Abstract

Fundo

Baixas doses de aspirina foi mostrado para reduzir a incidência de câncer, mas seu papel no tratamento do cancro é incerto.

Objectivos

foi realizada uma busca sistemática da literatura científica sobre a aspirina tomada por pacientes após o diagnóstico de câncer, juntamente com meta-análises apropriadas.

Métodos

as buscas foram concluídas em Medline e Embase em dezembro de 2015 usando uma estratégia de pesquisa pré-definida. Referências e resumos de todos os trabalhos selecionados foram digitalizados e colegas especialistas foram contatados para estudos adicionais. Dois revisores aplicado pré-determinado critérios de elegibilidade (transversal, coorte e estudos controlados, e aspirina tomada após um diagnóstico de câncer), qualidade do estudo e extraíram os dados sobre as mortes específicas de causar câncer, mortalidade geral e incidência de metástases. efeitos aleatórios meta-análises e sub-grupo planejava análises foram concluídas separadamente para estudos observacionais e experimentais. Heterogeneidade e viés de publicação foram avaliados em análises de sensibilidade e omissões apropriadas feitas. Documentos foram examinados para qualquer referência a sangramento e autores dos trabalhos foram contatados e questionados

Resultados

Foram identificados cinco relatórios de ensaios clínicos randomizados, juntamente com quarenta e dois estudos observacionais:. Dezesseis sobre o cancro colorectal , dez no peito e dez na mortalidade por câncer de próstata. A reunião dos onze relatórios de observação do efeito da aspirina sobre a mortalidade específica por causa de câncer de cólon, após a omissão de um relatório identificou, com base em análises de sensibilidade, deu uma taxa de risco (HR) de 0,76 (IC 95% 0,66, 0,88) com a heterogeneidade reduzida (P = 0,04). A mortalidade específica causa em cinco relatos de pacientes com câncer de mama mostraram heterogeneidade significativa (P 0,0005), mas a omissão de um estudo heterogeneidade reduzida periférico (P = 0,19) e levou a uma HR = 0,87 (IC 95% 0,69, 1,09). A heterogeneidade entre nove estudos de cancro da próstata era significativa, mas mais uma vez, a omissão de um estudo levado a homogeneidade aceitável (P = 0,26) e um HR geral = 0,89 (95% CI 0,79-0,99). Seis estudos individuais de outros tipos de câncer sugeriu reduções na mortalidade específica causa de aspirina, e em cinco o efeito é estatisticamente significativa. Não houve diferenças significativas entre os PDH reunidas para as três principais cancros e depois da omissão de três relatórios já identificados na análise de sensibilidade heterogeneidade foi removido e revelou um HR global de 0,83 (IC de 95% 0,76-0,90). Uma mutação de PIK3CA estava presente em cerca de 20% dos pacientes, e apareceu para explicar a maior parte da redução da mortalidade por cancro do cólon pela aspirina. Os dados não foram adequados para examinar a importância deste ou de qualquer outro marcador no efeito da aspirina em outros cancros. Na hemorragia, atribuível à aspirina dois relatórios afirmou que não tinha havido nenhum efeito colateral ou sangramento atribuível à aspirina. Autores sobre os outros relatórios foram escritos para e 21 respondeu afirmando que não existem dados sobre sangramento estavam disponíveis.

Conclusões e Implicações

O estudo destaca a necessidade de estudos randomizados de tratamento com aspirina em uma variedade de cancros. Enquanto estes são aguardados há uma necessidade urgente de evidências de estudos observacionais de aspirina e os cânceres menos comuns, e para mais demonstrar a importância de possíveis bio-marcadores do efeito aspirina sobre uma ampla variedade de cânceres. Nesse meio tempo ele se ainda que pacientes em que um câncer é diagnosticado deve ser dado detalhes desta pesquisa, juntamente com suas limitações, para permitir que cada um para tomar uma decisão informada sobre se ou não tomar uma dose baixa de aspirina.

