Abstract

Fundo

O

metiltransferase 6-metilguanina-DNA é uma das poucas proteínas para remover diretamente agentes alquilantes no DNA humano via de reparo reversão direta. Um grande número de estudos de caso-controle têm sido realizados para explorar a associação entre MGMT Leu84Phe polimorfismo eo risco de câncer. No entanto, os resultados não foram consistentes.

Métodos

Foi realizado um meta-análise de 44 estudos de caso-controle para esclarecer a associação entre o polimorfismo Leu84Phe eo risco de câncer.

resultados

no geral, associação significativa do alelo T com suscetibilidade ao câncer foi verificada com meta-análise sob um modelo de genética recessiva (

P Art 0,001, OR = 1,30, 95% CI 1,24-1,50) e TT em relação comparação CC (

P

= 0,001, OR = 1,29, 95% CI 1,12-1,50). Na análise de subgrupos, um aumento significativo do risco foi encontrado para câncer de pulmão (TT contra o CC, P = 0,027, OR = 1,67, 95% CI 1,06-2,63; recessivo modelo genético,

P

= 0,32, OR = 1,64 , 95% CI 1,04-2,58), enquanto que o risco de câncer colorretal foi significativamente baixo sob um modelo genético dominante (

P

= 0,019, OR = 0,84, 95% CI 0,72-0,97). Além disso, uma associação significativa entre o modelo genético TT e o risco total de câncer foi encontrado na população caucasiana (TT contra o CC, P = 0,014, OR = 1,29, 95% CI 1,05-1,59; recessivo modelo genético, P = 0,009, OR = 1,31 , 95% CI 1,07-1,61), mas não na população asiática. Um risco aumentado para câncer de pulmão também foi verificada na população caucasiana (TT contra o CC, P = 0,035, OR = 1,62, 95% CI 1,04-2,53; recessivo modelo genético,

P

= 0,048, OR = 1,57 , 95% CI 1,01-2,45)

Conclusões

Estes resultados sugerem que o polimorfismo MGMT Leu84Phe pode contribuir para a susceptibilidade de determinados cancros

Citation:.. Liu J, Zhang R, Chen M, Yu C, Sun Y, C Jia, et al. (2013) MGMT Leu84Phe polimorfismo contribui para o câncer Susceptibilidade: Evidências de 44 Estudos de Caso-Controle. PLoS ONE 8 (9): e75367. doi: 10.1371 /journal.pone.0075367

editor: Gregory Tranah, San Francisco Centro Coordenador, Estados Unidos da América

Recebido: 05 de junho de 2013; Aceito: 13 de agosto de 2013; Publicação: 26 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela Fundação Ciência e Desenvolvimento Técnico da província de Shandong (2011YD18014), China, Programa de Doutorado da província de Shandong (2007BS03009), China, e da Ciência e Fundação Técnico Desenvolvimento de Yantai (2008142-21), China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

nas últimas décadas, tem havido um crescente compreensão do processo da doença no carcinoma humano. Está agora bem estabelecido que o carcinoma pode ser iniciada por danos no ADN de exposição à radiação UV, radiação, agentes químicos ambientais, e subprodutos do metabolismo celular ionizante. Normalmente, quando o dano do DNA ocorre, sistemas de reparação do ADN reconhecer as lesões do ADN, excisar-los, e restaurar o ADN para manter a estabilidade e integridade do genoma [1]. No entanto, se as alterações genéticas ocorrem em genes que codificam proteínas de reparo do DNA, o processo de reparação do ADN pode ser prejudicada, potencialmente contribuindo para um aumento do risco para o desenvolvimento de cancros.

O O

6-metilguanina-ADN metiltransferase (MGMT ) é uma das proteínas mais importantes do processo de reparação de ADN. É uma proteína ligada a zinco 207 aminoácidos que é codificada pelo gene MGMT localizado no cromossoma 10 em 10q26 e se estende por aproximadamente 300 kb [2]. Tem sido demonstrado que possui uma actividade de base MGMT de transferência de metil [3] e desempenha um papel central na defesa celular contra os agentes de alquilação dentro do ADN humano via de reparação inversão directa.

