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Abstract

Objectivo

O objetivo do estudo foi investigar o que é a classificação mais adequada para o cancro colorectal, as probabilidades de nódulos linfáticos positivos (LODDS) de classificação ou as classificações baseadas log sobre o número de linfonodos positivos linfáticos (pN) e relação de nódulo positivo linfa (LNR) em uma população institucional único chinês.

projeto

dados clínico-patológicas e prognósticos de 1297 doentes com cancro colorectal foram retrospectivamente estudou. As estatísticas de log-rank,

foram usadas modelo proporcional de riscos de Cox, o Nagelkerke R2 índice e estatística C de um Harrell.

Resultados

uni e três etapas multivariada identificou que LNR foi um fator prognóstico significativo e classificação LNR foi superior a ambos as classificações pN, LODDS. Além disso, os resultados do índice de Nagelkerke R

2 (0,130) e estatística C de um Harrell (0,707) do LNR mostrou que LNR e LODDS classificações foram semelhantes e LNR foi um pouco melhor do que as outras duas classificações. Além disso, para os pacientes em cada classificação LNR, o prognóstico era homóloga entre aqueles em diferentes classificações do PN ou LODDS. No entanto, para os pacientes em pN1a, pN1b, LODDS2 e LODDS3 classificações, foram observadas diferenças significativas na sobrevivência entre os pacientes em diferentes classificações LNR.

Conclusões

Para os doentes com cancro colo-rectal, a classificação LNR é mais adequado do que as classificações pN, LODDS para a avaliação de prognóstico em uma população institucional único chinês

Citation:. Canção YX, Gao P, Wang ZN, Tong LL, Xu YY, Sun Z, et al. (2011), que é a classificação mais adequado para o cancro colorectal, Entrar Odds, o número ou a proporção de positivos linfonodos? PLoS ONE 6 (12): e28937. doi: 10.1371 /journal.pone.0028937

editor: Anthony W. I. Lo, da Universidade Chinesa de Hong Kong, Hong Kong

Recebido: 22 de setembro de 2011; Aceito: 17 de novembro de 2011; Publicação: 13 de dezembro de 2011

Direitos de autor: © 2011 Song et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela National Science Foundation da China (No. 30972879 e No. 81.172.370), Fundo de Investigação especializada para o Programa de Doutorado da Educação Superior (nº 200.801.590.006) e Natural Science Foundation da província de Liaoning (No. 20.092.129). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum para ambos os sexos masculino e feminino, bem como a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer no mundo ocidental [1]. Na China, com a melhoria dos padrões e mudanças na dieta vivo, a incidência de cancro colo-rectal está a aumentar gradualmente [2]. Recentemente, a incidência de câncer colorretal e sua taxa de mortalidade relacionada com o cancro tornaram-se a quarta maior de todos os cânceres na China [3]. Como é bem conhecido, o nó de linfa (LN) metástase é um dos factores de prognóstico mais importantes em pacientes com cancros colo-rectais [4] – [10].

o 7

th edition do UICC /sistema de estadiamento AJCC TNM, com base no número de nódulos linfáticos infiltrados com tumor, a categoria pN foi estratificada em pN

1 (3/1 linfonodos positivos) e pN

2 (≥4 LNs positivos) [4]. O rácio de nó de linfa (ILC), ou seja, a proporção de LNs positivos dividido pelo número total de LNs recuperados, reflecte a probabilidade de LNs positivos nos linfonodos recuperados [5]. Recentemente, o LNR foi reportado para representar um poderoso valor independente de prognóstico no cancro colo-rectal 5-10. Curiosamente, um outro indicador de prognóstico novela, chances de nódulos linfáticos positivos (LODDS) registro, foi proposto nos últimos anos. LODDS é definido como o log do quociente do número de nódulos linfáticos positivos e o número de gânglios linfáticos negativos e foi introduzido como um novo factor de prognóstico em pesquisa do cancro da mama [11], [12]. Além disso, Wang et al. estudou 24,477 pacientes com estágio III do cancro do cólon que foram registrados no Epidemiologia Vigilância e Resultados Finais (SEER) do banco de dados e revelou que LODDS foi um melhor fator prognóstico do que LNR [13]. No entanto, até à data, nenhum estudo comparando o valor prognóstico entre as classificações pN, LNR e LODDS para o câncer colorretal em pacientes chineses tem sido relatada.