Systematic Protocolo de revisão Número

CRD42015014145

Citation: Elwood PC, Morgan G, Pickering JE, Galante J, Weightman aL, Morris D, et al. (2016) Aspirina no Tratamento do Câncer: Reduções de propagação metastática e da mortalidade: uma revisão sistemática e meta-análise dos estudos publicados. PLoS ONE 11 (4): e0152402. doi: 10.1371 /journal.pone.0152402

editor: Raghib Ali, da Universidade de Oxford, Reino Unido

Recebido: 26 de junho de 2015; Aceito: 14 de março de 2016; Publicação: 20 de abril de 2016

Direitos de autor: © 2016 Elwood et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos os dados estão contidos no papel e sua arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Apesar dos avanços significativos no diagnóstico e tratamento nas últimas décadas, o câncer ainda é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo. Alega mais de 81.000 homens e 74.000 mulheres a cada ano só no Reino Unido, a taxa de mortalidade anual bruto tenha cerca de 250 mortes em cada 100.000 pessoas [1]. Muito esforço agora está sendo focado em ‘terapias-alvo cancerosas “, isto é, medicamentos que interferem com moléculas específicas envolvidas no crescimento de células cancerígenas e sobrevivência celular, mas ainda houve poucos sucessos.

provas Não é convincente que a aspirina em baixa dose regular não só reduz a incidência da doença vascular e mortalidade [2,3], mas também reduz a incidência e mortalidade de câncer colorretal e de outros cancros [4-7]. Além disso, há evidências crescentes de que sugere que a aspirina, usada como um tratamento adjuvante após um diagnóstico de câncer, pode reduzir a propagação metastática e pode aumentar a sobrevida de pacientes com câncer.

Chan et al (2009) [8 ], Langley (2011) [9,10] e outros apontaram que os efeitos da aspirina sobre certos mecanismos biológicos justificar uma expectativa de beneficiar de aspirina usado como um tratamento adjuvante de pacientes com câncer. Estes efeitos incluem uma interrupção do crescimento do tumor, um retardamento da propagação metastática, uma inibição da angiogênese, melhorias tanto de reparo incompatível DNA e apoptose celular e uma revogação da invasão. Beneficiar do tratamento com a aspirina não é, portanto, inesperado.

O nosso objectivo no que se segue é fornecer uma ampla revisão sistemática e meta-análise das evidências disponíveis sobre os efeitos da aspirina usado como um tratamento adjuvante de câncer no redução da mortalidade e propagação metastática.

Métodos

O protocolo de avaliação foi registrada no PROSPERO (número de registo CRD42015014145). Ao relatar temos seguido as orientações PRISMA [11].

Em dezembro de 2015 estudos observacionais e de intervenção no Medline e Embase foram pesquisadas usando uma estratégia pré-definida com descritores e palavras-chave indexadas, incluindo “aspirina”, “ácido acetilsalicílico “,” câncer “” tumor “,” neoplasia “,” mortalidade “,” morte “,” efeito adverso “,” sangrar “. A busca foi limitada a estudos em humanos em revistas e jornais e resumos de conferências. listas de referência dos estudos incluídos também foram pesquisados ​​e anais de eventos recentes digitalizado e especialistas tópico contactado para estudos adicionais

Os estudos foram selecionados para inclusão na meta-análise, se (a) os pacientes da população composta estudadas com diagnóstico de câncer.; (B) a aspirina foi tomado regularmente após o diagnóstico de câncer, independentemente de saber se tinha sido tomada antes do diagnóstico; (C) eram estudos caso-controle, estudos de coorte ou estudos controlados; e (d) a mortalidade específica por causa estava disponível. Todas as causas de mortalidade por câncer, incidência de metástases e os efeitos adversos foram observados, mas não foram critérios de selecção.

Dois revisores independentemente excluídos relatos de que não preencheram os critérios de inclusão com base no título e resumo. relatórios publicados completos foram obtidos para o restante, e os critérios de inclusão foram aplicados.

