Abstract
tumores agressivos, tais como câncer epitelial de ovário (EOC) são altamente heterogênea em sua resposta terapêutica, o que torna difícil para melhorar a resposta global usando drogas em pacientes não selecionados. O objetivo deste estudo foi retrospectivamente, mas de forma independente, examinar se a seleção de quimioterapia personalizada baseada no biomarcador pode melhorar a sobrevida de pacientes EOC. Usando
in vitro
sensibilidade de drogas e dados de resultados clínicos de pacientes, nós desenvolvemos
co-expressão extrapolação
(Coxen) modelos de biomarcadores para prever a resposta do paciente a três drogas de quimioterapia padrão usadas para tratar EOC avançado: paclitaxel, ciclofosfamida e topotecano, para as quais estavam disponíveis para a nossa modelagem e validação independente dados suficientes de doentes. Quatro grupos diferentes de 783 pacientes EOC foram usados em nosso estudo, incluindo duas coortes de 499 pacientes para validação independente. Os preditores Coxen para as três drogas mostrou independentemente alta previsão tanto para resposta terapêutica a curto prazo paciente e sobrevivência a longo prazo para EOC recorrente. Em seguida, examinou o potencial benefício clínico do uso simultâneo dos três preditores de drogas para uma grande coorte EOC diversificada de forma prospectiva, considerando que a sobrevida global mediana foi de 21 meses a mais para os pacientes EOC recorrentes que foram tratados com os preditos quimioterapias mais eficazes . Sobrevivência melhora foi maior para os pacientes sensíveis à platina se eles foram tratados com os preditos drogas mais benéficos. Seguindo as orientações do FDA para análise de previsão de diagnóstico, nosso estudo tem retrospectivamente, mas de forma independente, mostrou um potencial para a seleção de quimioterapia personalizada baseada no biomarcador para melhorar significativamente a sobrevida de pacientes na população EOC heterogêneo quando se utiliza quimioterapias padrão.
Citation : Kim Y, Guntupalli SR, Lee SJ, Behbakht K, Theodorescu D, Lee JK, et al. (2014) Análise retrospectiva de Sobrevivência Improvement por Molecular Biomarcador baseados em quimioterapia personalizada para Recurrent cancro do ovário. PLoS ONE 9 (2): e86532. doi: 10.1371 /journal.pone.0086532
editor: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Estados Unidos da América
Recebido: 06 de setembro de 2013; Aceito: 11 de dezembro de 2013; Publicação: 05 de fevereiro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Kim et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os financiadores , UVA Terapêutica Experimental e centro de câncer, não teve nenhum papel no desenho do estudo, recolha e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Os financiadores fornecer um apoio puramente para a investigação do cancro científica
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Com uma estimativa de 224,747 novos casos e 140,163 mortes por ano em todo o mundo, o cancro epitelial do ovário (EOC) é uma das doenças malignas ginecológicas mais letais [1]. O tratamento básico para EOC avançada tem sido a remoção cirúrgica da doença eo uso posterior de platina e taxanos quimioterapia combinada. Enquanto a grande maioria das mulheres com a doença atingir a remissão clínica com este tratamento, mais de 80% sofrem uma recorrência. Os resultados da maior estudo multinacional para o cancro do ovário avançado demonstram que a incorporação de agentes citotóxicos uniforme adicionais na espinha dorsal de platina-taxano não melhora significativamente o intervalo livre de progressão nesta população de pacientes [2]. Avançada EOC é altamente heterogênea em resposta terapêutica, segundo o qual apenas uma pequena proporção de pacientes receber o benefício a partir de um determinado agente quimioterápico. Por exemplo, se uma droga anticâncer hipotética proporcionou uma melhora um ano de sobrevivência para 20% dos pacientes EOC avançados, a melhoria global na sobrevivência de sua
uso
não selecionado para toda a população de pacientes seria uma mera 2,4 meses. Por outro lado, se pode seleccionar com precisão subconjuntos de pacientes que podem se beneficiar de drogas particulares, pode ser possível melhorar significativamente a sobrevivência global a partir de uma utilização selectiva dos medicamentos mais eficazes, evitando ao mesmo tempo a toxicidade da droga desnecessário para pacientes improváveis para derivar significativa benefício clínico.
