Abstract

Fundo

A seleção do tratamento para pacientes idosos com câncer de pulmão devem equilibrar as vantagens do terapia curativa /-prolongar a vida e os riscos de aumento da mortalidade devido a co-morbidades. testes de câncer de pulmão excluem geralmente os pacientes com comorbidades e diretrizes de tratamento atuais não consideram especificamente co-morbidades, por isso as decisões de tratamento são normalmente feitas em base subjetiva caso individual.

Métodos

Impactos da cirurgia, radiação, e quimioterapia mono-tratamento, bem como quimioterapia combinada /radiação sobre a sobrevivência geral de um ano (em comparação com não-tratamento) são estudados para o cancro do pulmão específica em-fase 65+ yo pacientes. Métodos de inferência causal, como escore de propensão com inversa probabilidade de ponderação (IPW) para o modelo estrutural de tempo independente e marginal (MSM) para tratamentos de dependentes do tempo são aplicadas a vidente-Medicare dados considerando a presença de comorbidades.

122,822 pacientes com estádio I (26,8%), II (4,5%), IIIa (11,5%), IIIb (19,9%) e IV (37,4%) foram selecionados resultados

câncer de pulmão. idade mais jovem, o tamanho do tumor menor, e menos comorbidades de base prever melhor sobrevida. Impactos da radioterapia e quimioterapia aumentou eo impacto da cirurgia diminuiu com mais estágios de câncer avançado. Os efeitos de todas as terapias tornou-se mais fraca após ajuste para viés de seleção, no entanto, as alterações dos efeitos foram menores provavelmente devido ao viés de seleção fraco ou incompleto da lista de indicadores que impactaram escolha do tratamento. MSM fornece estimativas mais realistas dos efeitos dos tratamentos que a abordagem IPW para o tratamento independente do tempo.

Conclusões

métodos de inferência causal fornecer resultados concretos sobre a escolha do tratamento e sobrevivência de doentes com cancro do pulmão mais velhos com expectativas realistas dos potenciais benefícios de tratamentos específicos. Aplicações destes modelos para subconjuntos específicos de pacientes pode ajudar no desenvolvimento de orientações práticas que ajudam a otimizar o tratamento do câncer de pulmão com base nas características individuais do paciente

Citation: Akushevich I, Arbeev K, Kravchenko J, Berry M (2015. ) causais efeitos de tratamentos de dependentes do tempo em pacientes idosos com Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 10 (4): e0121406. doi: 10.1371 /journal.pone.0121406

Editor do Academic: Rui Medeiros, IPO, Instituto Português de Oncologia do Porto, PORTUGAL

Recebido: 10 de outubro de 2014; Aceito: 01 de fevereiro de 2015; Publicação: 07 de abril de 2015

Direitos de autor: © 2015 Akushevich et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. a pesquisa relatada neste trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional sobre Envelhecimento subsídios R21AG045245 (PI é IA; abrange esforços de todos os co-autores) e R01AG046860 ( abrange esforços de IA, KA, e JK). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de mortalidade por câncer nos Estados Unidos e ocorre principalmente em adultos mais velhos, com uma idade média aproximada de 69 anos no momento do diagnóstico. Os clínicos devem tomar decisões de terapia de câncer de pulmão por pesagem do

pro

benefícios da terapia curativa e de prolongamento da vida contra

fatores

contra tais como o aumento do risco de mortalidade devido a condições co-mórbidas. Infelizmente, estimar os riscos e benefícios do tratamento para pacientes mais idosos é difícil. Ensaios avaliando tratamentos de câncer de pulmão, muitas vezes excluem pacientes idosos para evitar um obscurecimento dos efeitos do tratamento de câncer em condições de comorbidade dos pacientes [1-4]. A presença e a gravidade de condições co-mórbidas em pacientes idosos em geral são conhecidos por aumentar o risco de toxicidade do tratamento e diminui a tolerância do tratamento; no entanto, os dados que orienta mais especificamente terapias são severamente falta [5]. No final, as orientações existentes não fornecem informações detalhadas que podem ajudar a tomar essas decisões difíceis eo tratamento é essencialmente guiada pela avaliação clínica subjetiva em uma base caso individual [6].

