Abstract

Fundo

Poucos estudos em epidemiologia avaliaram os efeitos de interação gene-ambiente sobre o estresse oxidativo, mesmo que essa interação é um fator etiológico importante na carcinogênese de pulmão. Foram investigados os efeitos dos polimorfismos genéticos da paraoxonase 1 (PON1), tabagismo, e a interacção entre os dois sobre o risco de cancro do pulmão e estresse oxidativo.

Métodos

indivíduos deste estudo consistiu em 416 recém-diagnosticados pacientes com câncer de pulmão e um número igual de controles pareados. O ensaio GoldenGate foi utilizado para análises genotípicas do

gene PON1

. níveis urinários de 8 hidroxideoxiguanosina (8-OHdG) e ácido tiobarbitúrico foram medidos como indicadores de estresse oxidativo.

Resultados

O

PON1

genótipo rs662 AA mostraram uma significativa menor risco de câncer de pulmão do que o genótipo GG (OR = 0,60 IC 95%: 0,36-,99). O efeito protetor do

PON1

genótipo rs662 AA no risco de câncer de pulmão foi limitado a não-fumantes. pacientes com câncer de pulmão que tinham as rs662 alelo mostrou uma associação dose-dependente entre tabagismo e marcadores de estresse oxidativo. Entre os pacientes com câncer de pulmão não-fumadores, urinário níveis de 8-OHdG foram significativamente menores nos indivíduos com a rs662 GA e os genótipos AA do que naqueles com o genótipo GG. Além disso, encontramos um efeito de interação significativa entre

PON1

rs662 e tabagismo sobre os níveis de 8-OHdG urinário em pacientes com câncer de pulmão.

Conclusões

Os nossos resultados sugerem que a proteção efeito da

PON1

SNP rs662 contra a carcinogênese de pulmão e a indução do estresse oxidativo pode ser modulada pela interação entre

PON1

genética polimorfismos e fumo de tabaco

Citation:. Eom SY , Yim DH, Lee CH, Choe KH, An JY, Lee KY, et al. (2015) Interações entre

paraoxonase 1

polimorfismos genéticos e fumar e seus efeitos sobre o estresse oxidativo e Lung Cancer Risk em uma população coreana. PLoS ONE 10 (3): e0119100. doi: 10.1371 /journal.pone.0119100

Editor do Academic: Nancy Lan Guo, Universidade de West Virginia, Estados Unidos

Recebido: 30 de Junho, 2014; Aceito: 28 de janeiro de 2015; Publicação: 05 de março de 2015

Direitos de autor: © 2015 Eom et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma bolsa da National R D Programa de Controle do Câncer, Ministério da Saúde Bem-estar, República da Coreia (1120330)

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

De todos os tipos de câncer, câncer de pulmão tem. a maior incidência e mortalidade em todo o mundo [1]. Na Coreia, o cancro do pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer, sendo responsável por aproximadamente um quarto de todas as mortes associadas a cancro [2]. O tabagismo é o fator de risco mais importante para o cancro do pulmão, já que é a causa mais provável de aproximadamente 90% dos casos de câncer de pulmão [3,4]. No entanto, apenas uma pequena proporção de fumantes (menos de 15%) são diagnosticadas com câncer de pulmão em sua vida [3], e aproximadamente 30% dos pacientes com câncer de pulmão na Coréia são ao longo da vida não-fumantes [5]. Assim, embora o fumo do tabaco é um dos principais determinantes do cancro do pulmão, não é suficiente para causar câncer na ausência de fatores adicionais, tais como suscetibilidade genética e exposição a outros agentes cancerígenos (ie, amianto, níquel, cromo, arsênio, ou radon) . O efeito cancerígeno do fumo é o resultado de uma interação com outros fatores, fatores genéticos, especialmente [3,4].