Também conhecida como S

6 alquiltransferase-DNA alquilguanina (ATase, AGT, ou AGAT), proteína MGMT pode remover diretamente adutos alquilo ou metílicos do

o

6

posição da guanina a um resíduo de cisteína interna no codão 145 da proteína [4]. Pelo qual, ele protege as células contra possíveis danos no DNA alquilação a partir de espécies alquilantes endógenos e exógenos tais como o consumo de cigarros, contaminantes ambientais, dieta e [5]. Além disso, parece que MGMT não tem a capacidade para desalquilar-se. MGMT, por conseguinte, pode fazer parte apenas de uma única reacção, em que é inactivada irreversivelmente [6]. Assim, a reacção deve ser estequiométrica em vez de catalítica. A expressão MGMT mostra variação significativa não só entre os diferentes tecidos do corpo [7], mas também entre os indivíduos no mesmo tecido específico [8]. Embora as causas das diferenças inter-individuais nos níveis de expressão de proteína MGMT permanecem pouco claros até à data, os polimorfismos funcionais no gene MGMT pode ter o potencial para afectar a capacidade de reparação do ADN. Por causa de seu papel importante no DNA humano via de reparo reversão direta, MGMT tem atraído atenção significativa como um gene de susceptibilidade candidato para o câncer.

Um grande número de estudos de epidemiologia molecular foram realizados para avaliar os papéis do MGMT polimorfismos em vários tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, e cancro colorectal [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]. A substituição MGMTLeu84Phe é o polimorfismo mais amplamente estudado em MGMT devido a um (C- T) de transição pelo nt.262 (MGMT Leu84Phe, rs12917). No entanto, numerosos estudos sobre a associação do polimorfismo MGMT Leu84Phe com o risco de câncer têm produzido resultados inconsistentes e até mesmo conclusões parcialmente contraditórias. Vários fatores podem contribuir para as discrepâncias entre os diferentes estudos. As diferenças de sites tumorais, etnias ou tamanho da amostra podem todos causar o viés do resultado de cada estudo individual.

Uma vez que estudos individuais podem ter sido fraca potência para esclarecer as associações de polimorfismos MGMT com susceptibilidade ao câncer, para abordar a controvérsia entre literaturas, no presente estudo, foi realizada uma meta-análise quantitativa baseada em evidências da associação entre o

MGMT

Leu84Phe polimorfismo e suscetibilidade ao câncer.

Materiais e Métodos

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

para identificar todos os estudos que exploraram a associação do polimorfismo MGMT Leu84Phe com o risco de câncer, foi realizada uma pesquisa bibliográfica computadorizada do banco de dados PubMed (até 20 de julho de 2012), usando as seguintes palavras-chave: “MGMT, ” polimorfismo,” e “câncer”, sem qualquer restrição de linguagem ou ano de publicação. Os jornais pesquisados ​​foram lidos e avaliados quanto à sua conveniência de incluir. Todas as referências citadas nos artigos também foram lidas para identificar publicações relevantes. Estudos elegíveis devem atender a dois critérios: (1) estudos de caso-controle; e (2) freqüências genotípicas em ambos os casos e controles de câncer estavam disponíveis. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (a) não é relevante para o polimorfismo MGMT Leu84Phe; (B) não estudo caso-controle; (C) população de controle incluíram casos de tumores malignos; e (d) o artigo foi uma revisão ou a duplicação de publicação anterior.

Os dados de extração

Os dados foram extraídos por dois investigadores (Jun Liu e Fei Chen) de cada artigo de forma independente. Discrepâncias não foram resolvidos até que o consenso foi alcançado em cada item. A partir de cada estudo, foram coletados os seguintes dados: nome do autor, ano de publicação, país de origem, ascendência racial, tipo de câncer, fonte da população de controle, métodos de genotipagem, fatores combinados, bem como fatores ajustados, o número de casos e controles, freqüências genotípicas para casos e controles, características de casos de câncer, e controles. Se os dados de subpopulação de diferentes etnias estava disponível em um papel, tomamos cada subpopulação como um estudo individual.