Vários desenvolvimentos biomarcadores simples e multi-gene têm mostrado recentemente um alto potencial para prever câncer de resposta terapêutica do paciente e sobrevivência. biomarcadores de expressão de genes que foram descobertos a partir correlação direta com o prognóstico do paciente e clínicos dados de acompanhamento predisseram significativamente a sobrevida de pacientes com câncer de mama [3], [4]. A assinatura 93-gene desenvolvido com perfil de expressão genômica e follow-up dados clínicos de 60 pacientes com câncer ovariano foi altamente preditivo de uma resposta patológica completa à quimioterapia platina-taxano [5]. Helleman et ai. procurado para prever a resistência à terapia com platina por meio da avaliação dos dados genómicos para 96 pacientes com cancro do ovário, obtendo-se uma assinatura de nove gene de resistência de platina [6]. Williams et ai. modelos de expressão de genes desenvolvidos com base em
in vitro
informações quimio-sensibilidade e análise de microarray do painel linha de células do NCI-60 cancro, que foram capazes de estratificar respondedores de não-respondedores em diversos conjuntos de pacientes para o câncer de ovário e de outros [7 ]. Ferriss et ai. desenvolveu modelos preditivos de resposta de um único medicamento para carboplatina e paclitaxel em EOC por identificar biomarcadores comuns entre
in vitro
sensibilidade de drogas e os resultados dos pacientes e mais triaging os consistentemente expressa tanto em parafina congelado e fixado em formol incorporado (FFPE ) amostras de tecido [8]. Os preditores resultantes poderiam predizer com sucesso respostas terapêuticas para single-drogas e quimioterapia de combinação, tanto de fresco congelado e arquivados amostras tumorais FFPE de pacientes EOC. Embora esses desenvolvimentos biomarcadores têm mostrado grande potencial para a predição baseada em expressão molecular do câncer de resposta quimioterápico paciente, eles ainda não mostraram benefícios clínicos diretos do uso desses preditores moleculares.
Muitos fatores clínicos, tais como o estágio do tumor , a idade, o resultado cirúrgico, e outras variáveis clínico-patológicos, também têm sido relatados para ser relevante para o êxito da terapêutica no EOC [9]. Neste estudo, desenvolvemos modelos de biomarcadores moleculares de drogas quimioterápicas individuais, integrando
in vitro
sensibilidade droga e paciente dados de resultados clínicos para predizer consistentemente resposta terapêutica e sobrevivência a longo prazo dos pacientes EOC tratados com quimioterapia padrão. Independentemente examinar uma possível utilização tratamento personalizado destes modelos de biomarcador em uma grande coorte de pacientes EOC retrospectiva, nós também mostrar o potencial de melhoria significativa de sobrevivência para o câncer de ovário recorrente.
Métodos
Dados do paciente
In vitro
atividade da droga e dados de microarranjos para as 60 linhas celulares de cancro do NCI (NCI-60) foram previamente descritos [10]. Em resumo, os dados de sensibilidade aos fármacos disponíveis ao público, para a inibição do crescimento 50% (GI
50) para o NCI-60 foram obtidas a partir do Programa de Desenvolvimento Therapeutics NCI (https://dtp.nci.nih.gov). expressão NCI-60 perfis de dados com matrizes HG-U133A GeneChip® (Affymetrix, Santa Clara, CA) também foram obtidos do Instituto Nacional do Câncer (https://discover.nci.nih.gov). Microarray de dados de expressão de genes para amostras de tecidos congelados obtidos no momento da cirurgia citorredutora primário de dois grandes grupos de cancro do ovário humanos foram utilizados para o desenvolvimento e a avaliação independente das nossas preditores droga-resposta. As informações clínicas de acompanhamento após a cirurgia e quimioterapia foram totalmente disponível para esses grupos. A primeira coorte de 185 pacientes EOC tratados com quimioterapia adjuvante, Bonome-185, foi originalmente obtido para identificar assinaturas moleculares de prognóstico de sobrevivência [11]. De 185 pacientes, 112 (67%) apresentaram resposta completa (CR), 41 (25%) resposta parcial (PR), 14 (8%) progressão da doença (PD), e 18 tiveram respostas não registadas à quimioterapia primária (Tabela 1). A melhor resposta