A origem do grupo paciente e outros detalhes em cada relatório foram examinados, e se parecia haver dois relatórios com base nos mesmos pacientes, se a evidência necessária para as meta-análises não estava claro, ou se itens importantes estavam faltando, o autor (s) foi contactado e pediu esclarecimentos. Os autores de todos os papéis também foram questionados se eles tinham dados sobre sangramento gastrointestinal ou outra, e se esta tinha sido uma preocupação a qualquer momento. Todos estes processos foram realizadas por um dos autores e foram verificadas conforme apropriado por outro autor

.

A qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada e classificada de forma independente por dois autores utilizando a Escala Newcastle-Ottawa [12]. As diferenças na classificação de relatórios sobre uma escala de nove pontos, foram discutidos e acordados

As meta-análises foram realizadas agrupar os estudos de acordo com estudo de design:. Intervenção e estudos observacionais. Análises de subgrupo foram realizadas de acordo com os tipos de câncer, mutações-chave e se os pacientes tinham tomado aspirina apenas após o diagnóstico.

As estatísticas sintéticas derivadas nas meta-análises eram ou uma taxa de risco ou uma razão de risco, cada um com 95 intervalos% de confiança. As análises foram realizadas utilizando o pacote estatístico STATA®. O método inverso-variância foi utilizada para pesar os estudos individuais e fornecer a estimativa combinada de efeitos. Um modelo de “efeitos aleatórios ‘foi utilizado em toda a incorporar uma estimativa da variação entre-estudo sobre o cálculo dos efeitos comuns. parcelas funil foram criados para destacar estudos periféricas e olhar para viés de publicação. viés de publicação foi avaliada pelo teste de Egger [13]. análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a influência dos estudos individuais sobre as taxas de risco combinados. A heterogeneidade foi avaliada utilizando a estatística Q e investigados repetindo a meta análises-exclusão, estudos primeiros baixa de pontuação e, em seguida, se heterogeneidade ainda estava presente, estudos periféricas, identificado pela análise de sensibilidade foram omitidos.

Resultados

a pesquisa bibliográfica identificou 373 relatórios e seguindo omissões de duplicatas e relatórios irrelevantes, 42 foram encontrados para ser relevante e deu dados suficientes a serem incluídos na meta-análises. Nós apresentamos um diagrama resumido na Figura 1, que mostra o processo de seleção.

A tabela 1 resume algumas características básicas dos trabalhos incluídos na meta-análises, juntamente com aqueles sobre os quais mais investigações se baseiam. A última coluna dá uma avaliação da qualidade dos estudos, julgados de acordo com a Escala de Newcastle-Ottawa [12].

Nas tabelas que se seguem resumem os trabalhos individuais e relatar os resultados da meta- analisa e quando disponível damos dados tanto para mortalidade específica por causa e todas as causas de mortalidade.

aspirina, específica e geral de mortalidade

a nossa busca identificou quatro relatórios de ensaios clínicos randomizados, juntamente com um relatório ensaios de pool [14] (Tabela 2). O

ad hoc

Ensaios [15-18] eram pequenos e os resultados não alcançaram significância estatística. O relatório do Rothwell et al (2012) [14] descreve um 6,5 anos de acompanhamento de cinco ensaios vascular precoce, durante o qual 987 novos cancros desenvolvidos. Nestes, a aspirina foi associada com uma redução nas mortes por câncer (HR 0,71; limites de confiança de 95% (CI) 0,57, 0,90). O efeito da aspirina em todos os cinco ensaios em conjunto é homogênea (P = 0,30), mas esse resultado deve ser tomado com cautela, pois heterogeneidade clínica, tais como as diferenças entre a concepção dos estudos, as populações de pacientes, etc. pode ser muito grande para justificar a congregando os resultados

na Tabela 3 dados de estudos observacionais são listadas em três grupos principais:. 16 sobre o cancro colorectal [8,19-32], 10 no peito [34-43] e dez em cancros da próstata [44-53] e, em seguida dados relativos a seis outros tipos de câncer [54-59]. Uma coluna contém comentários de possível relevância em alguns dos relatórios de possível relevância.