O fumo de tabaco induz o estresse oxidativo, que pode causar graves danos ao macromoléculas celulares (ou seja, DNA, proteínas e lipídios) e é um mecanismo fundamental cancerígeno ligado a várias doenças, incluindo o cancro do pulmão [6,7]. O stress oxidativo é atenuado por antioxidantes endógenos e exógenos e enzimas antioxidantes de defesa (por exemplo, superóxido-dismutase, catalase, peroxidase de glutationa, etc.) [8]. Os polimorfismos genéticos de enzimas antioxidantes têm um impacto sobre a variabilidade inter-individual na defesa antioxidante, que também está associada a susceptibilidade a vários cancros [9].

paraoxonase 1 (PON1), uma das enzimas que actuam em antioxidantes o sangue, desempenha um papel fundamental na prevenção dos efeitos do stress oxidativo sistémico [10-13]. Além disso, é bem conhecido PON1 para desintoxicar a actividade de oxons, que são metabolitos tóxicos dos pesticidas organofosforados [11]. PON1 é predominantemente sintetizado no fígado e secretados na corrente sanguínea depois de se ligar a lipoproteína de alta densidade (HDL) [11]. A proteína PON1 em seres humanos é encontrado em vários tipos de tecidos, incluindo o tecido pulmonar [14], e no tecido pulmonar PON1 localiza-se principalmente nas células Clara, células endoteliais, e células do tipo I do epitélio alveolar [15]. Estas células, localizadas na parte respiratória do pulmão, podem ser expostos ao fumo do tabaco e substâncias reativas de oxigênio divulgados pelo tóxicos ambientais [15]. atividade de PON1 é modulada por vários fatores, tais como polimorfismos genéticos, químicos ambientais, compostos farmacêuticos, tabagismo, consumo de álcool e fatores dietéticos [12]. Sabe-se que o principal determinante da atividade de PON1 sérica é o

PON1

polimorfismo [16]. Nosso estudo anterior mostrou que aproximadamente 54% da variância da atividade PON1 soro foi regulamentada pelo polimorfismo

PON1

Arg192Glu (R192Q, rs662) em uma população coreana [17].

Recentemente, um meta-análise sugere que o

PON1

polimorfismo R192Q é um fator de risco significativo para todos os tipos de câncer, incluindo câncer de mama, cérebro e próstata, especialmente em populações asiáticas [18]. Actualmente, apenas três estudos foram conduzidos para examinar o efeito da

PON1

polimorfismo genético no risco de câncer de pulmão [19-21]. Embora a interação gene-ambiente pode ser um fator etiológico importante na carcinogênese de pulmão, não há estudos epidemiológicos que avaliam essa interação sobre o estresse oxidativo.

Neste estudo, nós investigamos os efeitos de polimorfismos genéticos de

PON1

, tabagismo e a interação entre os dois na carcinogênese pulmonar e estresse oxidativo.

Materiais e Métodos

os sujeitos do estudo

os sujeitos do estudo consistiu de 416 pulmão recém-diagnosticados pacientes com câncer e um número igual de por idade (dentro de 5 anos) e controles pareados por sexo. Estes pacientes foram confirmados histologicamente ter câncer de pulmão entre janeiro de 2001 e outubro de 2008 no Hospital da Universidade Nacional de Chungbuk ou no Hospital Universitário Dankook na República da Coreia. indivíduos do grupo controle que não tinham diagnóstico prévio de qualquer tipo de câncer foram selecionados a partir de indivíduos que recebem exames médicos de rotina nos dois hospitais. Após consentimento informado por escrito foi obtido de todos os sujeitos, entrevistadores treinados coletaram informações sobre características demográficas, fatores de estilo de vida e história clínica e profissional. Elementos relativos a fumar no questionário incluiu tabagismo atual, o número médio de cigarros fumados por dia, a duração total de fumar, idade de início de tabagismo e idade de parar de fumar. quantidade de fumar acumulado foi medida em anos-maço (número médio de cigarros fumados por dia /20 × duração total de fumar em anos). Não-fumantes foram definidos como indivíduos que nunca fumaram cigarros ou que não tinham fumado mais de 100 cigarros em sua vida [22]. sangue periférico e urina foram coletadas de todos os assuntos e depois armazenado a 80 ° C até que o experimento.