à quimioterapia foi determinada de acordo com os critérios RECIST ou que na conclusão da quimioterapia adjuvante [12], [13]. O segundo conjunto de 448 pacientes com câncer de ovário epiteliais cujas Affymetrix expressão gênica perfis e dados clínicos de acompanhamento estavam disponíveis, TCGA-448, foi obtido a partir O consórcio Cancer Genome Atlas (TCGA) (http: //tcga-data.nci.nih gov) [14]. Estes pacientes EOC de 10 diferentes centros clínicos tinham recebido quimioterapia à base de platina principal após a cirurgia. As respostas quimioterapia primária desta coorte foram composta de 272 (60,71%) pacientes com RC, 54 com PR, 25 com doença estável (SD) e 36 com PD. No entanto, a maioria dos pacientes experimentaram a recorrência ou progressão da doença e por isso foram tratadas subsequentemente com drogas quimioterápicas adicionais, tais como a ciclofosfamida e topotecano. Em particular, de 100 pacientes recorrentes tratados com topotecano, 47 pacientes eram da Universidade de Washington (UW-TCGA) e os restantes 53 pacientes eram de 11 outros hospitais (TCGA-teste). Para o terceiro grupo de 51 pacientes com estágio EOC III-IV da Universidade de Virginia (UVA-51), os dados de expressão gênica foram obtidos a partir de blocos arquivados tecidos FFPE, e ambos resposta à quimioterapia e informações de sobrevivência a longo prazo estavam disponíveis [15] . Esta coorte tinha 28 CR e 23 NR pacientes. O último grupo de 99 pacientes utilizado em nosso estudo, Wu-99, foi a partir de um perfil de expressão gênica de estudo em uma população de pacientes geral EOC antes da quimioterapia primária; usamos este conjunto para encontrar biomarcadores iniciais que foram concordante expressos entre as linhas de células de câncer e pacientes humanos [10]. características clínicas mais detalhadas destes grupos estão resumidos na Tabela 1. Bonome-185 e Wu-99 dados dos pacientes foram previamente publicados em outros lugares. Os dados do paciente TCGA-443 foram obtidas a partir do domínio público TCGA. Para a coorte UVA-51, obteve-se e usaram as amostras de pacientes arquivadas e dados clínicos de-identificados que foram consentido para o uso geral de pesquisa e aprovadas pelo Conselho de Revisão Institucional (PRC # 455-07) na Universidade de Virgínia; a sua descrição completa foi publicada em outros lugares [8].
Análise Estatística
modelos multivariados para prever as respostas terapêuticas dos doentes aos medicamentos de três quimioterapia, paclitaxel, ciclofosfamida e topotecano, foram obtidos através integrando
in vitro
dados de sensibilidade de drogas para as linhas de células NCI-60 e informações evolução clínica de pacientes EOC após a quimioterapia padrão. Os procedimentos esquemáticos para nossa formação e validação do modelo estão resumidos na Figura 1. Em primeiro lugar, os biomarcadores de expressão gênica iniciais altamente associados com
in vitro
sensibilidade de drogas foram identificados a partir dos dados de microarranjos NCI-60, correlacionando GI de cada droga
50 valores para o NCI-60 com os seus dados de expressão genómica relativamente a ciclofosfamida e o tratamento com topotecano e por identificar biomarcadores expressos diferencialmente entre linhas celulares sensíveis e resistentes do NCI-60 de paclitaxel. Esses biomarcadores quimiossensibilidade foram então triados com base no coeficiente Coxen, que representa o grau de concordância da regulação da expressão entre as linhas celulares NCI-60 e uma população de doentes em geral de EOC antes da quimioterapia convencional [16]. Em resumo, a derivação do coeficiente Coxen baseia-se num assim chamado “correlação de correlação”, o qual primeiro calcula a correlação de expressão dentro de cada conjunto para um conjunto idêntico de genes e, em seguida, avalia correlação gene-por-gene entre as matrizes de correlação de os dois conjuntos. Este tipo de correlação de segunda ordem tem se mostrado útil por nós e outros para a investigação de várias redes de genes para identificar conjuntos de dados concordantes [17] – [19]. descrição mais detalhada do algoritmo Coxen pode ser encontrada em outro lugar [7], [10]