Os dezesseis relatos de pacientes com cancro colo-rectal [8,19-33] dão uma razão de risco agrupados (HR) de 0,71 (IC 95% 0,58, 0,87) para a mortalidade causa específica (11 relatórios) e heterogeneidade não é marcado. As análises de sensibilidade identificados Bains [20] e quando omitido há uma redução na heterogeneidade, eo HR é 0,76 (IC 95% 0,66, 0,88). Três destes estudos fornecem dados para o efeito da aspirina no proximal e distai do cólon separadamente. Dois deles [21,22] são homogéneos e combinando-os dá: HR 0,74 (IC de 95% 0,52, 1,04) para o cólon proximal e RH 1,03 (IC de 95% 0,78, 1,35) para o cólon distai. O terceiro estudo [26] mostra que, em comparação com o efeito no cólon distai, a aspirina estava associado com uma HR de 0,84 (IC de 95% 0,56, 1,24) para o cancro no cólon proximal. Os dados recolhidos para todas as causas de mortalidade são apresentados na Tabela.

Os dados para dez estudos de câncer de mama [34-43] são apresentados na Tabela 3, e uma HR reunidas sobre o efeito da aspirina sobre as mortes por causas específicas mortalidade por câncer em cinco estudos é de 0,69 (IC 95% 0,46, 1,02). Existe uma heterogeneidade significativa (P 0,0005), mas omitindo-se em um papel identificado em análise de sensibilidade [38] a heterogeneidade é reduzida (P = 0,19) e o RH se torna (0,87; IC de 95% 0,69, 1,09). Os dados sobre mortalidade por qualquer causa é dada na Tabela.

Entre dez estudos de câncer de próstata aspirina e [44-53] nove dar uma mortalidade específica causa de 0,94 (CI 0,76, 1,17 a 95%), com heterogeneidade significativa , análises de sensibilidade indicou que um estudo é responsável [44] e sua omissão levou a uma HR de 0,89 (CI 0,79, 0,99 95%) e heterogeneidade p = 0,26.

Seis estudos de outros tipos de câncer [54-59 ] estão incluídas na Tabela 3. Benefícios da aspirina é sugerido em todos os seis, mas eles são muito diversificados para justificar meta-análise.

alguns dos relatórios fornecem detalhes de grau ou estágio do câncer, mas estes eram em número reduzido para permitir quaisquer análises pertinentes em relação ao efeito da aspirina. Mais tarde, no entanto, citar alguns comentários sobre aspirina e “avançado” do câncer. Figuras 2 e 3 mostram, respectivamente, as parcelas florestais da mortalidade específica causa ea mortalidade por qualquer causa (embora apenas dois relatos [44,52] declarou todas as causas de mortalidade em pacientes com câncer de próstata).

é possível examinar a partilha das horas para os três cancros principais, e não parece razoável fazer isso porque os vários pares de RHs não diferem significativamente (assim: para o cólon e do cancro da mama P = 0,90; para câncer de cólon e de próstata P = 0,06 e para os cânceres de mama e próstata P = 0,18). Uma meta-análise global para mortalidade por causas específicas destes três tipos de cancro é 0,78 (95% IC 0,66, 0,92). Naturalmente, isso tem de ser aceite com grande cautela, especialmente porque há uma heterogeneidade significativa (P 0,0005), embora a omissão dos três papéis já identificados como “valores atípicos” por análise de sensibilidade [20,38,40] reduz a heterogeneidade (P = 0,03) e dá uma HR global de 0,83 (IC de 95% 0,76, 0,90). O teste de Egger para viés de publicação [13] não é significativa (P = 0,30).

A aspirina e metastático propagação

Um efeito da aspirina sobre a propagação metastática é claramente uma evidência do tratamento e os dados tabela 4, embora dispersa, pelo que são de importância considerável. Dois estudos de câncer de mama [14,46], dois de próstata [23,38] e um dos dois tipos de câncer de cólon, juntamente com [4], dar provas de uma redução do spread pela aspirina. A estimativa combinada dá um risco relativo para a aspirina de 0,77 (IC 95% 0,65, 0,92), porém existe uma heterogeneidade significativa entre os estudos.