Ética Declaração

Este estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board do Hospital da Universidade Nacional de Chungbuk, República da Coreia (IRB No. 2011-09-072)

único nucleotídeo polimorfismos selecção e genotipagem análise

o candidato SNPs (polimorfismos de nucleotídeo único) foram selecionados a partir de 3 bases de dados públicas:. Internacional banco de dados HapMap projeto (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/), o banco de dados funcional Elemento SNPs (https://sysbio.kribb.re.kr:8080/fesd/index.jsp) [23], eo servidor SNPinfo web (https://snpinfo.niehs.nih.gov/). Os critérios de selecção foram os seguintes: (i) etiquetar-haplotipo de SNPs com um corte de R-quadrado de 0.9 e frequência mínima alelo menor no CHB e população de JPT 0,05; (Ii) os SNPs localizados em regiões funcionais, tais como o promotor, iniciar, local de splicing codão, o exão de codificação, e codão de paragem; e (iii) os SNPs não sinónimas. Finalmente, foram selecionados sete SNPs (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565 e rs854568) no

gene PON1 Compra de genotipagem.

O DNA genômico foi isolado de sangue periférico usando o QuickGene-810 ácido nucleico Isolation System (Fujifilm, Tóquio, Japão) e um Kit de sangue QuickGene DNA inteiro de acordo com o protocolo do fabricante; as amostras de ADN foram armazenados a -70 ° C até à análise. SNP genotipagem foi realizada utilizando o ensaio de Veracode GoldenGate (Illumina, San Diego, CA, EUA). Todos os SNPs foram em Hardy-Weinberg nos casos e controles, e a taxa de chamada para os sete SNPs foi de 100%. S1 Tabela apresenta informações detalhadas sobre os sete SNPs e freqüências alélicas.

Análise de biomarcadores para o estresse oxidativo

8-hidroxideoxiguanosina. O nível de 8-hidroxideoxiguanosina (8-OHdG) foi medida utilizando um ensaio de 8 OHdG ligado a enzima (ELISA) kit (8-OHdG Verifique; Instituto Japonês para o Controle de Envelhecimento, Fukuroi, Japão). Resumidamente, as amostras de urina foram centrif usadas, e 50 ul do sobrenadante e 50 ul de uma aliquota do anticorpo primário foram adicionados a uma microplaca de pré-revestidas 8-OHdG e incubou-se a 37 ° C durante 1 hora. A placa foi lavada 3 vezes com solução salina tamponada com fosfato. anticorpo secundário conjugado com peroxidase de rábano foi adicionada a cada poço, incubou-se a 37 ° C durante 1 hora, e subsequentemente lavadas três vezes. Um substrato de enzima de 100 uL contendo 3,3 ‘, 5,5’-tetra-metil-benzidina foi adicionado, e as placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 15 minutos, sob condições de escuridão. A reacção foi terminada por adição de ácido fosfórico 1 M, e a absorvância a 450 nm foi medida utilizando um leitor de microplacas (GENios; TECAN, Grödig /Salzburg, Áustria). A concentração de 8-OHdG foi calculada utilizando uma curva padrão.

ácido tiobarbitúrico. Urinárias de ácido tiobarbitúrico (TBARS) foram determinadas utilizando um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) com um detector de fluorescência [24] 0,21 Resumidamente, 50 uL de 0,05% butylatedhydroxytoluene, 150 ul de 0,1125 N de ácido nítrico (HNO

3), e 150 ul de ácido tiobarbitúrico a 42 mM foram adicionados a uma aliquota de 50 ul da amostra de urina ou 50 ul do padrão de 1,1,3,3-tetrametoxipropano e misturados utilizando um vortex. As amostras foram, em seguida, aquecida num bloco de aquecimento (100 ° C) durante 1 hora e então colocada em água gelada durante 5 minutos para arrefecer; 300 ul de

n-butanol

foi subsequentemente adicionado para a extracção de TBARS, e as amostras foram, então, centrifugadas a 10000 ×