Os biomarcadores do quadro foram também selecionados de acordo com os dados do paciente de cancro do ovário:. o conjunto Bonome-185 para o paclitaxel e ciclofosfamida e o TCGA-UW marcada para topotecano. Um subconjunto de biomarcadores de cada droga significativamente associada à sobrevida do paciente foi identificado por uma análise de sobrevivência de regressão de Cox. Portanto, esses biomarcadores finais foram os genes significativamente associados com ambos
in vitro
sensibilidade de drogas e sobrevida do paciente e preservado padrões de expressão consistentes entre as linhas celulares e pacientes EOC. Estes biomarcadores, que foram descobertos, utilizando simultaneamente
in vitro
sensibilidade de drogas e informação sobre o desfecho do paciente, foram então usados para a nossa modelagem de previsão de cada resposta à droga. O uso de ambos componentes principais e regressão cross-validado analisa sequencialmente no set biomarcador final, temos evitado modelo overfitting com a formação NCI-60 set. Para interpretação prática e uso de nossos valores de previsão do modelo de expressão de genes sem perda de informação, os resultados previstos foram convertidas em pontuações percentuais à base de classificar entre zero e unidade dentro de cada conjunto. modelos formados foram avaliados com os dados de resposta e de sobrevivência de pacientes clínicos EOC obter o melhor preditor terapêutico para cada droga. Para esta avaliação dos modelos concorrentes, usamos o conjunto Bonome-185 para o paclitaxel e ciclofosfamida eo conjunto TCGA-UW para topotecano.
O Bonome-185 eo TGGA-UW define também usado para
pre -Defina
respondedores previstos (CR) e não-respondedores (NR) a maximização do índice J do Youden (sensibilidade + especificidade-1). Foi realizada uma análise de tempo-dependente características operacionais do receptor (ROC) para uma curva de sobrevida de 5 anos para definir valores limite óptimas para a alta utilidade clínica através da área sob a curva (AUC). Os valores de corte ideais para os preditores finais foram determinadas através da maximização do índice J do Youden nas curvas ROC. Estes valores de corte foram usadas para estratificar pacientes nas coortes de validação externos como se tivessem sido previsto para os seus resultados terapêuticos antes do tratamento. Os pacientes com escores de previsão mais elevados do valor de corte de cada droga foram considerados como estando previsto que responderam à droga.
Para cada indicador, uma validação externa foi realizada para confirmar a sua previsibilidade objetivo para a resposta à quimioterapia e sobrevida dos pacientes EOC. Para esta validação externa, os preditores finais dos três drogas foram aplicadas de forma independente para coortes EOC, que não foram utilizados para o nosso modelo de desenvolvimento de qualquer maneira. Desempenho desses indicadores foi avaliada pela primeira vez por testes para uma diferença significativa nos escores de predição entre a resposta completa (CR) e outros (não-resposta; NR) pacientes que usam um teste de Wilcoxon rank-sum não paramétrica. Nós, então, realizada uma análise de regressão logística multivariada para examinar o desempenho de previsão da resposta clínica com outras variáveis clínicas, tais como a idade do paciente, o estado debulking, e estágio do tumor. Também realizamos análises de regressão Cox de risco proporcional para entender o desempenho de previsão de tempo de sobrevivência variáveis paciente por preditores as três drogas ‘em conjunto com outras variáveis clínicas importantes.
Resultados
final de Drogas Biomarkers e Preditores
o preditor final para o paclitaxel era composta de 20 biomarcadores com uma AUC de 0,766 em 107 doentes tratados com o fármaco na coorte Bonome-185 (P 0,01). O preditor de ciclofosfamida consistiu de 44 genes com uma AUC de 0,664 para 68 pacientes tratados com ciclofosfamida também na coorte Bonome-185 (P = 0,024). Como para o topotecano, o preditor final incluiu 58 genes com uma AUC de 0,917 para 10 pacientes tratados com topotecano na coorte TCGA-UW (P = 0,143); o preditor topotecano não foi estatisticamente significativa, devido ao pequeno tamanho da amostra desta coorte, apesar de um valor muito alto AUC (ver resultados S1 e Figura S1 para as listas de genes e análises detalhadas do ROC).