Os recentes avanços na recolha de conjuntos de dados poderosos e no desenvolvimento de métodos estatísticos, tais como inferência causal dar aos pesquisadores novas oportunidades para comparar com precisão o efeito de diferentes modos de tratamento para grupos minimamente heterogêneos de pacientes. A análise da Vigilância ligada, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) do banco de dados -Medicare por métodos que permitam abordar o viés de seleção (o desafio mais importante na análise de dados observacionais) poderia fornecer informações nova e abrangente sobre os modos de tratamento que podem ser tempo -dependente. Usando essas análises de subgrupos relativamente homogêneos de pacientes com base nas características individuais, tais como o estágio do câncer, tratamento e comorbidades potencialmente pode ajudar muito no desenvolvimento de diretrizes de tratamento em circunstâncias em que uma forte evidência quantitativa actualmente não existe. No entanto, os métodos de inferência causal nunca foram aplicados aos seer-Medicare dados e a sua capacidade para proporcionar as estimativas causais (bem como as propriedades de estas estimativas) não é conhecida. A primeira e inevitável passo para resolver esta lacuna no conhecimento é verificar abordagens como padrão de inferência causal para tratamentos de tempo independentes e dependentes do tempo que foram aplicados com sucesso em outras áreas de pesquisa médica poderia trabalhar na pesquisa do câncer. Este passo é o foco principal deste estudo.

abordagens baseadas em Propensão-score (por exemplo, inversa ponderação de probabilidade (IPW)) e os modelos estruturais marginais (HSH) são atualmente as tecnologias estatísticas mais bem sucedidas capazes de lidar com a seleção viés para tratamentos de tempo independentes e dependentes do tempo, respectivamente [7,8]. MSM usa a abordagem IPW para avaliar os pesos individuais (estabilizado) e, em seguida, avalia os efeitos de tratamentos de dependentes do tempo dentro de uma abordagem medida repetida ponderada. MSM tem sido utilizado em diversas circunstâncias [9-11], mas a sua utilização para o tratamento do cancro não foi relatada. O objetivo desta análise é aplicar IPW e MSM para SEER-Medicare dados para estudar os efeitos causais de tratamento (cirurgia, radioterapia ou quimioterapia, bem como sem tratamento) na sobrevivência de pacientes com câncer de pulmão dadas as características do tumor individuais do doente, comorbidades e fatores demográficos e socioeconômicos. Atenção específica é dada à inter-relações dinâmicas de tratamento e comorbidades, dado que os impactos comorbidade tanto escolha do tratamento e eficácia do tratamento, enquanto a terapia do câncer podem agravar condições co-existentes. Metodologicamente, investigamos como aplicar os métodos de inferência causal com dados observacionais de grande escala, tais como SEER-Medicare pode ajudar a esclarecer os efeitos de diferentes modalidades de tratamento sobre a sobrevivência do cancro do pulmão.

Dados e métodos

o registro do SEER expandida abrange aproximadamente 26% da população dos EUA. Os registros do Medicare para vários milhões de indivíduos estão disponíveis no SEER-Medicare incluindo 413,776 indivíduos com cancro do pulmão. Para a maioria dos pacientes, de registos contínuos de Medicare uso serviços estão disponíveis a partir de 1991 (ou a partir do momento a pessoa ter passado a idade de 65 anos após 1990) até à morte do paciente. Uma pequena fração dos indivíduos (por exemplo, novos pacientes diagnosticados com câncer em 2003-2007) tem registros do Medicare a partir de 1998. Os registros do Medicare estão disponíveis para cada (Medpar, ambulatório, hospício, ou agência de saúde em casa (HHA)) institucional e não- institucional (Carrier-Médico-fornecedor e duráveis ​​fornecedores de equipamento médico) tipo de declaração.

