o efeito potencial do estado da mutação EGFR em PFS, OS não foi analisada na análise [9]. Posteriormente, a meta-análise de Lee et al. investigou o impacto de EGFR-TKI em PFS e OS em NSCLC e mostrou que uma mutação EGFR é um marcador preditivo do PFS em todas as configurações. No entanto, um dos 7 estudos de segunda linha incluídos em sua meta-análise, apenas 5 estudos compararam uma EGFR-TKI com quimioterapia [10]. Uma meta-análise comparando EGFR-TKI com quimioterapia como terapia de segunda linha para o tipo selvagem pacientes com câncer EGFR pulmão foi apresentada em parte na reunião anual 2013 ASCO e quimioterapia também demonstrou teve superioridade no PFS mais de EGFR-TKI de EGFR M
– pacientes. No entanto, essa meta-análise incluiu apenas 3 ensaios [14]. Nossa meta-análise combinada de 1269 pacientes com estado da mutação EGFR explícito. Embora o número relatado de EGFR M
+ pacientes foi de apenas 150 nestes ensaios e cuidado deve ser usado quando esses resultados são interpretados, a nossa meta-análise fornece informações para melhorar a relação da terapia de segunda linha e estado da mutação EGFR.
a nossa análise sugeriu que PFS favoreceu a quimioterapia entre os pré-tratados EGFR M
– pacientes, enquanto que favoreceu EGFR-TKI entre aqueles com EGFR M
+ tumores. A possível explicação é que EGFR mutação pode ser um biomarcador preditivo para benefício de EGFR-TKI sobre a quimioterapia além do tratamento de primeira linha. O ensaio IPASS sugeriu que a presença de uma mutação do EGFR é o indicador mais forte para o benefício de gefitinib na configuração de primeira linha [29]. Em IPASS, o benefício de PFS gefitinib foi limitado a EGFR H
+ gefitinib e pacientes foi associada com o PFS mais pobres do que a carboplatina-paclitaxel para o EGFR H
– pacientes [30]. O acima combinado com os resultados do nosso estudo sugere que o valor preditivo da mutação EGFR pode ser aplicado tanto de primeira linha e tratamento de segunda linha.
Na nossa análise, o prolongado vantagem PFS no estado mutacional EGFR diferente não se traduziu em uma vantagem OS. Isto é principalmente por causa da alta taxa de cruzamento após a progressão. Nenhum desses estudos proibida pacientes de cruzar para o outro grupo. Por exemplo, no julgamento dos juros, dos doentes no grupo de gefitinib, 31% receberam docetaxel como tratamento subsequente, e dos doentes no braço de docetaxel, 37% recebeu um EGFR-TKI posteriormente [22]. Além disso, no estudo V-15-32, 36% dos doentes no grupo de gefitinib recebeu docetaxel subsequente, 53% dos pacientes no braço de docetaxel receberam gefitinib posterior [23]. A taxa de crossover de alta confundiu a interpretação do OS. Uma vez que existem agentes mais activos e mais emergentes no tratamento de NSCLC, uma vantagem PFS está raramente associada a uma vantagem OS mais [31], [32]. Considerando benefício dos pacientes e questões éticas, o tratamento de crossover pode ser inevitável. Então PFS deve ser considerado como um bom ponto final. Mais trabalho ainda é obrigado a demonstrar o impacto de PFS no OS.
Com relação aos dados de toxicidade de grau 3-4, a nossa análise demonstrou que, apesar de EGFR-TKI produziu mais rash, eles produziram menos transtorno fadiga /astenia, leucopenia e trombocitopenia de quimioterapia de segunda linha. Uma vez que a maior parte do precipitado pode ser controlado, na medida em que os perfis de toxicidade diz respeito, uma EGFR-TKI é favorável. Uma vez que os perfis de toxicidade de EGFR-TKI são administráveis, ea combinação de EGFR-TKI com quimioterapia tem demonstrado vantagem como tratamento de primeira linha [33] e como tratamento adjuvante [34], esse padrão terapêutica deve ser explorada neste contexto.
várias limitações devem-se observar a partir desta meta-análise. Para começar, como muitas outras meta-análises, esta é uma meta-análise com base em dados publicados, bem como, assim que o cuidado deve ser usado quando os resultados são interpretados. Em segundo lugar, o avaliado EGFR M
+ pacientes foram apenas 150, que restringe nossos resultados. Em terceiro lugar, os métodos de detecção de EGFR mutação destes ensaios não foram unificados. Por exemplo, a sequenciação directa do gene foi usado para detectar a mutação EGFR na maioria dos ensaios, enquanto a reação em cadeia da polimerase foi utilizada no ensaio de Hørg [26]. Diferentes métodos têm diferente sensibilidade na detecção de mutações de EGFR. Além disso, vários estudos não eram 100% definindo estudos de segunda linha, e origem geográfica foi outra preocupação. . Outros estudos prospectivos são necessários para confirmar o melhor tratamento na configuração para NSCLC avançado de segunda linha
Em conclusão, com base nesta meta-análise, o tratamento com quimioterapia pode prolongar PFS em EGFR M
– pacientes , ao passo que não tem impacto no OS. EGFR-TKI parecem superior sobre a quimioterapia como terapia de segunda linha para EGFR M
+ pacientes. Vale a pena para obter informações sobre o estado mutacional EGFR antes do início do tratamento de segunda linha. Estes resultados, combinados com as toxicidades, devem ser tomadas em consideração no tratamento de segunda linha.
Informações de Apoio
Figura S1.
PRISMA Diagrama de Fluxo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0102777.s001
(DOC)
Figura S2. parcelas funil de
Begg de viés de publicação
doi: 10.1371. /journal.pone.0102777.s002
(TIF)
Checklist S1.
PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0102777.s003
(DOC)