Avaliação Predictor com Independent EOC coortes
Nós examinamos o desempenho de previsão dos preditores acima em conjuntos de pacientes independentes, que não foram utilizados para a descoberta de biomarcadores e treinamento do modelo. Em primeiro lugar, examinou o desempenho da estratificação das pontuações paclitaxel de previsão entre pacientes com CR e NR em duas coortes independentes, TCGA-448 e UVA-51, para a resposta clínica de curto prazo para a quimioterapia primária com paclitaxel; note que as informações de resposta clínica estava disponível apenas para paclitaxel, uma vez que foi utilizado na quimioterapia de combinação à base de platina principal para a maioria dos pacientes EOC. Em nossa análise de regressão logística univariada para cada um dos preditores e variáveis clínicas, foi encontrada uma diferença significativa entre os dois grupos de pacientes em TCGA-448 (valor-p = 0,003). Para o grupo de UVA-51, as pontuações de paclitaxel predictor mostrou uma diferença significativa entre marginalmente CR 28 e 23 NR pacientes, devido ao seu tamanho relativamente pequeno da amostra (valor de p = 0,075, coluna da esquerda na Tabela 2). Como amplamente reconhecido, também descobrimos que optimal vs. estatuto debulking sub-óptima foi significativamente associada com a resposta terapêutica aos tratamentos de quimioterapia primária. Excluindo os efeitos do resultado cirúrgico, idade e estágio do tumor, análise de regressão logística multivariada também mostrou que pacientes com escores de previsão mais elevados e citorredução ótima teve chances significativamente maiores de resposta terapêutica (odds ratio de previsão [OR] = 3,591; 95% CI: 1,494-8,85; P = 0,005, coluna da direita do quadro 2). Portanto, o indicador mostrou informação preditiva além do status debulking paciente nesta análise multivariada. Para a coorte UVA-51, o preditor paclitaxel novamente mostrou associação marginalmente significativa com a resposta à droga (preditor OR = 9,521; 95% CI: ,99-125,73, P = 0,063).
A seguir, examinou o desempenho de previsão dos três preditores clínicos de drogas e variáveis para a sobrevivência a longo prazo dos conjuntos independentes de pacientes EOC. analisa tanto a sobrevivência de regressão de Cox univariada e multivariada mostrou que a pontuação paclitaxel preditores foram significativamente associados com a sobrevida global (OS) e os tempos de sobrevida livre de progressão (PFS) para pacientes EOC na TCGA-448 coorte (Tabela 3). Notavelmente, não há variáveis clínicas (incluindo o estado debulking) foram significativamente associados com a sobrevivência a longo prazo. Nós não fomos capazes de obter resultados estatísticos fiáveis neste análise de sobrevivência de regressão de Cox para a coorte UVA-51 devido ao seu tamanho relativamente pequeno da amostra. Ciclofosfamida e topotecano são amplamente utilizados para o tratamento da recorrente e pacientes EOC progressivos, portanto, apenas informações OS paciente após o tratamento estava disponível para estes fármacos. Nós, portanto, realizadas análises tanto de regressão de Cox univariada e multivariada usando o processo de eliminação variável para trás para examinar se pontuações de previsão as duas drogas “e outras variáveis clínicas foram preditivos de vezes OS. pontuações ciclofosfamida preditores foram encontrados para ser significativamente associada à sobrevida global (HR = 0,127; IC 95%: 0,021-0,745, p = 0,022), enquanto que as variáveis clínicas, como resultado cirúrgico, estágio do tumor e idade não foram (Tabela 3). pontuações de previsão topotecano também foram significativamente associados com a sobrevivência global (HR = 0,345; 95% CI: 0.122-0.972, p = 0,044), mas a clínicas variáveis não foram (Tabela 3)