A análise estatística

Hardy-Weinberg (HWE) para cada estudo foi avaliada usando a bondade teste -de-fit (x

2 do teste exato de Fisher), apenas em grupos de controlo [22]. odds ratio brutas (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram calculados para avaliar a força da associação entre MGMTLeu84Phe polimorfismo e suscetibilidade ao câncer. Em meta-análise do total e subgrupo, foram avaliadas as associações de variantes genéticas com o risco de câncer em contraste genética homozigose (TT vs. CC), geneticmodel dominante (CT + TT vs. CC), modelo genético recessivo (TT vs. CT + CC) e o alelo T vs C alelo. O significado do pool ou foi avaliada pelo teste-Z (

P Art 0,05 mostra uma associação significativa). Além de meta-análise global, análise estratificada na etnia (asiáticos, caucasianos, eo outro grupo etnias) e local do tumor, também foi realizada A x

2-baseado no Q-teste foi realizado para avaliar a heterogeneidade das RUP [23]. Se o resultado do teste de heterogeneidade foi

P Art 0,1, RUP foram agrupados de acordo com o modelo de efeitos fixos (modelo de Mantel-Haenszel). Caso contrário, foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios (DerSimonian e Laird modelo) [24]. O teste de regressão Egger e teste de Begg-Mazumdar foram utilizados para medir o viés de publicação potencial [25]. Todos os testes estatísticos foram realizados com o v.10.0 STATA software (Stata Corporation, College Station, TX, EUA), utilizando-dois laterais

P

valores.

Resultados

Características de estudos

a pesquisa preliminar literatura rendeu 46 artigos que exploraram a associação de polimorfismos MGMT com a susceptibilidade a diferentes tipos de câncer. No entanto, foram excluídos seis artigos [26,27,28,29,30,31] irrelevante para o polimorfismo MGMT Leu84Phe e quatro artigos [32,33,34,35] sem dados detalhados genótipos MGMT Leu84Phe. Além disso, três artigos [10,36,37] foram incluídos pela leitura literatura e busca manual. Portanto, foram identificados 39 artigos [9-21, 36-61] e incluídos na meta-análise final (Figura 1). Cinco papéis [14], [18] [56], [59] e [61] apresentou dados incluem mais de uma populações raciais e cada subgrupo nestes estudos foi feita como um estudo separado. Portanto, foram incluídos um total de 44 estudos de 39 artigos (18938 doentes com cancro e 28796 controles). Todos os casos foram confirmados por exame histológico, ou patológica. Um ensaio em cadeia da polimerase polimorfismo de fragmentos de reacção restrição clássica (PCR-RFLP) só foi aprovado em 7 de 44 estudos e alguns outros métodos de genotipagem também foram utilizados amplamente, como Taqman, sequenciamento e Illumina SNP plataforma de genotipagem BeadLab. Todos os métodos de genotipagem são válidos para a presente meta-análise. Todos os estudos declarou que o status de gênero ea faixa etária foram compensadas entre caso e controle populacional. As características dos estudos incluídos estão listadas na Tabela 1. Todos os estudos eram estudos caso-controle ou estudos de caso-controle aninhado dentro de estudos de coorte prospectivos, incluindo 9 carcinoma de células escamosas do trato aerodigestivo superior (VADS SCC) estudos, estudos sobre câncer colorretal 7, 5 de pulmão estudos de câncer, 4 estudos de câncer de cérebro, 3 estudos de próstata e 13 estudos sobre “outros tipos de câncer”. Havia 15 estudos de etnia caucasiana, 13 estudos de etnia asiática, e 16 estudos de “etnias mistas” (incluindo estudos de americanos, australianos, preto e população não especificado, que não podem ser classificados como um grupo sem igual, pois é misto). As distribuições de genótipos MGMT Leu84Phe detalhadas e as frequências de alelos para casos e controlos cancerosas foram apresentados na Tabela 2. O equilíbrio de genótipos nos controlos foi consistente com HWE mas em todos os cinco estudos [9,10,17,21,45] (

P

= 0,01,

P

= 0,06,

P

= 0,02,

P Art 0,01,

P

= 0,04, respectivamente ) (Tabela 2).