g

durante 5 minutos. Dez microlitros do sobrenadante foram injectados no sistema de HPLC, o qual consistiu de uma bomba (LSP 930; Younglin, Seul, Coreia do Sul), um injector automático (SIL 10AVP; Shimadzu, Quioto, Japão), um detector de fluorescência (RF-10AxL; Shimadzu), e um módulo de aquisição de dados (Autochro-200; Younglin). As colunas utilizadas foram uma coluna de fase reversa 150-mm (TSK-GEL ODS-80TM, Tosoh), e as fases móveis foram de di-hidrogenofosfato de potássio: metanol: acetonitrilo (60:25:15, v /v /v) com um caudal de 1 ml /minuto. Os comprimentos de onda de excitação /emissão foram 515/553 nm.

A análise estatística

potência estatística foi calculada utilizando a energia genética Calculator (https://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/gpc /) [25]. Os parâmetros foram ajustados como se segue: a frequência do alelo de risco de menos do que 0,15, erro alfa de menos do que 0,05, e uma prevalência da doença de menos do que 0,1%. O poder de um modelo dominante foi de 72,4%, quando o odds ratio para um genótipo com um ou dois alelo (s) risco foi tomado como 1,5.

O teste t de Student foi utilizado para comparar variáveis ​​contínuas entre os pacientes e indivíduos controle. As associações entre o câncer de pulmão e fatores de risco putativos foram estimados pelo odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC 95%) derivados de modelos de regressão logística multivariada condicional após o ajuste para possíveis fatores de confusão, como idade, sexo, história de tabagismo e história ocupacional. A análise estratificada foi utilizada para estimar os efeitos combinados de genótipos e tabagismo. O

P

-Valores para as interações entre o status de genótipos e tabagismo foram avaliados através do teste de Wald para o período entre produtos em um modelo contendo os principais efeitos do genótipo e da exposição variável. Várias correcções de ensaio foram levadas a cabo utilizando o procedimento de Benjamini-Hochberg para controlar a taxa de falso descoberta (FDR) [26]. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS versão 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, EUA). Linkage disequilibrium estatísticas e blocos de haplótipos foram obtidos utilizando o programa Haploview (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview) [27]. estimação da freqüência de haplótipos ea análise da associação de haplótipos com o risco de câncer de pulmão foram realizadas com SNPStats (https://bioinfo.iconcologia.net/SNPStats_web) [28].

Resultados

A características gerais dos 416 casos de câncer de pulmão e a 416 por idade (dentro de 5 anos) e controles pareados por sexo são apresentados na Tabela 1. o pulmão casos de câncer foram, em média, quase 1,8 anos a mais do que os controles. As proporções de ex-fumantes e fumantes atuais foram significativamente maiores nos casos de câncer de pulmão do que nos controles, e tabagismo foi significativamente associada com um risco aumentado de câncer de pulmão. A média da quantidade cumulativa de fumar nos casos de cancro do pulmão foi cerca de duas vezes mais alta do que a dos controlos, e a quantidade cumulativa de fumar significativamente aumentar o risco de cancro do pulmão de um modo dependente da dose. As médias geométricas para TBARS urinários e 8-OHdG não foram significativamente diferentes entre os casos de câncer de pulmão e controles.

A distribuição das sete SNPs (rs662, rs13306698, rs854572, rs854573, rs854552, rs854565 e rs854568) no

PON1

gene entre os casos de câncer de pulmão e os controles são apresentados na Tabela 2. a AA rs662 (192QQ) genótipo mostraram um risco significativamente menor de câncer de pulmão do que o GG (192RR) genótipo (OR = 0,60 , 95% CI: 0,36-0,99). O genótipo GA rs854565 também mostrou uma associação marginal com a redução do risco de câncer de pulmão, quando comparados com o genótipo GG (OR = 0,77 IC 95%: 0,54-1,04). No entanto, nenhuma dessas associações foram estatisticamente significativas após o controle para o FDR.