Survival diferença. entre respondedores previsto e não-respondedores entre recorrentes EOC pacientes
a seguir, avaliou a diferença de tempo de sobrevivência entre respondedores previstos (CRS) e não-respondedores (NRS) entre os pacientes tratados com um dos três medicamentos após a sua recorrência da doença por Kaplan-Meier (KM) sobrevivência e ROC analisa. Em particular, esta análise de sobrevivência foi avaliada em todos os doentes recorrentes, bem como separadamente para pacientes sensíveis à platina e resistente a platina (definidos a partir da resposta a quimioterapia primária) uma vez que estes dois subgrupos de pacientes mostram bastante diferentes resultados da doença e sobrevivência. O valor limite pré-definido de cada preditor fármaco foi utilizado para marcar respondedores de cada droga e não-respondedores. Um paciente com uma pontuação preditor maior que o valor de corte da droga foi considerada uma resposta previsível à droga. distribuições de sobrevivência KM destes dois grupos estão apresentados para os pacientes de platina-sensíveis e resistente a platina na Figura 2. Para a predição paclitaxel preditor de 105 pacientes tratados com este fármaco após o retorno, o tempo médio de sobrevivência global foi de 49,1 meses CI (95%: 44,8-84,8) entre os 50 pacientes previu CR em comparação com 46,9 meses (IC 95%: 40,9-57,2) entre os 55 previstos pacientes NR (teste de valor-p-rank log = 0,036) (Figura 2 a; Figura S2 para todos, platina-sensíveis, e os grupos resistentes ao separadamente). Os tempos de sobrevivência médios não eram muito diferentes, com 51,8 meses versus 57,4 meses para os pacientes previstos CR e NR dentro do subgrupo sensível à platina paciente, mas surpreendentemente 39,8 meses versus 36,5 meses para os grupos previstos CR e NR dentro da platina resistentes /subgrupo de pacientes desconhecido. O tempo PFS mediana foi de 18,9 meses (IC 95%: 17,6-21,2) dos pacientes CR previstas também foi significativamente maior do que 15,3 meses (IC 95%: 13,9-17,6) dos pacientes NR previstos (valor-p-teste log rank = 0,004). Quanto à coorte UVA-51, o tempo médio de sobrevida global foi de 90,2 meses (IC 95%: 33,6-NA) para os 21 previstos respondedores e 37,2 meses (IC 95%: 22,7-72,6) para os 30 previstos não-respondedores ( teste log-rank valor p = 0,163, Figura S3 a), eo tempo de sobrevida livre de progressão mediana dos respondentes previstos foi de 16,3 meses (IC 95%: 11,84-83,3) e 10,6 meses (IC 95%: 8,55-14,6 ) para os não-respondedores previstos (rank valor p = 0,048 log, Figura S3 B); nós não realizar a análise de platina subgrupo para esta coorte devido ao seu pequeno tamanho da amostra. Assim, foram observados benefícios de sobrevivência semelhantes para ambos os grupos, embora a significância estatística é mais fraco para a última coorte devido ao seu tamanho relativamente pequeno da amostra
.
(A) previsão paclitaxel preditor para OS em TCGA-448, ( B) previsão ciclofosfamida preditor para oS em TCGA-448, (C) previsão preditor topotecano para oS em TCGA-teste.
