Abstract

Fundo

CYP2C19 codifica um membro do citocromo P450 superfamília de enzimas, que desempenham um papel central na ativação e desintoxicação muitos agentes cancerígenos e compostos endógenos que estariam envolvidas no desenvolvimento de câncer. Na última década, dois polimorfismos comuns entre CYP2C19 (CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3), que são responsáveis ​​pelo fenótipo metabolizadores pobres (MPs) em humanos e suscetibilidade ao câncer têm sido investigados extensivamente; no entanto, esses estudos produziram resultados contraditórios.

Métodos e Resultados

Para investigar essa inconsistência, foi realizada uma meta-análise abrangente de 11.554 casos e 16.592 controles de 30 estudos de caso-controle. No geral, o odds ratio (OR) de câncer foi de 1,52 [95% de intervalo de confiança (IC): 1,23-1,88,

P Art 10

-4] para os genótipos CYP2C19 PMs. No entanto, esta associação significativa desapareceu quando as análises foram restritas a 5 estudos maiores (no. De casos ≥ 500 casos). Na análise de subgrupo para diferentes tipos de câncer, genótipos PMs teve um efeito de aumentar os riscos de câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer de pulmão e carcinoma hepatocelular, bem como cancro do pescoço. Resultados significativos foram encontrados em populações asiáticas quando strati fi cado por etnia; Considerando que não foram encontradas associações significativas entre os caucasianos. Strati fi cado análises de acordo com a fonte de controles, associações significativas foram encontradas apenas nos controles de base hospital.

Conclusões

A nossa meta-análise sugere que os genótipos CYP2C19 PMs provavelmente contribui para a suscetibilidade ao câncer, particularmente em as populações asiáticas

Citation:. Wang H, Song K, Chen Z, Yu Y (2013) pobres metabolizadores do citocromo P450 2C19 Loci está em risco aumentado de desenvolver câncer em populações asiáticas. PLoS ONE 8 (8): e73126. doi: 10.1371 /journal.pone.0073126

editor: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, Estados Unidos da América

Recebido: 13 de fevereiro de 2013; Aceito: 16 de julho de 2013; Publicação: 27 de agosto de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer é considerado uma doença multifatorial, em qual múltiplas exposições a fatores endógenos e carcinógenos dietéticos interagir com aspecto individual genético de uma forma complexa, resultando na modulação do risco. Tem sido relatado que 80% dos cancros humanos surgem como uma consequência da exposição ambiental e de acolhimento factores de susceptibilidade [1]. Mais pró-carcinógenos exercer a sua genotoxicidade depois de submetidos a activação metabólica por várias enzimas [2]. Portanto, polimorfismos dos genes que codificam para as enzimas envolvidas na activação e desintoxicantes agentes cancerígenos e compostos endógenos pode estar relacionado com diferenças inter-individuais na suscetibilidade ao câncer.

Os indivíduos variam muito na sua susceptibilidade a agentes cancerígenos. Um mecanismo genético atraente para explicar esta variabilidade é a atividade de enzimas do citocromo P450 polymorphically expressas que activam pró-carcinógenos ou, inversamente desintoxicar cancerígenos. O citocromo P450 2C19 (CYP2C19) é uma enzima envolvida no metabolismo de uma vasta gama de agentes clínicos, incluindo o diazepam, mefenitoína, inibidores da bomba de protões e o clopidogrel [3]. CYP2C19 também desempenha um papel crucial em qualquer catião Detoxi fi ou inactivação de potenciais agentes cancerígenos, ou o bio-activação de prócarcinogéneos algumas ambientais para metabolitos de ligação de ADN reactivos, tais como nitrosaminas [4]. fenótipos metabolizador extensivo (EM) metabolizador fraco (PM) e tem sido demonstrado com base na capacidade de metabolizar o (S) -mephenytoin e outros substratos de CYP2C19 que foram atribuídos a polimorfismos genéticos [5,6]. Vários polimorfismos de nucleotídeo único importantes foram identi fi cados no gene CYP2C19; No entanto, a maioria dos casos pode ser explicada por dois tipos apenas, CYP2C19 * 2 (rs4244285) e CYP2C19 * 3 (rs4986893), que são responsáveis ​​pelo fenótipo PMs em seres humanos, enquanto EM é atribuído ao alelo CYP2C19 * 1 [5,6] . CYP2C19 * 2 mostra uma mutação de uma única base (G → A) no exão 5 de CYP2C19 que produz um local de splicing aberrante e é conhecido por estar presente em ambas as populações japoneses e caucasianos. CYP2C19 * 3 consiste de um códon de parada prematura (G → A) no exão 4 e é relatado em populações orientais, incluindo japonês e chinês, mas raro em caucasianos [7].