A aspirina e mutações

Uma mutação no PIK3CA, um gene que produz uma proteína que aumenta a actividade de COX-2 e prostaglandinas, foi mostrada para aumentar a resposta do tumor à aspirina. A prevalência desta mutação é indicado em vários dos presentes estudos como cerca de 15-20% [24,27,61]. A Tabela 5 resume os dados relevantes e confirma a uma acentuada redução na mortalidade em tumores com a mutação (HR 0,45; 95% IC 0,28, 0,71), embora seja incerta, se há um benefício da aspirina em pacientes sem a mutação (HR 0,94; 95 % IC 0,67, 1,32). Esta última afirmação é baseada na comparação entre pares de RHs usando a aproximação normal da diferença entre RHs de log.

Os dados sobre estes ou outros mutações não parece estar disponível nos presentes estudos de mama ou de próstata cancros.

a aspirina tomada antes de um câncer diagnóstico

O tratamento com aspirina afeta cancros que se desenvolveram, enquanto a aspirina foi tomada? Pode ser que os cancros que se desenvolvem, enquanto a aspirina está a ser feita são menos sensíveis ao efeito da aspirina. A Tabela 6 resume os dados relevantes e mostra que a aspirina tomada antes do diagnóstico de câncer é de pouca ou nenhuma relevância para o efeito do tratamento.

Avançado grupos de doenças e de alto risco

Os dados em cada três relatórios de cancro da próstata sugerem que o efeito da aspirina pode ser maior na doença avançada. Assim Daugherty et al [47] descrevem um efeito da aspirina no câncer “avançado” de próstata (HR 0,37; IC 95% 0,15, 0,92), que é maior do que em doença localizada (HR 0,86; IC 95% 0,47, 1,58) Da mesma forma Jacobs , Newton et al [52] relatam uma HR de 0,60 (CI 0,37, 0,97 a 95%) em pacientes ‘alto risco’, em contraste com o efeito da aspirina na coorte total (HR 0,98; IC 95% 0,74, 1,29) em a série total de pacientes. Nenhuma dessas diferenças são, porém significativa, nem é um resultado relatado por Jacobs, Chun et al [51] que selecionou pacientes “alto risco” e relataram uma redução pela aspirina HR 0,44; (IC 95% 0,15, 1,28).

A dose ea consistência da aspirina tendo

Muitos do estado relatórios, nem implica que a aspirina na dose adequada para a proteção vascular tinha sido usado e só muito poucos relatórios mais comentários. Vários estudos relatam maiores efeitos com doses de aspirina “elevado” [49,63], embora nenhuma diferença é significativa.

Vários autores referem-se a consistência de tomar aspirina. Chan et ai [8] dar evidência consistente com um gradiente (P 0,04), sendo o benefício máximo com mais do que cinco comprimidos de aspirina por semana. Baastinnet et al [19] informou que o benefício da aspirina em todos os que tomaram a droga como HR 0,77 (IC 95% 0,63, 0,95), enquanto que o uso ‘frequente’ foi associada a um possível ligeiro aumento na proteção (HR 0,70; 95% Cl 0,57. 0,88). Ng et al [29] relataram HR 0,51 (IC de 95% 0,28, 0,95) para uso consistente, em comparação com o RH 0,68 (IC de 95% 0,42, 1,11) na coorte total. Fuchs et al [25] Estado que, em comparação com o uso não consistente, os usuários ‘consistentes’ teve uma redução muito maior (HR 0,45; IC 95% 0,21, 0,97).

Vários autores afirmam que um efeito da aspirina porque aparentes somente após 3-5 anos de terapia. Goh et al [26] afirmam que encontraram evidências de benefício só depois de 5 anos, Stock et al [53] que relataram nenhum benefício para o câncer de próstata geral (HR 1,03; IC 95% 0,79, 1,34) afirma que, após cinco anos de aspirina tendo houve benefício (HR 0,54; IC 95% 0,26, 1,13) e um efeito da aspirina tendo no estudo do cancro do pulmão [55] tornou-se significativa apenas depois de três anos (HR = 0,84; IC não declarado).

a aspirina e sangramento

Um excesso de sangramento atribuível à aspirina tem sido bem estudada em ensaios vasculares de curto prazo [64,65]. No entanto, é apropriado perguntar se ou não o risco de hemorragia, atribuível à aspirina é similar em pacientes com câncer para que relatou dos ensaios vasculares. Alguns relatos na presente série dá uma medida de garantia sobre este assunto. Din et al [23] que examinou estado uso de AINE que não houve complicações hemorrágicas. Liu et al [18] que estado não há efeitos secundários causados ​​pela aspirina foram observadas em qualquer dos pacientes no estudo. Curigliano et al [66] examinou a aspirina de curto prazo, tendo por pacientes com câncer de mama e afirmou que nenhuma complicação maior sangramento ocorreu.