À luz destas considerações, o objetivo do estudo foi investigar quais é a classificação mais adequada entre as classificações pN, LNR e LODDS na avaliação de prognóstico para pacientes com câncer colorretal com ressecção R0 em uma população institucional único chinês.

Materiais e Métodos

os pacientes

a partir do nosso banco de dados prospectivo, informações clínicas em todos os pacientes com câncer colorretal submetidos à cirurgia no Departamento de Oncologia cirúrgica no primeiro Hospital da China Medical University de abril de 1994 a dezembro de 2007 foram coletados retrospectivamente, revisadas e analisadas. Nenhum tratamento local ou sistémico anterior tinha sido conduzido para estes pacientes antes da operação. As amostras que foram fixados em formalina e corados com hematoxilina-eosina (H E) foram utilizados para avaliação histopatológica. Este estudo consistiu de fase I-III cancros colorecal. Pacientes (i) que morreu no pós-operatório (até 30 dias), (ii) com vários adenocarcinomas do cólon e do recto, (iii) com tumores sincrônicos ou metacrônicos, (iv) que foram submetidos a tratamento neoadjuvante devido ao tratamento relacionada com a presumida mudanças na classificação TNM, (v) com entradas de dados patológica incompletos, (vi) que foram perdidos para follow-up, (vii) com depósitos tumorais, e (viii) metástases distantes foram excluídos deste estudo. O acompanhamento foi concluído para toda a população do estudo até novembro de 2008.

Dos restantes 1297 pacientes, a mediana ea média períodos de acompanhamento foram 47 meses e 56 ± 36 meses (intervalo: 1-167 meses) , respectivamente. Foram obtidos os seguintes dados: idade, sexo, data da cirurgia, data da morte (se aplicável), causa de morte (se aplicável), data de follow-up, localização do tumor primário, tamanho do tumor, grau histológico, invasão venosa , invasão linfática, profundidade de invasão, número de linfonodos recuperados e número de linfonodos metastáticos. Os tumores originários do ceco para o cólon sigmóide foram definidos como cancros do cólon e tumores localizados no reto ou junção retossigmóide foram consideradas como cancros rectais [14].

Ética declaração

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da China Medical University, China. consentimentos informados por escrito foram obtidas de todos os pacientes antes de participar no estudo.

Os métodos de classificação e análise estatística

De acordo com o 7

th edição do sistema de estadiamento UICC /AJCC TNM, com base sobre o número de nódulos linfáticos infiltrados com tumor, a categoria pN foi estratificada em pN0: não há LNs positivos; pN1a: 1 LN positivo; pN1b: 2-3 linfonodos positivos; pN2a: 4-6 linfonodos positivos; e pN2b: ≥7 LNs positivos [4]. LNR foi definida como a razão de LNs positivos dividido pelo número total de LNs recuperados, o que reflecte a probabilidade de LNs positivos nos linfonodos recuperados, o que não depende significativamente do número de LNs colhidas [5]. LODDS foi estimada por:. Log, em que o pnod é o número de gânglios linfáticos positivos e tnod é o número total de nodos linfáticos recuperados, e 0,5 é adicionado para tanto o numerador como denominação para evitar singularidade [13]

para obter valores de corte ótimo para LNRs e classificações LODDS, correndo estatísticas log-rank foi aplicado [15]. sobrevida específica para o câncer foi analisada por curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier e as comparações foram feitas pelo teste de log-rank. A análise multivariada foi realizada utilizando stepwise backward modelo de riscos proporcionais de Cox [16]. Três etapas de análise multivariada foi realizada para investigar qual o sistema de estadiamento N tinha mais potencial para prever os resultados dos pacientes. A função p-spline (montagem Spline Models) é usado para caber um termo geral ranhura dentro do modelo de Cox [17]. O Nagelkerke R

2 índice (R

2

N) foi usado para marcar os diferentes modelos de Cox [18]. R

2 representa a proporção da variação explicada pela co-variáveis ​​em modelos de regressão [18], [19]. R

2

N divide R

2 pelo seu valor máximo atingível para escalá-lo para dentro do intervalo 0-1. R

2

N é próximo de 1 por um modelo perfeitamente previsível, e perto de 0 por um modelo que não discrimina entre os tempos de sobrevivência curtas e longas. Após cada regressão, estatística C, de um Harrel foi executada para testar a capacidade de previsão e ajuste do modelo, respectivamente. Um modelo com capacidade de previsão perfeita (sensibilidade e especificidade de 100%) teria estatística C de um Harrell de 1,00 ea mais alta estatística C de Harrell foi escolhido como o melhor modelo [20].