Apesar da plausibilidade biológica da região CYP2C19 polimorfismos como um modulador de susceptibilidade a cancro, resultados inconsistentes anteriormente têm aparecido na literatura. Essa inconsistência pode ser devido ao pequeno efeito do polimorfismo sobre o câncer, tamanho da amostra e da diversidade étnica e estudos individuais podem ter poder fi ciente insu chegar a uma conclusão abrangente e confiável. Nós, portanto, realizaram uma meta-análise de estudos publicados para esclarecer esta contradição e para estabelecer um quadro abrangente da relação entre CYP2C19 e suscetibilidade ao câncer.

Materiais e Métodos

Identificação de estudos elegíveis

uma pesquisa abrangente da literatura foi realizada utilizando o PubMed, web of Science, EMBASE e (Infra-estrutura chinesa Knowledge Nacional) CNKI bancos de dados para artigos relevantes com uma combinação das seguintes palavras-chave: “o citocromo P450 2C19 ‘,’ CYP2C19 ‘, “polimorfismo”, “variação” e “câncer”, ou “tumor”, ou “carcinoma”. estudos de associação genética publicado antes do final de Dezembro de 2012 sobre o cancro e polimorfismos no gene CYP2C19 descrito acima foram recuperados, e suas referências foram verificadas para identificar outras publicações relevantes. Artigos de revisão também foram inspecionadas para fi nd estudos elegíveis adicionais. Todos os relatórios relevantes identificados foram incluídos sem restrição de idioma. Como foram encontrados estudos com a mesma população por diferentes investigadores ou dados sobrepostos dos mesmos autores, foram incluídos os artigos mais recentes ou completas com o maior número de assuntos.

Os critérios de inclusão e dados de extração

os seguintes critérios foram utilizados para a selecção de estudo: (1) a avaliação de pelo menos um destes dois polimorfismos (CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3) e do cancro riscos, (2) os documentos originais contendo dados independentes, (3) identificação de câncer foi con fi rmada patologicamente ou histologicamente, (4) informações sobre a distribuição de genótipos de casos e controles, odds ratio (oR) com seus 95% de intervalo de confiança (IC) e P-valor e (5) caso-controle ou estudos de coorte. As principais razões para a exclusão dos estudos foram (1) a sobreposição de dados, (2) estudos de caso-only e (3) estudos de base familiar.

Para cada estudo incluído, a seguinte informação foi extraída de forma independente por dois investigadores (Checklist S1): o sobrenome primeiro autor, ano de publicação, etnia, tipo de câncer, o número de casos e controles, método de genotipagem, Hardy-Weinberg (HWE) status, fonte de grupos de controle (controles de base populacional e controles baseados em hospitais) e frequência de genótipos de casos e controles. Para os estudos incluindo indivíduos de diferentes grupos étnicos, os dados foram extraídos separadamente e classificados como os asiáticos (por exemplo, chinês, japonês) e caucasianos (isto é, as pessoas de origem europeia). Enquanto isso, estudos que investigaram mais de um tipo de câncer foram contados como dados individuais definidos apenas em análises de subgrupos por tipo de câncer. Casos que eram homozigotos para tanto o CYP2C19 * 2 ou CYP2C19 * 3 mutação (* 2 /* 2 ou * 3 /* 3) e heterozigotos para CYP2C19 * 2 e CYP2C19 * 3 (* 2 /* 3) foram classificados como PMs. Os casos que eram homozigotos para o WT (* 1 /* 1) ou heterozigoto para o WT e mutação (* 1 /* 2 ou * 1 /* 3) foram classificados como metabolizadores extensivos (EMs) [3]. Os resultados foram comparados e as divergências foram discutidas e resolvidas com o consenso entre todos os autores. Quando a informação essencial não foi apresentado em artigos, todo esforço foi feito para entrar em contato com os autores.

Métodos estatísticos

OR bruto com IC de 95% foram utilizados para avaliar a força da associação entre a CYP2C19 polimorfismo e câncer riscos. Para os polimorfismos CYP2C19, estimamos os riscos das POM genótipos sobre o câncer em comparação com genótipos de emergência médica no âmbito modelo recessivo. HWE no grupo controle foi avaliada usando o teste exato de Fisher. Heterogeneidade entre os estudos individuais foi calculada utilizando o teste Q qui-quadrado Cochran e I