padrões de tratamento (ou seja, a prevalência de cada tipo de tratamento, incluindo quimioterapia, radioterapia e cirurgia em cada dia de acompanhamento individual) são construídos usando CID-9, CPT /HCPCS e códigos de receita procedimento centros disponíveis em diferentes fontes de Medicare. A abordagem para reconstruir a data de início é semelhante ao utilizado em Berry et al. [12]. Imformação i) características demográficas (idade, sexo e raça), ii) características relacionadas com o tumor (histologia, estágio e status TNM), iii) com base zona de status sócio-econômico (SES), e iv) prevalência de outros doenças refletidas no índice de comorbidade, é usado para criar linha de base e (para comorbidade apenas) preditores de modo tratamento e sobrevida dependente do tempo. Os factores socioeconómicos são representados por informação baseada setor censitário de residência do paciente; esta informação é obtida a partir da década de 1990 ou 2000 nos EUA inquéritos Census Bureau, dependendo ano de diagnóstico de câncer do paciente, respectivamente. As seguintes variáveis ​​estão considerados: percentual de negros, a percentagem de pessoas com idades entre 25 anos ou mais de idade que tem, pelo menos, quatro anos de educação universitária, e percentual de moradores que vivem abaixo do nível de pobreza. Dinamicamente alterar a situação das comorbidade é representada pelo índice de comorbidade calculada como

C

(

t

) = Σ

d

w

d

I

d

(

t

), onde

I

d

(

t

) são os indicadores de doenças em tempo de

t

, e

w

d

são pesos doença estimados usando o modelo de regressão Cox aplicada a toda a coorte de pacientes com câncer de pulmão, controlando por idade do paciente, raça, sexo e estágio no momento do diagnóstico. Os detalhes do cálculo e da lista de 85 condições que contribuem para o índice são discutidos em Kravchenko et al., [13]. No presente trabalho, o índice de comorbidade é classificado em cinco grupos com base em percentis de sua distribuição para todos os pacientes selecionados para a análise. Os pacientes do Grupo 0 teve a menor quantidade de co-morbidades, enquanto pacientes do Grupo 4 teve a maior quantidade de co-morbidades

Foram utilizados os seguintes critérios de inclusão:. I) diagnóstico de câncer de pulmão foi feita durante o período de tempo 1992-2007; ii) a idade no momento do diagnóstico foi de 65+ anos; iii) tipo histológico do tumor foi o carcinoma de células não-pequenas; iv) pacientes tinham cobertura de seguro saúde por parte A e B Medicare e nenhum seguro HMO em cada mês do período de 12 meses antes e seis meses após o diagnóstico; v) estágio do tumor no momento do diagnóstico, conforme definido usando o AJCC Fase 3

rd Modificado (1992-2003) e 6

th edições era ou níveis I, II, III, e IV e que não são classificados como “desconhecido”; vi) a data de início do cancro do pulmão, identificados a partir da análise das trajetórias Medicare [14] caiu no período de não mais de dois anos e não superior a três meses, em comparação com a data SEER registrada de diagnóstico de câncer; vii) informações sobre as três variáveis ​​SES descritos acima (preto SES, SES faculdade, ea pobreza SES) não está ausente; viii) o evento morte não ocorreu mais cedo do que 15 dias de diagnóstico de câncer de pulmão; e ix) o estágio do tumor T não foi palco de T0.