Todas as análises e gráficos estatísticos foram realizadas com o pacote estatístico SPSS 17.0 (SPSS, Chicago, IL), Splus 8,0 (Insightful Corporation, Seattle, WA, EUA) e STATA MP Ver.10 (StataCorp LP, College Station, TX) software estatístico. Para todas as análises, P 0,05 foi considerado significativo

Resultados

O número de linfonodos examinados em cada amostra variou de 1 a 107, com uma média de 13 e uma média de 11. Segundo. ao 7

th edição do sistema de estadiamento UICC /AJCC TNM, com base no número de nódulos linfáticos infiltrados com tumor, os pacientes com diferentes categorias pN foram divididos em pN0: 935 (72%); pN1a: 138 (11%); pN1b: 121 (9%); pN2a: 65 (5%); e pN2b: 38 (3%). As diferenças de sobrevivência eram estatisticamente significativa (P 0,001;. Tabela 1 e Fig 1A).

Usando correndo estatísticas log-rank, foram calculados os melhores valores LNR de corte e propôs uma novel categoria LNR: LNR0: 0%; LNR1: 0% LNR≤11%; LNR2: 11% LNR≤36%; LNR3: 36% LNR≤66% e LNR4 66%. Os pacientes foram divididos em cinco grupos de acordo com a categoria LNR: 935 (72%) foram as LNR0; 99 (8%) eram como LNR1; 164 (13%) eram como LNR2; 57 (4%) foram como LNR3 e 42 (3%) foram como LNR4. A taxa de sobrevida específica para o câncer de 5 anos diminuiu significativamente com o aumento LNRs: LNR0 = taxa de sobrevivência de 86%; LNR1 = taxa de sobrevivência de 68%; LNR2 = taxa de sobrevivência de 59%; LNR3 = taxa de sobrevivência de 38%; e LNR4 = 12% taxa de sobrevivência (P 0,001;. A Tabela 1 e a Figura 1B).

Como se mostra na Tabela 1 e Fig. 1C, com base na classificação LODDS, cinco grupos foram identificados executando estatísticas log-rank: LODDS1≤-2.510; -2,510 LODDS2≤-1.680; -1,680 LODDS3≤-0.510; -0,510 LODDS4≤0.730; e LODDS5 0,730. As taxas de sobrevivência específicas do cancro em 5 anos foram 87%, 75%, 66%, 36% e 13%, respectivamente. A taxa de sobrevivência diminui significativamente com o aumento LODDS (P 0,001). Além disso, na análise univariada, sexo, idade, grau histológico, invasão linfática e estágio pT também foram significativamente correlacionada com o prognóstico (Tabela 1).

Em seguida, utilizou-se uni e análise multivariada de três etapas (Cox proporcional Hazard Model) para encontrar os fatores prognósticos mais significativos (Tabela 2). Na análise univariada, sexo, idade, grau histológico, invasão linfática, fase pT, pN etapa, a classificação LNR e classificação LODDS foram fatores prognósticos significativos. Em seguida, a análise multivariada passo 1 mostrou, classificação pN, sexo, idade, grau histológico, invasão linfática e classificação pT foram confirmados para ser fatores prognósticos independentes. Depois disso, a classificação LNR foi adicionado para construir o modelo na análise multivariada passo 2, e classificação LNR tornou-se significativo, enquanto a classificação pN e grau histológico desistiu do modelo. Além disso, quando todos os 3 N classificações foram incluídos na análise multivariada passo 3, as classificações LODDS e PN foram substituídos pela classificação LNR (Tabela 2).