primeiro autor e publicado no ano

País

cancro

descida Racial

Fonte dos controles

No. de casos /controles

Matching

Inoue (2003) JapanBrain tumorsAsianPopulation73 /224AgeKrzensniak (2004) PolandLung cancerCaucasianPopulation96 /96Age, Sex, SmokingBigler (2005) AmericaColorectal cancerAmericanHospital517 /615NoneHuang (2005) PolandGastric cancerCaucasianPopulation280 /387Age, SexHuang (2005) 1AmericaHead e pescoço SCCCaucasianPopulation /hospital400 /665Age, Sex, RaceHuang (2005) 2AmericaHead e pescoço SCCNon branco AmericanPopulation /hospital114 /89Age, Sex, RaceLi (2005) ChinaBladder cancerAsianPopulation167 /204Age, Sex, SmokingRitchey (2005) ChinaProstate cancerAsianPopulation161 /246AgeShen (2005) AmericaBreast cancerAmericanPopulation1064 /1107AgeChae (2006) KoreaLung cancerAsianHospital432 /432Age, SexHan (2006) AmericaEndometrial cancerCaucasianPopulation434 /1085AgeHan (2006) AmericaBreast cancerCaucasianPopulation1276 /1714AgeJiao (2006) AmericaPancreatic cancerAmericanHospital370 /340Age, Sex, RaceKietthubthew (2006) ThailandOral SCCAsianPopulation106 /164Age, SexMoreno (2006) SpainColorectal cancerCaucasianHospital272 /299NoneTranah (2006) 1AmericaColorectal cancerAmerican (PHS)

cHospital186 /2137Age, SmokingTranah (2006) 2AmericaColorectal cancerAmerican (NHS)

dHospital257 /429AgeWang (2006) AmericaLung cancerCaucasianHospital1121 /1163Age, sexo, raça, tabagismo, Zienolddiny ( 2006) NorwayLung cancerCaucasianPopulation304 /363Age, SmokingFelini (2007) AmericaGliomasAmericanPopulation379 /459Age, Sex, RaceHall (2007) Europa

aUADT SCCCaucasianHospital803 /1062Age, Sex, ResidenceHu (2007) ChinaLung cancerAsianHospital500 /517Age, Sex, residenceHuang (2007) ChinaCervical cancerAsianHospital539 /800Age, ResidenceShen (2007) do AustraliaNon-Hodgkin lymphomaAustralianPopulation555 /495Age, Sex, ResidenceStern (2007) SingaporeColorectal cancerAsianPopulation292 /1166NoneDoecke (2008) AustraliaEsophageal adenocarcinomaAustralianPopulation566 /1337Age, ResidenceZhang (2008) do trato ChinaBiliary cancerAsianPopulation406 /782NoneHazra (2008) AmericaColorectal cancerAmericanPopulation358 /357Agekbari (2009) IranEsophageal SCCAsianHospital196 /250NoneGu (2009) AmericaMelanomaAmericanPopulation214 /212Age, RaceKhatami (2009) IranColorectal cancerAsianHospital200 /201Age, SexLiu (2009) AmericaGliomaAmericanPopulation369 /363Age, Sex, RaceMcKean-Cowdin (2009) AmericaGlioblastomaCaucasianPopulation /hospital998 /1968Age, Sex, RaceYang (2009) ChinaNon- Hodgkin lymphomaAsianHospital48 /352NoneAgalliu (2010) 1AmericaProstate cancerCaucasianPopulation1250 /1237AgeAgalliu (2010) 2AmericaProstate cancerAfrican-AmericanPopulation147 /81AgeHuang (2010) AmericaOral SCCAsianHospital176 /110NonePalli (2010) ChinaGastric cancerCaucasianPopulation291 /537NoneZhang (2010) ItalyHead e pescoço SCCCaucasianHospital721 /1234Age, SexBye (2011) 1AmericaEsophageal SCCBlackPopulation346 /469Age, Sex, RaceBye (2011) 2South AfricaEsophageal SCCMixed ethnicitiesPopulation196 /423Age, Sex, RaceLoh (2011) Sul AfricaCancersCaucasianPopulation188 /1120NoneO’Mara (2011) 1UK

bEndometrial cancerAustralianPopulation1173 /1099Age, ResidenceO’Mara (2011) 2AustraliaEndometrial cancerCaucasianPopulation397 /406AgeTable 1. Características dos estudos incluídos na meta-análise

SCC- carcinoma de células escamosas; VADS SCC – VADS espinocelular Carcinomaa:. Inclua 5 countriesb da Europa Central e oriental: Indlude Norfolk, East Anglia e do Reino Kingdomc: PHS- Physicians ‘Health Study d: NHS-Nurses’ Health Study CSV Baixar Estudo CSV (ano)

Distribuição de genótipos MGMT Leu85Phe

Frequência de alelos MGMT Leu85Phe

HWE

P

valor

Case (n)