Os métodos de inferência causal são utilizados para avaliar os efeitos do tratamento sobre a sobrevida de pacientes com câncer de pulmão em camadas específicas do palco. Para tratamentos independentes do tempo (representado por uma lista não-ordenada de tratamentos aplicados a um paciente), foi utilizada a abordagem escore de propensão com ponderação da probabilidade inversa metodologicamente seguindo o esquema computacional utilizado em [15]. Os componentes desta abordagem são: i) a estimativa do modelo e avaliação de pesos individuais de tratamento, ii) verificação da qualidade do pseudorandomization criado por análise das tabelas que comparam variáveis ​​entre os grupos de tratamento para o IE, pseudorandomized) coortes originais e ponderados (paciente, e iii) avaliação do efeito do tratamento para as coortes ponderadas e a sua comparação com a estimativa obtida sem usar os pesos. Os métodos foram, em seguida, para uso generalizado com tratamentos dependentes do tempo. Tais abordagens são conhecidos como os modelos estruturais marginais [7,8]. Nesta abordagem, IPWS foram calculadas primeiro, para cada ponto de tempo utilizando tanto na linha base e preditores dependentes do tempo. As estimativas de efeitos de tratamento foram, em seguida, obtida com uma abordagem ponderada medidas repetidas quando ambos os parâmetros responsáveis ​​pelo efeito de tratamento e os factores de controlo, bem como os parâmetros da matriz de correlação que capturam o efeito de diferentes pontos de tempo foram estimadas.

instrução Ética . Os dados utilizados neste estudo não têm informações de identificação individual. Sem consentimento informado por escrito dada pelos participantes e não há procedimentos específicos para a de-identificação dos registros foram necessários. Todas as análises de dados foram elaborados e executados de acordo com os padrões éticos do comitê responsável por experimentação humana e com a Declaração de Helsínquia (de 1975, revista em 1983) e foram aprovados pelo Sistema Único de Saúde Institutional Review Board da Universidade de Duke (Pro00030031).

Análise e resultados

A linha de base características dos pacientes selecionados são apresentados na Tabela 1. no total, foram selecionados 122,822 pacientes com câncer de pulmão de fases I (26,8%), II (4,5%), Illa (11,5%), IIIb (19,9%), e IV (37,4%). Como pode ser visto na Tabela 1, o grupo etário dos 70-74 anos tem o maior número de diagnósticos e a distribuição de idades em diagnósticos é semelhante para todas as fases. machos globais são diagnosticados mais frequentemente do que as fêmeas. As fêmeas são mais frequentemente diagnosticado em fases anteriores. Em contraste, os pacientes não-brancos são mais frequentemente diagnosticado em estágios mais elevados. Ambos adenocarcinoma (AC) e carcinoma de células escamosas (SCC) do pulmão são diagnosticados mais frequentemente em fases anteriores em comparação com outros histotipos câncer de pulmão. As formas das distribuições de estados T e N são esperados a partir da perspectiva clínica (M-status não é mostrado porque é M1 para o estágio IV e M0 para outras fases). Os pacientes diagnosticados em estágios avançados de câncer mais tinham mais comorbidades. Como seria de esperar com base nas diretrizes de tratamento atuais e práticas, a prevalência de cirurgia cai drasticamente entre os pacientes com câncer de pulmão em estágio final. Em contraste, os tratamentos que envolvem quimioterapia e radiação (bem como opção “sem tratamento”) são utilizados mais frequentemente em terapias de cancros avançados. Os pacientes com maior SES (cuja área de estar é caracterizada por mais educada, a pobreza de nível inferior, e da população de menor fração-de-negros) são diagnosticados em fases anteriores, embora o efeito é menor.