Os autores correspondentes dos outros relatórios desta série foram escritos para. Respostas recebidas dos vinte e um autores afirmaram que não existem dados sobre o sangramento havia sido gravado.

Discussão

A evidência que apresentar a partir de uma visão sistemática da literatura dá suporte ao uso de aspirina como um tratamento de cancro adicional. A evidência é limitada, e enquanto é encorajador no caso de câncer de intestino, não há provas suficientes para descartar um papel para a aspirina como tratamento auxiliar de serviços que não colorectal câncer. Na verdade, a sua utilização possa ser justificada com base na sua provável benefício em outros do que a morte, incluindo a sua provável redução propagação metastática e sua redução em eventos de doença vasculares, incluindo tromboembolismo venoso resultados.

As diferenças entre os estudos individuais levando a heterogeneidade significativa é de se esperar em qualquer coleção de estudos observacionais, tais como as que apresentamos, e ele faz confiança limite nos resultados. No entanto, se, para cada um dos três tipos de câncer, um estudo-encontrando-se fora identificado pela sensibilidade detalhada análise for omitida, a heterogeneidade é reduzida a um nível aceitável e para cada câncer há evidências sugestivas de reduções na mortalidade e na propagação metastática.

no cancro do cólon não há evidência de uma redução no número de mortes colorectal de cerca de 25%, e, talvez, cerca de 20% em causa toda a mortalidade. Se um relatório [13] for omitida, a evidência de benefícios no câncer de mama é de uma possível redução de 13% nas mortes por causas específicas, e para câncer de próstata uma possível redução de, talvez, cerca de 11%.

Com a presente nível de evidência, a reunião de dados para os três tipos de câncer parece ser razoável e seguindo omissões de três valores extremos, a heterogeneidade inaceitável seja resolvido. Uma meta-análise, em seguida, sugere uma possível redução global pela aspirina de cerca de 15% (HR reunidas 0,83; 95% CI ,76-,90). A evidência de uma redução da propagação metastática (RR 0,77; IC 95% 0,65-0,92) dá maior incentivo ao uso de aspirina terapêutica no cancro enquanto aguardam evidências de

ad hoc

ensaios randomizados

Não seria razoável para tentar tirar conclusões definitivas a partir dos estudos individuais sobre o cancro do pulmão [31], sobre o cancro esofágico [45], e na leucemia linfática [22]. No entanto, o benefício sugestiva nestes estudos, em conjunto com o relatado para uma mistura de câncer de cólon e das mulheres [21] indica uma necessidade urgente de estudos mais observacionais nos cânceres menos comuns, alguns dos quais podem nunca ser submetidos a avaliação em ensaios clínicos randomizados. Também seria útil se no relato de novas informações de estudos sobre o estágio e grau etc. dos cânceres poderiam ser indicada.

A evidência que apresentamos na PIK3CA biomarcador foi confirmado em uma visão geral por outros autores [67], e dados semelhantes em outros marcadores têm sido mostrado por outros autores [68]. Assim Sun et al [31] que examinou CTNNB1, um gene associado com a adesão de células e de relevância para polipose familiar, relatou uma melhoria acentuada no efeito da aspirina (HR 0,53; IC de 95% 0,30, 0,95) em comparação com o efeito em pacientes com o gene selvagem (HR 1,06; IC 95% 0,62, 1,83). Uma abordagem diferente para este problema foi adotado por Chan et al [8], que utilizaram uma superexpressão de COX-2 no tumor primário como uma indicação de uma mutação relevante, e mostrou que a superexpressão foi associado com reduções na mortalidade do cancro do cólon (HR 0,39 IC 95% 0,20, 0,76) em comparação com o efeito em outros pacientes (HR 1,22;. IC 95% 0,36, 4,18)