Além disso, em modelos de spline de montagem, o número de nodos examinado e pN exibiram marcada não-linearidade e intervalos de confiança muito divergentes (Fig. 2A e 2B). A linearidade melhorada para LNR e LODDS classificações, que também apresentaram intervalos de confiança mais homogeneamente distribuídas (Fig. 2C e 2D).

linhas pontilhadas indicam o intervalo de confiança de 95%.

Based em R

2

N, os resultados mostraram uma comparação entre modelos de riscos proporcionais que incluiu pN (R

2

N = 0,100), LNR (R

2

N = 0.130 ) e LODDS (R

2

N = 0,119). O melhor modelo preditivo covariável foi LNR, obviamente. Em seguida, utilizou-se estatística C, de Harrel para testar a capacidade de previsão e ajuste do modelo. C valor do Harrel e IC 95% de LNR (0,707, 0,675-0,739) e LODDS (0,708, 0,674-0,741) e foram semelhantes melhor do que a de classificação pN (0,698, 0,666-0,730). Comparando o poder preditivo de modelos de sobrevivência com pN, LNR foi significativa (P = 0,002), mas não foi LODDS (P = 0,348). Quando comparamos o poder preditivo entre LNR e LODDS, não houve diferença significativa (P = 0,962).

Tabela 3 as taxas de sobrevivência específicos do cancro listadas na base de Pn e LODDS classificação de acordo com o sistema de estadiamento LNR . Tal como mostrado, para pacientes em cada classificação LNR, prognóstico era altamente homóloga entre aqueles em diferentes classificações pN ou LODDS. No entanto, para os pacientes em pN1a, pN1b, LODDS2 e LODDS3 classificações, diferença significativa na sobrevida pode sempre ser observada entre os pacientes em diferentes classificações LNR.

Para explicar por que a classificação LODDS foi semelhante ao LNR, nós gráficos de dispersão plotados da relação entre as três classificações. Como mostrado na Fig. 3A, toda classificação pN pode ser dividido em diferentes classificações LNR. No entanto, a Fig. 3B mostrou que a distribuição dos pacientes de classificação LODDS foi semelhante à classificação LNR e o valor de LODDS aumentou com o aumento LNR, indicando que houve uma correlação estreita entre LODDS e LNR (excepto LNR = 0). Quando o LNR é 0, o valor de LODDS era heterogénea. No entanto, a Tabela 3 mostraram, para os pacientes do LNR0, o prognóstico era altamente homóloga entre aqueles em LODDS1, LODDS2 e LODDS3 classificações.

Discussão

Embora a classificação UICC /AJCC TNM foi revisto significativamente a partir da 5

ª edição do 7

ª edição, especialmente no que diz respeito às categorias pn [4], [21], [22], as categorias pN ainda tem algumas deficiências. A falha principal do baseada em número de classificação UICC /AJCC pN é que a precisão do prognóstico previsão foi significativamente influenciada pelo número total de linfonodos recuperados. De acordo com as diretrizes para o cancro colorectal do AJCC /UICC, somente quando o número de linfonodos que foram recuperados e analisados ​​foi de 12 ou mais, poderia ser considerado como uma linfadenectomia adequada para estadiamento preciso [4]. No entanto, casos com linfonodos insuficientemente recuperados e analisados ​​não são incomuns na prática clínica. Isto levou ao desenvolvimento e adoção de novos índices prognósticos que incorporam todas as informações nó de linfa em um único parâmetro de identificação. Entre os índices, as classificações importantes e promissoras são as classificações LNR e LODDS [8], [13].

LNR foi identificado como um importante valor prognóstico no câncer de mama [23], câncer pancreático [24] , câncer gástrico [25]. Além disso, um número cada vez maior de estudos demonstraram que a classificação LNR é superior à classificação pN no cancro colo-rectal [5] – [10], [26]. LODDS, um novo indicador de predizer o estado dos gânglios linfáticos, proporciona uma nova oportunidade para melhorar a precisão da classificação de N para avaliação de prognóstico. Mas a investigação sobre LODDS tem se concentrado principalmente na mama e cancro gástrico [11], [12], [27]. Apenas o estudo de Wang et ai. revelou que LODDS foi um fator melhor prognóstico do que a classificação LNR [13].