tratamento

modos de tratamento independente do tempo são definidos usando informações de códigos de processo no período de tempo a partir da data do diagnóstico até 200 dias após o diagnóstico. A ocorrência de qualquer código associado com a cirurgia, quimioterapia, radioterapia ou em qualquer ficheiro Medicare indica o respectivo tratamento para um paciente. funções de sobrevivência stage- e específico de tratamento de dois anos são apresentados na Figura 1. colunas da esquerda mostram os efeitos para os modos de tratamento que não implique a cirurgia, incluindo nenhuma terapia de todo, enquanto as colunas da direita mostra os efeitos de tratamentos de cirurgia com ou sem outros terapias. Várias conclusões podem ser feitas a partir de avaliação qualitativa das funções de sobrevivência específicos de tratamento. Tratamentos que envolvem cirurgia são benéficos para cada fase. Pelo menos em parte, isto pode ser devido a um enviesamento de selecção em que a cirurgia foi preferencialmente seleccionado para os pacientes que eram mais saudáveis. Pacientes submetidos à cirurgia podem diferir por características tumorais específicas. Por exemplo, enquanto a cirurgia é muito improvável usado para pacientes com metástases generalizadas, muitas vezes é utilizada para a fase IV pacientes que têm apenas um local de metástases. Além disso, para a fase III, a cirurgia é mais provável usado para pacientes cuja doença N2 é devido a uma quantidade limitada de observações microscópicas em comparação com os pacientes que têm extensas metástases em linfonodos. Para pacientes em estágio I, adicionando outras terapias à cirurgia não pareceu trazer benefícios adicionais sobrevivência a curto prazo. Para os pacientes estágio superior, combinando a cirurgia com outras terapias apareceu para melhorar a sobrevivência. Além disso, a sobrevida precoce para os pacientes que tiveram a cirurgia para as fases II-IV parece pior para os pacientes que só tinham uma cirurgia de este achado pode ser devido a pacientes que foram tratados primariamente com cirurgia e tiveram complicações ou mortalidade por cirurgia que limita sua capacidade de ser dado a outras terapias.

as linhas correspondem às fases I, II, III e IV. análise

o viés de seleção podem ser abordados usando a propensão pontuação baseados com IPW. O modelo de tratamento (modelo logit generalizada) prever a probabilidade de ter um dos oito modos de tratamento (ou seja, qualquer combinação de cirurgia, quimioterapia, radioterapia e vs. nenhum tratamento) é estimado controlando por sexo, raça, faixa etária, T-status , três variáveis ​​SES (categorizados em três grupos de acordo com os percentis), índice de comorbidade, e histologia. O modelo prediz probabilidades de ter qualquer tipo de tratamento para cada paciente. O peso individual são, então, calculado como recíproca de probabilidade de ter um tratamento realmente observada, resultando em uma população com peso que se pseudorandomized com respeito a aspectos relacionados à saúde para subcohorts por cada modo de tratamento administrado. Tabela 2 e nas Tabelas S1 e S2 mostram que as distribuições de frequências avaliadas para a população ponderada são semelhantes para todos os subcohorts específico de tratamento: os valores de p dos testes formais visitar as distribuições entre grupos de tratamento são recolhidos no Quadro 2 e a informação completa (incluindo números reais dos pacientes nos grupos de tratamento e a percentagem calculada sem e com os pesos) é apresentada nas Tabelas S1 e S2. Os resultados mostram que, apesar de quase todas as variáveis ​​são distribuídas de forma diferente nos grupos de pacientes, essa heterogeneidade desaparece por coortes pseudorandomized para o qual respectivas percentagens e p-valores são calculados utilizando os pesos IP.

O efeito causal de os modos de tratamento é avaliada no modelo de Cox para a população pseudorandomized. Os resultados da análise de sobrevivência de um ano são apresentados na Tabela 3. censurado direito do todos os doentes que não tinham morrido e tinha subsequente para além de um ano no ponto de tempo de um ano. Ambos ponderados e estimativas não ponderadas são apresentados. O principal preditor de interesse foi a variável de oito categoria que representa os modos de tratamento. Três co-fatores foram utilizados: faixa etária, comorbidade, e T-status. espera-se que os efeitos avaliadas desses co-fatores: aumento evidente dos seus efeitos para a faixa etária, os subgrupos de comorbidade ou subgrupos com maiores valores de T-status. Os efeitos dos modos de tratamento também são esperados e em concordância com os resultados apresentados na Figura 1. A taxa de risco (HR) de cirurgia diminui para estágios mais elevados, enquanto o FC de radioterapia e /ou quimioterapia aumenta para estágios mais elevados. A reprodução dos resultados esperados a partir da experiência clínica é a primeira observação das estimativas apresentadas na Tabela 3. A segunda observação é que as estimativas dos efeitos do tratamento não mudam fortemente para grupos originais e pseudorandomized paciente. Esta observação sugere que o viés de seleção não é tão forte como inicialmente suspeita ou que o conjunto de variáveis ​​observadas na Tabela 2 não cobrir adequadamente a lista real de variáveis ​​que predizem a escolha do tratamento. A terceira observação é que os efeitos de todos os tratamentos (comparada nenhum tratamento) ficou menor na população pseudorandomized para todas as comparações, exceto o subcoorte da fase IV pacientes tratados com tanto cirurgia e radioterapia.