A Tabela 3 mostra o efeito de

PON1

SNPs sobre o risco de câncer de pulmão, de acordo com o status de fumar. Em não-fumantes, o rs662 AA (192QQ) genótipo apresentaram um risco de câncer de pulmão significativamente reduzido (OR = 0,25, 95% CI: 0,06-0,98), eo risco de câncer de pulmão diminuiu significativamente como o número de alelos A rs662 aumentou (p = 0,047). Em atuais e ex-fumantes, no entanto, não houve associação estatisticamente significativa foi encontrada. Quando estratificados de acordo com o tabagismo, a rs13306698, rs854552, rs854565 e genótipos rs854568 não foram associados com o risco de câncer de pulmão para qualquer tabagismo. Além disso, nenhuma interação entre

PON1

SNPs e tabagismo foi significativamente associada com o risco de câncer de pulmão.

Os rs662, rs13306698, e genótipos rs854565 mostrou uma LD forte um com o outro ( D ‘ 0,9). O LD mais forte foi encontrada em dois não-sinónimo SNPs, e rs13306698 rs662 (D ‘= 0,998), que foram então seleccionados para análise de haplótipos (S1 Fig.). Após o ajuste para idade, sexo, tabagismo e história ocupacional, o A-A haplótipo foi significativamente associada com o risco de câncer de pulmão em comparação com o haplótipo A-G no modelo genética aditiva (OR IC = 0,77, 95%: 0,61-0,96). No entanto, após estratificação por tabagismo, não houve haplótipos associados com o risco de câncer de pulmão (Tabela 4).

Fig. 1 apresenta os níveis de biomarcadores de estresse oxidativo nos pacientes e controles de câncer de pulmão, de acordo com

PON1

estatuto SNP rs662 e tabagismo. Em pacientes com câncer de pulmão com um ou dois

rs662 PON1

A (192Q) alelos, 8-OHdG níveis e TBARS mostraram uma tendência de exposição-resposta positiva significativa para tabagismo (

P

tendência

= 0,007 e 0,024, respectivamente), mas esta tendência não foi encontrado em pacientes com câncer de pulmão com o

GG PON1

rs662 (192RR) genótipo e controles. Entre os pacientes não-fumante, urinário nível 8-OHdG foi significativamente menor em indivíduos com a rs662 GA (192RQ) e os genótipos AA (192QQ) do que naqueles com o GG (192RR) genótipo. Encontramos um efeito de interação significativa entre

PON1

estatuto SNP rs662 e tabagismo na urinária nível 8-OHdG em pacientes com câncer de pulmão (

P

interação

= 0,025 ). Essas interações significativas não foram identificados para

PON1

rs854572, rs854573, rs854552, rs854565, ou SNPs rs854568 (dados não mostrados).

Além disso, foi testada a influência da

PON1

SNPs sobre o risco de câncer de pulmão após a estratificação de acordo com o tipo histológico. O odds ratio da GA rs662 + AA (192RQ + QQ) genótipo no grupo adenocarcinoma (OR = 0,59, p = 0,053) foi marginalmente significante e menor do que para outros tipos histológicos (carcinoma de células escamosas OR = 0,76, p = 0,246; outro carcinoma não-pequenas células OR = 0,90, p = 0,658) (dados não mostrados).

* diferença significativa entre os genótipos em não-fumantes (p = 0,017), ** interação significativa (SNP × fumar ) (P = 0,025).

Discussão

Este estudo de caso-controle descobriu que o

PON1

rs662 polimorfismo (R192Q) está associado a um risco de pulmão câncer, especialmente entre os não-fumantes. Além disso, foi observada uma interação significativa entre o

PON1

SNP rs662 e tabagismo sobre o estresse oxidativo em pacientes com câncer de pulmão.

Os resultados deste estudo indicam que os indivíduos com uma ou duas rs662 A ( 192Q) alelos do

PON1

polimorfismo rs662 mostraram um risco reduzido de câncer de pulmão. Até agora, vários estudos epidemiológicos têm relatado que o

PON1

polimorfismo genético está associada com o risco de câncer de pulmão [19-21] ou redução da função pulmonar [29]. Entre eles, os dois estudos mais recentes sugerem que o alelo 192Q do

PON1

é um fator de proteção potencial contra o cancro do pulmão [20,21], que está em concordância com o presente estudo. Da mesma forma, o

PON1

alelo 192Q tem sido relatado para reduzir o risco de cancro da bexiga [30], do cancro do ovário [31], e linfoma de células B [32]; Em contraste, tem sido relatado para aumentar o risco de pulmão [19], da mama [33] e os cancros da próstata [34].