Em nosso estudo, PN, LNR e LODDS classificações foram todos identificados como fatores prognósticos significativos na análise univariada. Para investigar se a uma classificação N foi superior aos outros, a análise multivariada de várias etapas tem sido frequentemente utilizado [27], [28]. Por exemplo, para demonstrar a classificação LNR foi superior à classificação pN, foi realizada uma análise multivariada de três passos. Na análise multivariada passo 1, a classificação pN era um dos factores de risco independentes, ao passo que na análise multivariada passo 2, a classificação pN foi substituído pela classificação LNR. Além disso, foi realizada uma análise multivariada passo 3, incluindo todos os 3 N classificações (pN, LNR e LODDS). Os resultados indicaram que a classificação LNR era superior a ambos a classificação pN e a classificação LODDS. Por outro lado, os resultados da Nagelkerke R

2 índice e estatística C de um Harrell demonstrou que LNR e LODDS classificação foram semelhantes e LNR foi um pouco melhor do que as outras duas classificações.

LODDS classificação dividida os pacientes com linfonodo negativo em três grupos: LODDS1, LODDS2 e LODDS3. Em contraste, os pacientes com linfonodo negativo foram encenadas apenas como pN0 ou LNR0 em classificações do PN ou LNR. Infelizmente, não houve diferença na sobrevida significativa entre os pacientes em três LODDS classificações no presente estudo. Portanto, o efeito prognóstico da classificação LODDS para a linfa negativo nodos pacientes com câncer colorretal necessitam de mais pesquisas em amostras maiores. Além disso, os nossos resultados confirmam ainda mais a superioridade da classificação LNR: para pacientes em cada classificação LNR, prognóstico era altamente homóloga entre aqueles em diferentes classificações pN ou LODDS. No entanto, para os pacientes em pN1a, pN1b, LODDS2 e classificações LODDS3, diferença significativa na sobrevida pode sempre ser observada entre os pacientes em diferentes classificações LNR. Assim, pensamos que a classificação LNR é superior às classificações PN, LODDS e pode contribuir para a precisão na avaliação prognóstica.

Até o momento, apesar de uma série de estudos têm mostrado que a classificação LNR foi superior à classificação pN , nenhum estudo comparando o valor prognóstico entre pN, LNR e LODDS classificações para câncer colorretal em pacientes chineses tem sido relatada. Em nosso estudo, demonstrou pela primeira vez que a classificação LNR foi superior às classificações PN, LODDS em 1297 pacientes chineses com cancro colorectal. No entanto, Wang et al. estudou 24,477 pacientes com estágio III do cancro do cólon que foram registrados no banco de dados SEER e revelou que LODDS foi um melhor fator prognóstico do que LNR. É possível que diferentes pontos de corte adquiridos de diferentes métodos estatísticos para subclassificação, populações diferentes, ambientes diferentes e diferentes hábitos alimentares contribuem para esses resultados diferentes.

Na prática clínica, quando os linfonodos que foram recuperados e examinados foram insuficiente, o chamado fenômeno de “migração do estádio” [25] apareceu devido ao preparo inadequado na classificação pN eo prognóstico do paciente foi subestimada. Por outro lado, como a classificação LNR é mais fácil de calcular do que a classificação LODDS, LNR é recomendado para ser utilizado na prática clínica.

Nosso estudo tem algumas limitações. Nossa conclusão resulta de um estudo institucional único chinês em 1297 pacientes com cancro colo-rectal. Usamos correndo estatísticas log-rank para calcular os nossos valores de corte que eram diferentes de estudos anteriores. Se os nossos resultados e valores de corte para LNR e LODDS pode ser aplicado a outras instituições continua a ser demonstrada. Estamos ansiosos para realizar estudos de amostras maiores e pesquisa multicêntrica internacional sobre classificações LNR e LODDS em câncer colorretal em um futuro próximo.

Em conclusão, para os doentes com cancro colo-rectal, a classificação LNR é mais adequado do que pN e LODDS classificações para avaliação prognóstica. Embora o melhor e mais clinicamente significativo valor de corte para a classificação LNR tem ainda a ser determinado, ainda acreditamos que a classificação LNR é a classificação N mais confiável até o momento e deve ser reconhecida na China no futuro.