Controle (n)

Case (n)

Controle (n)

CC

CT

TT

CC

CT

TT

C

T

C

T

Inoue (2003) 5518016055912818375730.13Krzensniak (2004) 672367417515735165270.01Bigler (2005) 40310864661361391412010681620.41Huang (2005) 190828279999462986571170.95Huang (2005) a315805468179187109011152150.86Huang (2005) b713766125317949147310.82Li (2005) 13234117328329836374340.15Ritchey (2005) 12336221332128240458340.86Shen (2005) 7782652182426320182130719113030.85Chae ( 2006) 3448443418110772927631010.06Han (2006) 344828822242217709818862840.52Han (2006) 96427933130638226220734529944340.75Jiao (2006) 2641015257821629111596840.04Kietthubthew (2006) 8421113033118923293350.48Moreno (2006) 2134712225631147371513850.02Tranah (2006) a1473361634471323274537395350.77Tranah (2006) b204476330936455597531050.85Wang (2006) 8322593087227219192331920163100.67Zienolddiny (2006) 18910213247106104801286001260.73 Felini (2007) 28984636984666296822960.63Hall (2007) 5741983176427721134626018053190.48Hu (2007) 41877542193391387935990.38Huang (2007) 372156115921981090017813822180.15Shen (2007) 43211211373110129761348561340.26Stern (2007) 251401959194135424221122200.37Doecke (2008) 4161361410292812796816423393350.13Zhang (2008) 35253163114477575514061580.70Hazra (2008) 27172152549766141026051090.34Akbari (2009) 14253118563233755433670.17 gu (2009) 15260216843136464379450.32Khatami (2009) 4016006114002401602621400.00Liu (2009) 299628267897660786231030.89McKean-Cowdin (2009) 77420420148045335175224434135230.96Yang (2009) 331412895858016636680.29Agalliu (2010) a9492693291629823216733321303440.83Agalliu (2010) b1063566020124747140220.64Huang (2010) 1512508921032725199210.27Palli (2010) 21077439513111497859211530.97Zhang (2010) 563151793328417127716521503180.38Bye (2011) a22511110300155145611317551830.26Bye (2011) b120651129411613305877041420.71Loh (2011) 146375894212143294720002400.72O’Mara (2011) a8892612381027019203930718903080.52O’Mara (2011) b2781081129610376641306951170.57Table 2. Distribuição de genótipos MGMT Leu84Phe e freqüências alélicas.

Negrito indica estatisticamente significativa

P

value.HWE Hardy-Weinberg CSV Baixar CSV

síntese quantitativa

na análise global, associações significativas entre o alelo e câncer risco T foram encontrados sob o modelo de genética recessiva (

P

= 0,001, OR = 1,28, 95% CI 1,11-1,47) e TT em relação comparação CC (

P CI

= 0,001, OR = 1,28, 95% 1,11 -1,47). E, depois de excluídos os estudos cujo equilíbrio genótipo não era consistente com HWE, associações significativas entre o alelo T e suscetibilidade ao câncer também foi descoberto sob o modelo de genética recessiva (

P Art 0,001, OR = 1,30, 95 CI% 1,24-1,50) e TT em relação comparação CC (

P

= 0,001, OR = 1,29, 95% CI 1,12-1,50). No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada no modelo genético dominante (TT + TC contra CC) e T em relação comparação C. Estes resultados foram resumidos na Tabela 3.

MGMT Leu85Phe

N

#

TT contra o CC

CT + TTversus CC

TT em relação CT + CC

T contra C

(modelo genético dominante)

(modelo genética recessiva)

local Tumor

OR (IC 95%)

P

OR (IC 95%)

P

OR (IC 95%)

P

OR (IC 95%)