Time- tratamento de dependentes

uma limitação no uso de tratamentos independentes do tempo é que o tratamento específico não pode ser atribuído a um indivíduo por causa de seu /sua morte. Isto pode distorcer os efeitos de um tratamento específico sobre a sobrevivência. Além disso, uma outra conclusão a partir da Fig 1 é que o modelo de risco proporcional de Cox pode não funcionar para todo o período de tempo de seguimento individual. Por conseguinte, um modelo longitudinal para dados repetidos em que as probabilidades de tratamento são avaliados e sobrevivência durante o curto período de tempo é considerado, pode ser melhor aplicável. Tal abordagem é conhecida como MSM [7,8], o modelo logístico para o modelo de medidas repetidas ponderado com equações de estimação generalizadas (GEE). Neste modelo, a probabilidade de diferentes modos de tratamento de interesse são modelados para pontos de tempo pré-seleccionado de seguimento indivíduo (por exemplo, a cada dois meses). Pseudorandomization o uso de variáveis ​​de referência e dependentes do tempo é criado em cada ponto de tempo. A probabilidade de sobrevivência é então modelada para cada ponto de tempo e observações para os mesmos pacientes são considerados como as medidas repetidas. Os resultados para os dois grupos de tratamento (que envolvem e que não envolvam cirurgia) são apresentados na Tabela 4. A Tabela 4 também contém as estimativas de HR para tratamentos independentes do tempo (como na Tabela 3, mas seleccionando ou desseleccionar pacientes com cirurgia). Uma observação a partir dos resultados é que os efeitos benéficos de quimioterapia e radioterapia são mais pronunciados para estágios avançados de câncer de pulmão. Apesar de odds ratio (OR) calculado sem usar os pesos IP estão no nível de 1,0 (ou até mais), mesmo para estágios avançados, a incorporação de pesos IP resulta em efeitos benéficos significativos para as fases III-A, B e IV. Outra observação é que existem situações em que o tratamento pode ser prejudicial: ambas OR para HSH e HR calculada para tratamentos independentes do tempo poderia ser em torno ou exceder 2,0 quando todos os três tratamentos são administrados para pacientes com estágios I e II – estes resultados sugerem que overtreatment em algumas situações expõem os pacientes a morbidade e mortalidade secundária ao tratamento sem fornecer benefício de sobrevivência adicional. Além disso, vemos que as estimativas para o tratamento independente do tempo mostram benefícios mais positivos do que os obtidos no prazo de MSM. A diferença nessas estimativas vem das contribuições de pessoas-mês sem radioterapia ou quimioterapia: para HSH essas pessoas-mês são considerados como nenhum controle de tratamento, enquanto que para o tratamento independente do tempo em que contribuem para o tratamento previsto para essa pessoa. Para os casos sem cirurgia dessas pessoas-ano sem tratamento neste mês correspondem a melhor sobrevida, portanto, observamos mais benefícios positivos para tratamentos independentes do tempo. Argumentos semelhantes nos permitem compreender as diferenças que são observadas para os pacientes tratados com cirurgia. Vemos um quadro semelhante para estágios avançados porque “cirurgia só” não é estratégia de tratamento ideal para estágios avançados e temos situação oposta para a fase I, porque “cirurgia só” é o tratamento mais ideal para a fase I (ver Figura 1).