2, seguido de análise filial ou por modelos de regressão de efeitos aleatórios com estimativa de máxima verossimilhança restrita. De efeitos aleatórios e fi medidas resumo de efeito fixo foram calculados como a média ponderada pelo inverso da variância do log OR. Os resultados do resumo de efeitos aleatórios foram relatados no texto, pois leva em conta a variação entre os estudos [8]. Além disso, etnia, tipo de câncer, fonte de controles, eo tamanho da amostra foram analisadas como co-variáveis ​​em meta-regressão. O significado da OU global foi determinada pelo teste-Z. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger foram usadas para avaliar as evidências para o potencial viés de publicação. A fim de avaliar a estabilidade do resultado, foi realizada análise de sensibilidade, cada estudo, por sua vez foi removido a partir do total, e os restantes foram novamente analisadas. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software Stata versão 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). Para avaliar a credibilidade das associações genéticas, foi calculada a probabilidade de descoberta falsa Baysian (BFDP) [9]. Nós escolhemos para calcular os valores BFDP para dois níveis de probabilidades anteriores: em um nível baixo antes de médio ou (0,05 a 10

-3), que seria perto do que seria esperado para um gene candidato; e em um nível muito baixo antes (10

-4 a 10

-6), que seria perto do que seria esperado para um SNP aleatória. Os limiares BFDP de noteworthiness são 0,80 [9]. Os valores de P são duas faces da P = 0,05.

Resultados

Características dos estudos

A busca combinada produziu 416 referências. 387 artigos foram excluídos porque eles claramente não cumprir os critérios ou referências sobrepostas (Figura 1). Finalmente, um total de 30 estudos com 11.554 casos de câncer e 16.592 controles examinando a associação entre o risco polimorfismo CYP2C19 e câncer foram incluídos na atual meta-análise [3,4,7,10-35]. Os polimorfismos foram encontrados para ocorrer em frequências compatíveis com HWE nas populações da vasta maioria dos estudos publicados controle. Dos casos, 74,4% eram caucasianos, e 25,6% eram populações asiáticas. As características detalhadas dos estudos incluídos nesta meta-análise são apresentados na Tabela 1.

Estudo e ano

Nacionalidade

Etnia

tipos cancro

No. de caso /controle

Fonte do controle

método de genotipagem

Brockmöller [10] 1996GermanCaucasianBLC355 /340HospitalPCR-RFLPTsuneoka [11] 1996JapaneseAsianHCC, LC30 /64PopulationPCR-RFLPWadelius [12] 1999Swedish, DanishCaucasianPC178 /160PopulationPCR-RFLPChau [13] 2000JapaneseAsianHCC29 /186PopulationPCR-RFLPRoddam [14] 2000BritishCaucasianLeukaemia557 /952PopulationTaqmanSachse [15] 2002BritishCaucasianCRC490 /592PopulationPCR-RFLPShi [16] 2004ChineseAsianEC, GC, LC BLC607 /372PopulationPCR-RFLPMochizuki [17] 2005JapaneseAsianHCC44 /843PopulationPCR-RFLPSugimoto [18] 2005JapaneseAsianGC111 /315HospitalPCR-RFLPLandi [19 ] 2005SpanishCaucasianCRC351 /321PopulationAPEXZhou [20] 2006ChineseAsianEC127 /254HospitalPCR-RFLPTamer [21] 2006TurkishCaucasianCRC, GC182 /105HospitalRT-PCRXing [22] 2006ChineseAsianBLC108 /112HospitalPCR-RFLPGemignani [23] 2007EuropeanCaucasianLC245 /275HospitalMicroarrayJiang [24] 2008ChineseAsianHCC48 /88HospitalPCR-RFLPYang [25] 2008ChineseAsianCRC83 /112HospitalPCR -RFLPGra [26] 2008RussianCaucasianLeukemia83 /177PopulationMicroarrayYadav [7] 2008IndianAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPKhedhaier [27] 2008TunisianCaucasianBRC304 /240PopulationPCR-RFLPSameer [28] 2009PalestinianCaucasianLeukaemia52 /200PopulationPCR-RFLPJustenhoven [29] 2009GermanCaucasianBC969 /991PopulationMassARRAYZhang [30] 2009ChineseAsianEC46 /38HospitalPCR-RFLPWen [31] 2009ChineseAsianBLC87 298HospitalTaqmanIsomura [3] 2010JapaneseAsianBTC65 /566HospitalPCR-RFLPChang-Claude [4] 2010GermanCaucasianBC3131 /5478PopulationMassARRAYChang [32] 2010ChineseAsianHCC68 /254PopulationAllele-específica PCRGan [33] 2011ChineseAsianBC600 /600PopulationPCR-RFLPSainz [34] 2011GermanCaucasianCRC1759 /1776PopulationSNPlexFeng [35] dados 2011ChineseAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPUnpublished /. /ChineseAsianHCC, CRC245 /283HospitalPCR-RFLPTable 1. Características dos estudos incluídos na meta-análise

CRC: câncer colorretal; LC: câncer de pulmão; BC: cancro da mama; BLC: cancro de bexiga; CE: câncer de esôfago; HCC: carcinoma hepatocelular; GC: câncer gástrico; PC: cancro da próstata; BTC; câncer do trato biliar; HNC: cancro do pescoço CSV Baixar CSV

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