P

Total441.28 (1,11-1,47) 0,0011. 01 (0,94-1,08)

b0.8081.28 (1.11-1.47) 0.0011.01 (0.96-1.08)

b0.504Total em HWE391.29 (1.12-1.50) 0.0011.00 (0.93-1.07)

b0.8901.30 (1.24-1.50) 0.0001.01 (0.95-1.08)

b0.692UADT SCC91.24 (0.89-1.73) 0.1970.96 (0.82-1.13)

b0.6261.25 (0,90-1,73) 0.1890.98 (0,84-1,15)

b0.820Colorectal cancer71.29 (0.85-1.95) 0.2340.89 (0.78-1.02) 0.0911.35 (0.90-2.04) 0.1520.94 (0.84-1.05) câncer 0.267Colorectal em HWE51.25 (0,62-2,50)

b0.5360.84 (0.72-0.97) 0.0191.30 (0.64-2.66)

b0.4700.88 (0,77-1,01) 0.073Lung cancer51.38 (0,92-2,06) 0,1191. 05 (0.92-1.19) 0.4851.34 (0.90-2.00) 0.1471.06 (0.95-1.20) câncer 0.298Lung em HWE31.67 (1.06-2.63) 0.0271.05 (0.91-1.21) 0.5261.64 (1.04-2.58) 0.0321.08 (0,95-1,23) 0.232Brain cancer41.11 (0.71-1.73) 0.6640.89 (0.68-1.16)

b0.3901.42 (0.73-1.79) 0.5620.90 (0.72-1.13)

b0. cancer31.48 375Prostate (0.88-2.48) 0.1361.22 (0.74-2.00)

b0.4451.51 (0.91-2.53) 0.1131.25 (0.81-1.94)

b0.321Endomtrial cancer31.14 (0,74-1,77) 0.5600.92 (0.80-1.06) 0.2401.64 (0.75-1.80) 0.4950.95 (0.84-1.07) 0.394Other cancers131.17 (0.88-1.54) 0.2811.10 (0.97-1.26)

b0.1471.14 (0,87 -1,51) 0.3501.09 (0.97-1.23)

b0.152Other cânceres em HWE121.14 (0.86-1.51) 0.3681.09 (0.95-1.26)

b0.2161.12 (0,84-1,47) 0.4461.08 ( 0,95-1,22)

b0.236Table 3. RUP Resumo (IC 95%) para a variante MGMT Leu84Phe sob diferentes modelos genéticos e local do tumor.

Negrito indica estatisticamente significativa

P

RUP Resumo do valueAll foram calculados utilizando modelos de efeitos fixos, salvo indicação em contrário # Número de studiesb efeito aleatório modelsHWE – Hardy Weinberg CSV Baixar CSV

Quando o subgrupo análises foram realizadas de acordo com o local do tumor, o alelo MGMT T foi associado com um aumento significativo na risco de câncer de pulmão (TT Versus CC, P = 0,027, OR = 1,67, 95% CI 1,06-2,63; modelo genético recessivo,

P

= 0,32, OR = 1,64, 95% CI 1,04-2,58). Por outro lado, um efeito protetor significativo foi encontrado para câncer colorretal sob o modelo genético dominante (

P

= 0,019, OR = 0,84, 95% CI ,72-0,97). No entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada em outros subgrupos tumor sites sob todos os modelos genéticos. Estes resultados também estão listadas na Tabela 3.

Na maioria dos estudos disponíveis, não houve diferença de MGMT Leu84Phe distribuição dos genótipos /alelos entre as diferentes etnias. Também foi realizada análise estratificada por etnia (caucasianos, asiáticos, e etnias mistas), e por etnia e tumor site em conjunto (Tabela 4). No subgrupo meta-análise de etnia, associações significativas entre TT e modelo genética recessiva e o risco total de câncer foram encontrados na população caucasiana (TT contra o CC, P = 0,004, OR = 1,32, 95% CI 1,10-1,61; recessivo modelo genético,

P

= 0,002, OR = 1,34, 95% CI 1,11-1,62) e na população etnias misto (TT contra o CC, P = 0,041, OR = 1,27, 95% CI 1,01-1,60; modelo genético recessivo ,

P

= 0,037, OR = 1,28, 95% CI 1,02-1,61). E, quando foram excluídos os estudos sem coerência com HWE, uma associação significativa foi ainda encontrada para a população caucasiana (TT contra o CC, P = 0,014, OR = 1,29, 95% CI 1,05-1,59; recessivo modelo genético,

P

= 0,009, OR = 1,31, 95% CI 1,07-1,61). No entanto, no subgrupo da Ásia e do etnias subgrupo mista, não foi observada associação significativa para qualquer modelo genético. Na análise estratificada por etnia e local do tumor (Tabela 4), encontramos um risco aumentado apenas no subgrupo caucasiano por câncer de pulmão (TT contra o CC, P = 0,035, OR = 1,62, 95% CI 1,04-2,53; modelo genético recessivo ,

P

= 0,048, OR = 1,57, 95% CI 1,01-2,45).