A formulação padrão de MSM requer o uso dos chamados estabilizou pesos que são calculadas como: Π

t

(

w

t

/w

t0

), onde o índice

t

é executado em todos os períodos de tempo (incluindo linha de base, ou seja, o mês de diagnóstico), e pesos específicos de tempo de

w

t

e

w

t0

representam recíproca de probabilidades de tratamentos realmente observados condicionais na linha de base preditores

c

b

com ou sem indicadores dependentes do tempo

c

t

, ou seja,

w

t

= [Pr (

T

=

T

t

|

c

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,

c

t

)]

-1 e

w

t0

= [Pr (

T

=

T

t

|

c

b

) ]

-1. O cálculo dos pesos estabilizados envolve duas abordagens específicas adicionais em comparação com a abordagem de cálculo pesos IP para tratamentos independentes do tempo (isto é, simplesmente

w

t Compra de um ponto de tempo) : i) os pesos em um determinado ponto no tempo são calculadas como uma relação de

w

t

/w

t0

, isto é, um factor adicional que é utilizado no denominador e ii) os pesos são calculados como produtos dos pesos obtidas durante as medições nos pontos de tempo anteriores. Nós não usar os dois tipos de ajustes para o cálculo pesos na nossa abordagem e usar a fórmula habitual para o peso

w

t

= [Pr (

T

=

T

t

|

c

b

,

c

t

)]

-1with características do tumor, atual índice de comorbidade, tratamento anterior, fator ea demografia SES (sexo e idade) como preditores de tratamentos específicos. A escolha foi baseada na comparação dos resultados obtidos usando esta abordagem e abordagens baseadas nos pesos estabilizadas, e pesos não estabilizadas com multiplicações mais pontos de tempo anteriores. Apenas a abordagem escolhida fornecida pseudorandomization razoável em todos os pontos de tempo considerado, o que é ilustrado na Tabela S3. O pseudorandomization em ambas as duas abordagens alternativas descritas não é suficiente, resultando na ocorrência de um desvio das estimativas dos parâmetros do modelo de sobrevivência. Por exemplo, o efeito da quimioterapia na Tabela 4 (pesos são

w

t

) é OR = 0,989 para a fase I, enquanto as abordagens com outros pesos dar 1.107 (pesos são Π

t

w

t

), 1.111 (pesos são

w

t

/w

t0

) e 1.369 (pesos são estabilizadas, ou seja, Π

t

(

w

t

/w

t0

)). Acreditamos que a estimativa no Quadro 4 é realístico, porque a fracção de diferenças significativas entre as variáveis ​​preditoras escolha de tratamento (não mostrado) é 2/31 (tanto para o índice de comorbidade), enquanto estas fracções para outros três métodos são 31/09, 17 /31 e 21/31, respectivamente.

Os resultados e preditores em MSM são avaliadas em cada ponto de tempo e considerou observações separadas. Nós utilizamos quatro pontos de tempo (0, 2, 4, e 6 meses após o diagnóstico precoce) e, por conseguinte, o conjunto de dados para MSM tem o número de registos de quatro vezes maior do que o número de pacientes. As observações a partir do mesmo paciente não são independentes, por conseguinte, a abordagem GEC com uma matriz de trabalho em que descreve a correlação entre os pontos de tempo do mesmo paciente é usado. Os resultados apresentados na Tabela 4 são obtidos utilizando o chamado matriz 3-dependente de trabalho na qual os parâmetros diagonal (ou seja, elementos de matriz dos três diagonais

W

i

,

i

+

j

≡

W

j

,

j

= 1, 2, 3) são os mesmos (entre todas as linhas representadas por índice

i

) e estão sujeitos para a estimativa. Para a maioria das ponderada e análises específicas estágio não ponderada dos parâmetros foram aproximadamente estimada como

W

1 ≈ 0,7,

W

2 ≈ 0,4, e

W

3 ≈ 0.1. Além disso, trocáveis, autoregression, e matrizes de trabalho não especificadas independentes foram testados. As estimativas que utilizam estas matrizes de trabalho e critérios estatísticos (como o critério de informação de quasi-verossimilhança (QIC) por Pan [16] confirmar a escolha da matriz 3-dependentes como ideal.