Tudo isso sugere que a redução de aspirina pode ser restrito a pacientes cujos tumores mostram a mutação em PIK3CA, o antígeno HLA de classe I, ou mostrar COX-2 sobre-expressão. No cancro colorectal estes subgrupos representam, aproximadamente, 17%, 54% e 50% de todos os pacientes, e os nossos dados sugerem uma redução de cerca de 50% na mortalidade colorrectal, embora uma outra vista geral [67] sugere uma redução de apenas cerca de 30%, enquanto que nem visão geral mostrou qualquer redução naqueles sem a mutação. A escassez de evidência da mutação em outros cancros do cólon do que é mais infeliz [69].

e ainda qualquer selecção de pacientes para o tratamento com aspirina sobre a base de uma mutação ou de qualquer outro marcador de risco de cancro seria totalmente indevida de apresentar provas. As metástases são uma importante fonte de dor e outros efeitos indesejáveis ​​nos cancros sólidos [70,71] e, talvez, 90% das mortes por câncer são, pelo menos em parte, devido a metástases [72] e a retenção de aspirina seria negar esses possíveis benefícios. Além disso, os fatores de risco para doença vascular sobreposição com as de câncer e a retenção de aspirina também negaria pacientes os benefícios vasculares de aspirina, incluindo a eventual redução do excesso de risco de tromboembolismo venoso durante a quimioterapia. De facto, o aumento significativo do risco de trombose venosa em doentes com cancro [66,73], tem sido mostrado para ser reduzida por uma dose baixa de aspirina [74], e que, por conseguinte, tem sido recomendado que os anticoagulantes profiláticos deve ser considerada em todos os pacientes com câncer [75].

a grande incerteza no que relatamos decorre da possível omissão de relatórios relevantes, juntamente com viés de publicação, eo teste foi realizado sugere que esta última pode ter ocorrido (teste de Egger [13] P = 0,037). Além disso, subjacente a todos os estudos observacionais é a questão da confusão residual, e enquanto isso não pode ser descartada, parece improvável que tenha operado em qualquer grau importante como todos os estudos revisados ​​incluíam ajustes multivariados.

Por outro lado certo preconceitos tempo poderia estar presente em alguns dos estudos e, especialmente, em estudos caso-controle retrospectivo [76]. Os pacientes que não tomam aspirina no momento do diagnóstico pode ser definida, utilizado como “controlos”, e seguido depois. Os pacientes que começar a tomar aspirina depois de receber um diagnóstico de câncer não podem ser identificadas como “casos” até que eles comecem a tomar o medicamento. É possível que estes irão ser identificados mais tarde do que os pacientes “controle”, e eles vão, portanto, ser observado e mortes identificadas durante um tempo mais curto que aquele durante o qual os pacientes não tomar aspirina são observados. Isto tem sido chamado um viés “imortal” tempo e Assayag Azolay [44] incluem uma discussão detalhada sobre ele.

Todos os relatos na presente série foram examinados e mesmo que o preconceito imortal tempo não pode ser descartada com certeza, um importante efeito sobre as estimativas globais do efeito da aspirina parece mais improvável. Na verdade, há pouca diferença na mortalidade global dos pacientes que tomaram aspirina antes do diagnóstico, e (presumivelmente) continuou a levá-la após o diagnóstico (HR 0,92), e os pacientes que não tinham tomado aspirina antes do diagnóstico (HR 0,90) , em quem não pode ter sido um lapso de tempo e, portanto, um “viés de tempo imortal” (ver Tabela 6).