Quanto a ciclofosfamida, o valor de corte predefinido de 0,647 fornecida uma AUC de 0,733. Este corte separados 19 pacientes que receberam ciclofosfamida como seu tratamento de segunda linha em 6 previu CRs e 13 previram NRs no conjunto TCGA. O tempo de sobrevida global mediana dos pacientes CR previsto era 105,7 meses e que dos pacientes NR previsto foi de 47,3 meses, o que foi estatisticamente significativa, apesar do pequeno tamanho da amostra (teste de valor-p-rank log = 0,013, Figura 2 B e Figura S4 ); os tempos mínimos medianas foram 105,7 meses versus 41,5 meses para os pacientes previstos CR e NR dentro do subgrupo de pacientes sensível à platina e 33,8 meses versus 47,9 meses dentro do subgrupo resistente à platina. Finalmente, para topotecano, o valor de corte de 0,766 resultou em uma AUC de 0,91 para 19 previu CR e 34 previu pacientes NR a partir dos dados TCGA-teste. O tempo de sobrevida global mediana dos CRs previstos foi de 48,2 meses ea das NRs previstos foi de 35,9 meses (-rank teste log valor p = 0,008, Figura 2 C e Figura S5); os tempos mínimos médios foram de 56,4 meses versus 48,6 meses para os pacientes previstos CR e NR dentro do subgrupo de pacientes sensível à platina e de 34,5 meses versus 35,9 meses dentro do subgrupo resistente à platina. Finalmente, a fim de assegurar aos nossos preditores não foram preditores apenas prognósticos, examinamos se a estratificação preditor resultou em maior sobrevida para os pacientes que não foram tratados com cada uma das três drogas e confirmou que não houve diferença na sobrevida entre os pacientes CR e NR previstos se eles não foram tratados com o medicamento específico de previsão (Figura S6).
esperado Benefício clínico de Biomarcador-guiada quimioterapia
Enquanto as análises anteriores mostraram o poder preditivo dos nossos preditores para o paciente resposta terapêutica e sobrevivência, é de grande interesse para avaliar o benefício clínico esperado quando preditores as três drogas “são utilizados em conjunto para pacientes individuais com selecção tratamento personalizado. Nós podemos avaliar objetivamente um benefício clínico como esperado em um grupo histórico do paciente como se segue. Em primeiro lugar, a fim de fazer uma estratégia de selecção de droga potencial para os pacientes individuais com base nas contagens de previsão das três drogas de quimioterapia padronizados, o “
eficácia comparativa
” destas drogas em relação à sua pontuação de predição predictor necessários para ser entendido . Portanto, usando a grande coorte TCGA-448 a partir de 10 diferentes centros clínicos, estimamos os valores preditivos positivos (VPP) para a probabilidade de sobrevivência de cinco anos em todo variando valores de corte das três contagens de previsão de droga (Figura S7). Estes VPPs nos forneceu as chances estatísticos comparativos de sobrevivência de cinco anos a partir das previsões resposta terapêutica por parte dos três preditores de drogas. Como mostrado na Figura S7, os VPP aumentou significativamente, de 20% a cerca de 50%, como valores de previsão de cada droga foram aumentadas. Em seguida, usando as três drogas ‘previu pontuações de previsão para pacientes EOC recorrentes individuais, determinou-se que a droga teria sido mais benéfico para cada paciente da coorte TCGA-448, isto é, que a droga fornecida a maior chance estatística de sobrevivência de cinco anos com base nos resultados de previsão do paciente para as três drogas.
com base nesta estratégia de seleção de drogas, descobrimos que 308 pacientes EOC nos dados TCGA-448 estabelecidas eram, na verdade, tratados na sua quimioterapia primária com um dos as três drogas (a maioria com paclitaxel). Entre eles 93 pacientes foram encontrados para ser tratada com medicamentos Coxen combinado com os mais altos VPPs com base nas nossas previsões, enquanto que 215 pacientes não eram; nos referimos ao primeiro grupo como Coxen biomarcador “combinados” eo segundo como Coxen biomarcador “incomparável.” Nós cuidadosamente examinado se existiam quaisquer diferenças em quaisquer características clínicas importantes, tais como distribuições de estágio do tumor, idade e pontuação preditor entre o combinado e inigualável grupos. Nós encontramos essas propriedades eram quase idênticas sem diferença estatística em fatores prognósticos conhecidos, tais como o estágio do tumor e outros (dados não mostrados). Portanto, podemos considerar com segurança que os fatores prognósticos de pacientes independentes dos tratamentos foram equivalentes entre os dois grupos e que as diferenças entre os resultados terapêuticos e de sobrevivência dos dois grupos pode ser explicada principalmente por suas seleções de tratamento.