Análise de Sensibilidade

a comparação acima das estimativas para tratamentos de tempo independentes e dependentes do tempo, para abordagens alternativas para calcular os pesos, e para diferentes modelos de trabalho matrizes de correlação em GEE é a primeira etapa de nossa análise de sensibilidade concebido para avaliar a robustez de nossas descobertas e identificar as incertezas da aplicação MSM para SEER-Medicare dados. Outras especificações do modelo foram testados em estudos de sensibilidade adicionais que permitam a avaliação do impacto da cessão da data do diagnóstico e escolha específica do ponto de tempo para avaliação do tratamento. não havia substancial alterações nos resultados variáveis ​​respectivas suposições do modelo, excepto o caso quando foram usados ​​diferentes números de pontos de tempo. a remoção do último ponto de tempo a partir da análise (isto é, ponto de tempo de 6 meses após a data de diagnóstico) resulta em efeitos mais benéficos de todas as terapias. Esta observação sugere que os atrasos de este comprimento após resultados do diagnóstico na sobrevivência mais pobres.

A limitação mais importante do modelo acima é a assumida falta de co-variáveis ​​não medidas relacionadas com a atribuição do tratamento e sobrevivência subseqüente. Evidentemente, estados tumorais não medidos (isto é, a tríade do T, N e M-status) antes e após o tratamento são tais variáveis. Eles são medidos em apenas linha de base. Para verificar o efeito dessa suposição modelamos dinâmica de estados tumorais usando probabilidades de transição específica do palco. Em primeiro lugar, as distribuições de estados T e N no momento do diagnóstico foram usadas para substituir aleatoriamente estados desconhecidos na linha de base. Em segundo lugar, nós modelamos probabilidades específica em estágio de dois meses de aumento dos status por 1 ou 2 unidades, por exemplo, utilizou-se 5% para

T

n

→

T

n

2 e 20% para

T

n

→

T

n

+1 para todas as fases e 5, 10, 25, e 25% para

M

0 →

M

1 para as fases I, II, IIIA e IIIB, respectivamente. Em terceiro lugar, modelado os efeitos de cada tratamento. terapia de cirurgia e radioterapia resultou em

T

0 e

N

0 com certas probabilidades específicas fase de crescimento subsequente recidiva tumoral em dois meses, por exemplo, as probabilidades para

N

0 →

N

1 foram 2, 10, 15, 15, e 15% para as cinco etapas consideradas. A quimioterapia foi assumida a ter certa probabilidade de melhorar

T viajantes – e

N

-statuses (por exemplo, 50% para

T

n

→

T

n

-1, 25%

T

n

→

T

n

, e 25%

T

n

→

T

n

+1) e para diminuir a probabilidade de metástases. Modelamos TNM-status para todos os pacientes que usam essas premissas e, em seguida, acrescentou estas novas variáveis ​​aos modelos HSH. Detectamos a alteração nas estimativas (por exemplo, RUP para tratamentos sem cirurgia de pacientes encenado IIIA foram 0,868 (em vez de 0.920) para a quimioterapia e radioterapia, 0,711 (0,680) para a quimioterapia e 0,769 (0,799) para radioterapia), que no entanto permitidos nossas conclusões para permanecer o mesmo. Uma pequena alteração nas estimativas de parâmetros ocorreu porque a informação sobre a morte do paciente não foi utilizado, considerando-se que a probabilidade de morte do paciente se correlaciona fortemente com as mudanças de TN- e, especialmente, de m-status. Quando adicionamos essa informação em nossa estratégia de modelagem (por exemplo, assumimos que a probabilidade de transição

M

0 →

M

1 depende de tempo para a morte como exp (

α

(

t

d

-t

)), onde

t

e

t

d Quais são o tempo eo momento do diagnóstico atual, observou-se mudanças muito mais elevados nas estimativas de parâmetros. no entanto, estimar quão realista estes resultados são é difícil, porque é um desafio para distinguir entre a dependência real de