Enquanto uma séria limitação na presente evidência é que pouco vem de ensaios clínicos randomizados, mas as evidências de mais estudos observacionais é urgentemente necessária para avaliar mais detalhadamente como os pacientes susceptíveis de beneficiar de aspirina pode ser identificado. Em particular evidência em PIK3CA, outras mutações e outros marcadores possíveis devem ser recolhidos como uma questão de urgência em cânceres de mama, próstata e outros órgãos. Os resultados desses estudos devem ser disponibilizados para o incentivo e orientação de colegas criação de ensaios randomizados, e, de fato, a outra questão que surge é se ou não estas mutações são de relevância à aspirina usado em profilaxia.

os possíveis benefícios da aspirina deve, naturalmente, ser avaliada contra ela efeitos colaterais. Pouco depois de aspirina tomada começa o risco de uma gastrintestinal (GI) sangramento é alto, mas o risco cai rapidamente depois disso [77,78], e em ensaios de curto prazo o risco adicional de um sangramento a partir de quantidades dose baixa de aspirina para talvez uma ou talvez dois pacientes em cada 1.000 em dose baixa de aspirina [64,65]. Após cerca de três anos de aspirina tendo, no entanto, parece não haver nenhuma evidência de qualquer excesso de GI sangra atribuível ao fármaco [78]. Além disso, a incidência de hemorragia gastrointestinal é altamente sensível à presença de patologia gástrica [78,79] e as investigações cuidadosas devem ser feitas sobre sintomas gástricos atuais ou passados, e cerca de um elevado consumo de álcool [80]. O uso de uma droga gastroprotective juntamente com a aspirina deve ser cuidadosamente considerada se a patologia é suspeita.

As hemorragias mais graves são os que levam à morte, e apesar de referências frequentes à sangramentos fatais atribuídos à aspirina, não parece haver provas válidas que as mortes por sangramentos gastrointestinais são aumentados em baixas doses de aspirina [81]. Em um estudo recente de pacientes admitidos no hospital com GI «bruta» sangramento [82] a internação dos pacientes que tomavam aspirina foi significativamente menor do que os pacientes que não tinham sido em aspirina, e nenhum paciente cujo sangramento foi atribuído à aspirina experimentou uma hemorragia descontrolada ou morreu devido a sangramento excessivo.

cerebral sangra atribuível à aspirina são raros, cerca de um ou dois por 10.000 pacientes-ano. A hipertensão arterial é o principal fator em tais sangramentos [2] e em um estudo randomizado de aspirina com base em pacientes com doença hipertensiva todos os quais foram adequadamente tratados com medicamentos anti-hipertensivos, havia o mesmo número de hemorragias cerebrais em dez mil doentes em tratamento com aspirina (19 pacientes), como em dez mil em placebo (20 pacientes) [83]. A redução do risco de uma hemorragia cerebral é, portanto, provável se a pressão arterial de cada pessoa aspirina partida está marcada e tratada adequadamente, se levantou [84].

Outras súmulas

Uma visão geral mais cedo de estudos de aspirina e câncer foi baseada em três pequenos estudos randomizados e dois estudos observacionais, o que levou à conclusão: ‘aspirina pode ter um papel no cenário adjuvante … e não deve ser esquecido [9]. Uma outra visão geral dos três estudos de colorectal, um de peito, dois de próstata e um dos cancros do esófago julgado que a aspirina diminui o desenvolvimento e disseminação de metástases [10].

Li et al [85] relataram uma sistemática revisão e meta-análise de sete estudos de cancro colorectal. O uso de aspirina após o diagnóstico de câncer de cólon foi relatado para reduzir o total de todas as causas de mortalidade (HR 0,84; IC 95% 0,75, 0,94), mas se a aspirina tinham sido tomadas antes benefício do cancro era incerto (HR 0,77; IC 95% 0,52, 1,14 ). Ye et al [86] conduziram uma meta-análise de sete dos estudos de câncer de cólon na presente revisão, e os efeitos da aspirina em ambos mortalidade por câncer de cólon e mortalidade global muito próximo ao que relatamos relatado.

Huang et al [87] identificou 16 estudos em que uma NSAID ou aspirina tinham sido usadas em pacientes com câncer de mama. Com base nas meta-análises eles relataram que a aspirina tomada após o diagnóstico, mas não antes, foi associado a sobrevivência de câncer de mama melhorada (HR 0,69; IC 95% 0,50, 0,96).