O cigarro diminui a actividade do soro em seres humanos PON1 [12,17], e cigarro extratos de fumaça inibir a atividade da PON1 sérica através da modificação do resíduo tiol livre no aminoácido 283 em PON [35]. Além disso, um estudo recente relatou que a mieloperoxidase (MPO), uma enzima heme abundantemente produzidos pelos neutrófilos, inactiva PON1 funcionamento [36]. O número de neutrófilos foi encontrado para ser maior nos atuais ou ex-fumantes do que em não-fumantes [37], com maior atividade da MPO em fumantes do que em não-fumantes [38]. Estes resultados indicam que a atividade de PON1 soro de indivíduos expostos ao fumo do tabaco seria inibida, independentemente da sua

PON1

genótipo. Isto apoia os nossos dados que indicam que o

PON1

polimorfismo rs662 foi significativamente associada com o risco de câncer de pulmão em não-fumantes, mas não em ex-fumadores ou atuais. Além disso, também foi observada uma associação similar entre o

PON1

nível de estresse polimorfismo rs662 e oxidativo em pacientes com câncer de pulmão. O

PON1

rs662 A (192Q) alelo foi associado com uma redução significativa do nível urinário de 8 OHdG de pacientes com câncer de pulmão não-fumantes, mas este efeito alélicas de proteção não foi observado nos atuais ou ex-fumantes com câncer de pulmão.

o efeito da

PON1

polimorfismo rs662 sobre o risco de câncer de pulmão difere de acordo com o tabagismo. Particularmente, não-fumantes com

PON1

rs662 AA (192QQ) genótipo apresentaram uma redução significativa de 75% no risco de câncer de pulmão (OR = 0,25, 95% CI [,06-,98]), mas não foi observada essa redução em atuais ou ex-fumantes (OR = 0,72, IC 95% [0,41-1,26]). No entanto, a interação entre o

PON1

polimorfismo rs662 e tabagismo sobre o risco de cancro do pulmão não foi estatisticamente significativa, provavelmente devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra. No entanto, nossos resultados mostraram uma clara diferença na magnitude do risco de câncer de pulmão em todo

PON1

genótipos rs662 de acordo com o tabagismo. Isto é sugestivo de uma possível interação gene-ambiente que influencia o risco de câncer de pulmão.

O efeito protetor do

PON1

rs662 SNP em 8-OHdG que poderia ser alterada por hábitos de fumar foi estatisticamente significativa apenas em pacientes com câncer de pulmão, mas não nos controles. Esta constatação sugere a possibilidade de que o

PON1

alelo 192Q reduz o risco de câncer de pulmão de indivíduos não-fumantes, protegendo contra o estresse oxidativo [7]. No entanto, não é certo que o efeito protetor da

PON1

SNP rs662 contra o estresse oxidativo existe no corpo de pacientes com câncer de pulmão antes do início da carcinogênese. Não podemos descartar a possibilidade de que o câncer de pulmão pode alterar a ação do

PON1

enzima 192Q sobre o estresse oxidativo. Esses resultados, portanto, precisam ser interpretados com cautela e deve ser investigada com estudos prospectivos.