MGMT Leu85Phe

N

#

TT contra o CC

TT + TC contra o CC

TT contra TC + CC

T contra C

(modelo genético dominante)

( modelo genético recessivo)

Etnia

OR (IC 95%)

P

OR (IC 95%)

P

OR (IC 95%)

P

OR (IC 95%)

P

Caucasian151.32 (1.10-1.61) 0.0040.98 (0.90-1.06)

b0.5601.34 (1.11-1.62) 0.0021.00 (0.93-1.09)

b0.923Caucasian em HWE131.29 (1.05-1.59) 0.0140.96 (0.88-1.06)

b0.4071.31 (1.07-1.61) 0.0090.99 (0.91-1.08)

b0.827Asian130.97 (0.58-1.61) 0.8981.07 (0,88 -1,31)

b0.4850.94 (0.57-1.56) 0.8051.03 (0.86-1.22)

b0.779Asian em HWE111.19 (0.68-2.09) 0.5461.04 (0.83-1.30)

b0. 7241,15 (0.65-2.01) 0.6331.02 (0.83-1.26)

b0.861Mixed ethnicities161.27 (1.01-1.60) 0.0411.01 (0.91-1.13)

b0.8131.28 (1,02-1,61) 0.0371.04 (0,95-1,13)

etnias b0.457Mixed em HWE151.25 (0.99-1.58) 0.0571.00 (0.90-1.12)

b0.9971.26 (1.00-1.58) 0.0521.08 (0.95-1.22)

b0.236CaucasianLung cancer31.62 (1.04-2.53) 0.0351.12 (0.96-1.31) 0.1591.57 (1.01-2.45) 0.0481.14 (0.99-1.31) 0.061UADT SCC30.88 (0,33-2,33)

b0 .7940.85 (0,66-1,08)

b0.1820.92 (0,36-2,35)

b0.8650.87 (0,66-1,14)

b0.312AsianUADT SCC30.94 (01.15-5.84) 0.9500.96 (0.7101.30 ) 0.8000.93 (0.15-5.76) 0.9390.97 (0.73-1.28) 0.802Mixed ethnicitiesColorectal cancer41.46 (0.89-2.38) 0.1340.85 (0.72-1.01) 0.0591.53 (0.94-2.50) 0.0880.91 (0.79- CI 1,06) 0.220Table 4. RUP Resumo (95%) para a variante MGMT Leu84Phe categorizados por etnia e raça /site tumor sob diferentes modelos genéticos.

Negrito indica estatisticamente significativa

P

RUP Resumo do valueAll foram calculados utilizando modelos de efeitos fixos, salvo indicação em contrário # Número de efeito aleatório studiesb modelsUADT SCC – VADS espinocelular CarcinomaHWE – Hardy Weinberg CSV Baixar CSV

Como mostrado na Tabela 3 e Tabela 4, a heterogeneidade amplamente existia na presente meta -Análise sob o modo genética dominante e T em relação comparação C, mas não sob a comparação homozigotos e modelo genética recessiva.

o viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram utilizados para avaliar o viés de publicação da literatura. Como mostrado na Figura 2, o gráfico de funil-contorno aprimorado para viés de publicação não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia em contraste alelo (alelo T em comparação com C alelo), e, como esperado, o teste de Egger não forneceu qualquer evidência óbvia de viés (

t

= 0,12,

P

= 0,902).

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Logor representa logaritmo natural de OR. linha horizontal representa o tamanho médio efeitos.

Discussão

Esta meta-análise incluindo um total de 18938 doentes com cancro e 28796 controles de 44 estudos genéticos independentes implica que o polimorfismo MGMT Leu84Phe pode contribuir à susceptibilidade de determinados cancros

Embora a análise global indicou que o alelo variante T pode aumentar o risco de câncer, a meta-análise de subgrupo mostraram associação significativa em apenas dois locais de tumor (câncer colorretal e câncer de pulmão) e dois subgrupos etnia (subgrupo Europeu e do subgrupo etnias mistas). Este fenómeno sugere que o polimorfismo MGMT Leu84Phe poderem desempenhar diferentes papéis na cancerogenesis em locais diferentes ou em diferentes etnias por causa da variabilidade nas origens genéticas [62].