Nota que quase todos os pacientes foram tratados com paclitaxel em sua quimioterapia baseada em platina principal, de modo que os pacientes combinados foram em grande parte aqueles que foram previstos para ter o maior benefício deste agente taxano e os pacientes incomparáveis foram aqueles que foram previstos para ter um benefício menor do esta droga do que os outros fármacos. Verificou-se que a taxa de resposta à droga do grupo Coxen-combinado foi de 79,3%, que foi significativamente maior do que a 66,9% do grupo sem correspondência (teste de p-valor = 0,05 binomial, Tabela 4). Por conseguinte, os dois grupos de pacientes foram tratados com a mesma quimioterapia de primeira linha, mas a taxa de resposta entre os pacientes emparelhados foi significativamente maior do que a dos pacientes sem correspondência, mesmo na sua quimioterapia primária.
Nós, então, comparada a sobrevida global (oS) e sobrevida livre de progressão (PFS) benefícios entre os grupos Coxen-pareados e incomparáveis entre 274 pacientes tratados com uma das três drogas em suas quimioterapias primárias e subsequentes com informações sobrevivência de acompanhamento (Figura 3 ). Estes benefícios de sobrevivência foram avaliados para todos os 274 pacientes, bem como separadamente para pacientes sensíveis à platina e platina-resistentes como os dois subgrupos mostram bastante diferentes os resultados de sobrevivência (excluindo 34 pacientes muito cedo para definir a sua resposta de platina). O tempo de sobrevida global mediana do grupo Coxen-combinado foi de 57,6 meses, que foi significativamente maior do que os 43,8 meses para o grupo inigualável (teste de valor-p-rank log = 0,042, Figura 3 A e Figura S8); os tempos mínimos médios foram de 81,6 meses versus 56,4 meses para os pacientes compatíveis e incomparáveis dentro do subgrupo de pacientes sensível à platina e 35,4 meses versus 34,2 meses dentro do subgrupo resistente à platina. Da mesma forma, a mediana do tempo PFS do grupo combinado foi de 20,3 meses, em comparação com 15,6 meses para o grupo inigualável (teste P-value-rank log = 0,033, Figura 3 B e Figura S9); os tempos de PFS mediana foram 26,4 meses versus 20,1 meses para os pacientes compatíveis e incomparáveis dentro do subgrupo de pacientes sensível à platina e 8,9 meses versus 9,4 meses dentro do subgrupo resistente à platina. Também examinamos os resultados de sobrevivência para os pacientes tratados com um dos três medicamentos após a sua doença recorrente. De 107 pacientes recorrentes tratados com um dos três medicamentos, 25 pacientes foram tratados com drogas Coxen-pareados e 82 pacientes com outras drogas. tempos médios de sobrevida global foram 65,9 e 44,2 meses para os grupos combinados e incomparáveis, respectivamente (teste de valor-p-rank log = 0,002, Figura 3 C e Figura S10); os tempos mínimos médios foram de 118,8 meses versus 51,9 meses dos pacientes compatíveis e incomparáveis dentro do subgrupo de pacientes sensível à platina e 48,7 meses versus 35,4 meses dentro do subgrupo resistente à platina. Portanto, os pacientes EOC recorrentes no grupo combinado sobreviveram 21 meses a mais do que os pacientes no grupo incomparável. Além disso, o subgrupo de platina-resposta as análises mostraram que a melhora da sobrevida foi maior para pacientes sensíveis à platina se eles foram tratados com os preditos drogas mais benéficos do que os pacientes de platina-resistente.
(A) diferença entre OS combinados e inigualável pacientes, (B) PFS diferença entre pacientes compatíveis e incomparáveis, (C) diferença entre oS pacientes compatíveis e incomparáveis entre os pacientes EOC recorrentes.
Discussão
Apesar da disponibilidade de padrão múltiplo medicamentos de quimioterapia e o recente advento de agentes terapêuticos alvo, a resposta terapêutica global ea sobrevida dos pacientes EOC avançados não melhorou muito nas últimas duas décadas. pacientes Avançada EOC são altamente heterogêneos em suas respostas terapêuticas, portanto, apenas uma pequena fração da população paciente responde a cada opção terapêutica padrão. Consequentemente, se as drogas existentes e novos são administrados unselectively para pacientes individuais, resultado terapêutico global de EOC avançada é difícil melhorar.