PON1 é uma enzima antioxidante que pode atuar como um limpador para o estresse oxidativo sistêmico [10-13]. Estudos anteriores relataram associações entre

PON1

polimorfismos genéticos ou atividade da enzima PON1 e estresse oxidativo, mas os resultados ainda não são conclusivos. atividade de PON1 sérica foi negativamente correlacionada com os níveis urinários de 8 OHdG em pacientes com doença de Alzheimer [39] e carcinoma de células escamosas da laringe [40]. Bhattacharyya et al. descobriram que o

PON1

genótipo 192 RR foi associada com um menor grau de estresse oxidativo [13], e Ji et ai. semelhante relatou que os portadores de

PON1

alelo rs662 Q têm um nível significativamente mais elevado de 8-OHdG no DNA do esperma de R portadores do alelo [41]. Em contraste, Min et ai. relatou que indivíduos portadores do

PON1

genótipos 192RR mostraram um maior nível de urinária 8 OHdG do que aqueles com outros genótipos [42]. Nosso estudo descobriu que pacientes com câncer de pulmão de não-fumante com o

PON1

genótipo 192RR mostrou um nível significativamente mais elevado de urinária 8 OHdG do que aqueles com os genótipos 192RQ e QQ.

O

PON1

rs662 polimorfismo (R192Q) modifica significativamente a eficiência catalítica de PON1 de um modo dependente-substrato [12]. O

PON1

alelo 192R hidrolisa paraoxon e clorpirifos oxon de forma mais eficiente do que o

PON1

alelo 192Q

in vitro

, enquanto diazoxon, sarin e soman são hidrolisados ​​mais rapidamente pela

PON1

alelo 192Q que o

PON1

alelo 192R [17,43]. O PON1 192Q-alloenzyme protege as lipoproteínas de baixa densidade da modificação oxidativa de forma mais eficaz quando comparado com o R-alloenzyme [44], e a actividade arilesterase de PON1 está associada com a capacidade antioxidante em maior grau do que com a actividade de paraoxonase [45,46]. Há evidências substanciais de que o

PON1

R192Q polimorfismo desempenha um papel importante na atividade da enzima; Especificamente, esse polimorfismo genético contribui para a HDL de ligação e estabilidade da PON1 [47]. Neste estudo, o

PON1

alelo 192Q foi associada com o estresse oxidativo mais baixa em pacientes com câncer de pulmão não-fumadores, e com uma redução global no risco de câncer de pulmão. Nosso estudo anterior mostrou atividade que PON1-paraoxonase em coreanos com o

PON1

genótipo 192RR foi maior do que aqueles com o genótipo QQ, e que a atividade PON1-arilesterase naqueles com o

PON1

192QQ genótipo foi maior do que aqueles com o genótipo 192RR [17]. Portanto, nossos achados sugerem que o

PON1

192Q alelo pode reduzir o risco de cancro do pulmão ou de estresse oxidativo através do aumento da atividade de PON1-arilesterase.

Estudos anteriores relataram que a distribuição de SNPs e atividade PON1 sérica foram não diferiram entre os tipos histológicos de câncer de pulmão [21,48]. No entanto, em nossas análises estratificadas de acordo com os tipos histológicos, foram observadas associações diferentes entre

PON1

SNP rs662 eo risco de câncer de pulmão para diferentes tipos histológicos, embora a significância estatística não foi alcançada, provavelmente devido ao pequeno tamanho da amostra.

PON1

SNP rs662 foi marginalmente associada ao risco de câncer de pulmão, apenas no grupo adenocarcinoma, que era mais comum em não-fumantes. Concordante, os nossos resultados mostraram que o

PON1

SNP rs662 foi associada com uma redução significativa no risco de câncer de pulmão de não-fumantes. Estes factos sugerem que

PON1

SNP rs662 pode ser considerado como um marcador de susceptibilidade genética para o câncer de pulmão em não-fumantes.

Em conclusão, os resultados deste estudo sugerem que os polimorfismos funcionais do

PON1

pode estar associada com o risco de cancro do pulmão e que o efeito do

PON1

polimorfismos na carcinogênese pulmonar e estresse oxidativo pode ser modulada pelo tabagismo.

Informações de Apoio

S1 fig. plot desequilíbrio de ligação e as estatísticas dos sete

PON1

SNPs D ‘

doi:. 10.1371 /journal.pone.0119100.s001

(DOCX)

S1 Table. As informações sobre os 7 SNPs e freqüências alélicas selecionados neste estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0119100.s002

(DOCX)