Uma vez que o câncer é uma doença complexa, é altamente possível que qualquer único fator genético tem apenas efeitos fracos no fenótipo de um indivíduo. Tem sido relatado que a interacção de diferentes combinações de polimorfismos no gene ou mesmo entre diferentes genes e entre em conjunto pode ter um efeito pronunciado no risco de cancro [63,64,65]. Estudos realizados por Li et al. [66,67] demonstraram que MGMT é um supressor de transcrição de sinalização dependente de ER sobre a reparação de ó

lesão de 6-metilguanina e que os resíduos Lue84 e Ile143 encontram em estreita proximidade com três resíduos de leucina conservados da LXXLL ER- interagindo hélice. Portanto, é possível que a sinalização dependente de ER pode ser diferencialmente mediada pela variante 84Phe e 143Val resíduos. Alguns estudos [9,10,13,40,42,48,49,54] têm tentado investigar os efeitos combinados de Lue84Phe, Ile143Val e outros polimorfismos em MGMT no risco de câncer. Como os dados disponíveis não eram compatíveis, não foi possível avaliar os efeitos combinados de MGMT Leu84Phe e Ile143Val na suscetibilidade ao câncer em nossa meta-análise.

Está bem estabelecido que fatores genéticos podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento de tumores. No entanto, não há dúvida de que fatores ambientais, tais como o consumo de álcool, uso de cigarro, e envelhecimento também participam na tumorigênese. Vários estudos [11,39,42] relatou que o tabagismo pesado poderia agravar os efeitos das variantes MGMT no risco de câncer. No entanto, de Chae et ai. [10] não encontrou os mesmos resultados. Li et al. [40] constatou que tanto beber e fumar aumentar os efeitos ‘variantes genéticas sobre o risco de cancro da bexiga. Deve notar-se que o consumo de álcool e o uso do cigarro podem desempenhar papéis diferentes em diferentes locais de tumor por causa dos diferentes níveis de agentes alquilantes e concentrações de exposição de tecido diferentes. Infelizmente, devido à falta de estudos restritos a populações única expostos a agentes alquilantes, não foi possível obter dados originais suficientes para estimar ainda mais os efeitos das interações gene-ambiente na suscetibilidade ao câncer.

Notamos várias limitações em o presente estudo. Primeiro, houve grande heterogeneidade devido à natureza da nossa meta-análise, e os resultados devem ser interpretados com cautela. Em segundo lugar, nossos resultados foram baseados em informações não ajustados, e a falta de dados originais estimativa limitada do efeito de fatores de confusão no risco de câncer. Notavelmente, fatores de confusão, tais como sexo, idade, consumo de álcool, tabagismo e nível socioeconômico podem alterar a associação de variantes genéticas com susceptibilidade ao câncer. Em terceiro lugar, o número de estudos elegíveis na análise de subgrupo foi limitado. Posteriormente, alguns subgrupo meta-análise pode não ter poder estatístico suficiente para avaliar com precisão a associação entre o polimorfismo MGMT Leu84Phe eo risco de câncer. Mais importante, a análise de haplótipos foi considerado como um muito melhor abordagem na pesquisa de associação genética. No entanto, desde informações individuais mais detalhadas sobre genótipos dos outros polimorfismos de MGMT não estava disponível, não fomos capazes de realizar desequilíbrio de ligação e análise de haplótipos neste estudo.

Em conclusão, observamos várias associações significativas do MGMT polimorfismo Leu84Phe com susceptibilidade ao câncer. variantes MGMT Leu84Phe pode aumentar o risco de câncer de pulmão, especialmente em caucasianos, mas reduzir o risco de câncer colorretal, indicando algumas diferenças entre os diferentes locais do tumor. Além disso, as variantes MGMT Leu84Phe pode aumentar o risco de câncer em caucasianos e no grupo de etnias mistas, o que sugere uma diferença sensível entre as diferentes populações étnicas. Estude mais bem concebido com maior tamanho da amostra será útil para esclarecer os haplótipos, interações gene-gene e gene-ambiente na polimorfismos MGMT e risco de câncer específico de tecido em populações específicas etnia e mais estudos sobre os mecanismos são necessários para elucidar o funcional exata papéis de variantes MGMT.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0075367.s001

(DOC)