Abstract

Purpose

Vários estudos epidemiológicos avaliaram a associação entre drogas não esteróides anti-inflamatórios não esteróides (AINE) e risco de câncer de bexiga e os resultados foram variados. Assim, foi realizada uma meta-análise abrangente de estudos dedicados exclusivamente à relação entre os 3 analgésicos mais utilizados e risco de câncer de bexiga.

Métodos

Uma busca sistemática da literatura até novembro de 2012 foi realizada na base de dados PubMed para 3 categorias de analgésicos: paracetamol, aspirina ou AINEs que não contenham aspirina. estimativas de risco específicos do estudo foram agrupados usando um modelo de efeitos aleatórios.

Resultados

Dezessete estudos (8 coorte e 9 estudos caso-controle), envolvendo um total de 10.618 casos de câncer de bexiga, foram contribuíram para a análise. Descobrimos que o paracetamol (risco relativo [RR] 1,01, 95% intervalo de confiança [IC] de 0,88-1,17) e aspirina (RR 1,02, 95% CI 0,91-1,14) não foram associados com o risco de cancro da bexiga. Embora AINEs não aspirina foi estatisticamente significativamente associada com um risco reduzido de câncer de bexiga entre os estudos de caso-controle (mas não estudos de coorte), o risco global não foi estatisticamente significativa (RR 0,87, IC 95% 0,73-1,05). Além disso, também descobrimos que os AINEs não-aspirina uso foi significativamente associada com uma redução de 43% no risco de câncer de bexiga entre os não fumantes (RR 0,57, IC 95% 0,43-0,76), mas não entre os fumantes atuais.

Conclusão

Os resultados de nossa meta-análise sugerem que não existe uma associação entre o uso de paracetamol, aspirina ou AINEs não-aspirina eo risco de câncer de bexiga. No entanto, os AINE não-aspirina uso pode estar associado a uma redução no risco de cancro da bexiga para não fumantes

Citation:. Drogas Zhang H, Jiang D, Li X (2013) O uso de fármacos anti-inflamatórias e cancro da bexiga risco: Uma meta-análise de estudos epidemiológicos. PLoS ONE 8 (7): e70008. doi: 10.1371 /journal.pone.0070008

editor: Bharat B. Aggarwal, da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 06 de abril de 2013; Aceito: 14 de junho de 2013; Publicação: 19 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de bexiga é o tumor maligno mais comum do sistema urinário. De acordo com a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer para 2008, cerca de 386.300 pessoas foram diagnosticadas com câncer de bexiga e 150.200 morreram como resultado. A maioria de cancro da bexiga ocorre no sexo masculino e as maiores taxas de incidência são encontrados em países da Europa, América do Norte e África do Norte [1]. Em os EUA, o câncer de bexiga é a quarta causa mais comum de câncer entre os homens eo nono causa mais comum de morte por câncer entre os homens [2]. A importância global de saúde pública de cancro da bexiga está aumentando com a crescente população idosa.

O tabagismo e exposições ocupacionais são os principais fatores de risco para câncer da bexiga em países ocidentais, enquanto que a infecção crónica com Schistosoma hematobium no desenvolvimento de contas países para cerca de 50% da carga total de [3]. Outros fatores ambientais, incluindo a ingestão de selênio [4], a cloração subprodutos [5] e os baixos níveis de dose de arsênico na água [6], também têm sido associados com câncer de bexiga beber, mas são menos bem-estabelecida.

medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINE) estão entre as drogas mais freqüentemente usadas em todo o mundo. Evidências experimentais e epidemiológicos sugerem fortemente que a aspirina e não-aspirina NSAIDs têm mostrado promissores como agentes quimiopreventivos [7]. A maioria dos estudos epidemiológicos relataram associações inversas entre NSAIDs uso eo risco de câncer de mama [8], gástrica [9], e colorectal cancer [10]. No entanto, se a utilização AINEs podem reduzir o risco de cancro da bexiga permanece obscura. Houve alguns meta-análises de AINEs uso eo risco de câncer em geral, que incluiu alguns estudos de câncer de bexiga e não se concentrar exclusivamente sobre esta doença [11]. O efeito de AINEs sobre o risco de cancro da bexiga permanece a ser determinada. Portanto, realizamos uma meta-análise abrangente de estudos dedicados exclusivamente à relação entre os 3 analgésicos mais utilizados e risco de câncer de bexiga.

Materiais e Métodos

Pesquisa Estratégia

Uma busca sistemática da literatura até 01 de novembro de 2012 foi realizada na base de dados PubMed para identificar estudos elegíveis. Os termos de pesquisa incluíram “paracetamol”, “aspirina”, “agentes anti-inflamatórios não-esteróides”, ou “NSAID” combinado com “câncer de bexiga”, “neoplasias da bexiga”, ou “carcinoma da bexiga”. Os títulos e resumos dos estudos identificados na pesquisa foram escaneados para excluir quaisquer estudos claramente irrelevantes. foram lidos os textos completos dos artigos restantes para determinar se eles continham informações sobre o tema de interesse. Além disso, nós também procurou manualmente as listas de referência de todos os artigos recuperados e artigos de revisão para encontrar todos os estudos publicados adicionais. Todas as pesquisas foram conduzidas de forma independente por 2 autores (Hz e DJ). Os resultados foram comparados, e quaisquer dúvidas ou discrepâncias foram resolvidas através de iteração e do consenso

Seleção Estudo

Para serem elegíveis, os estudos tiveram que preencher os seguintes 4 critérios de inclusão:. 1) tiveram um caso -controlar ou desenho do estudo prospectivo; 2) relatou resultados sobre a aspirina, antiinflamatórios não-aspirina ou o uso do acetaminofeno; 3) o resultado foi a incidência de cancro da bexiga ou mortalidade; e 4) relataram a estimativa do risco relativo (RR) com o seu correspondente 95% de intervalo de confiança (IC) (ou dados suficientes para calcular destes medida efeito). Estudos que relatam diferentes medidas de RR como relação de risco, razão da taxa, taxa de risco (HR) e odds ratio (OR) foram incluídos na meta-análise. Na prática, estas medidas de efeito produzir uma estimativa semelhante de RR, uma vez que o risco absoluto de câncer de bexiga é baixa.

Data Extraction

abstração de dados foi realizada de forma independente por 2 pesquisadores (HZ e DJ ), com discordâncias resolvidas por consenso. As seguintes informações foram coletadas: o primeiro do último nome do autor, ano de publicação, país em que o estudo foi realizado, desenho do estudo, anos de follow-up ou o período do estudo, os participantes do estudo faixa etária, número de indivíduos e número de cancro da bexiga casos, medicamentos utilizados, definição de exposição, fontes de informação, controle de fatores de confusão por correspondência ou ajuste, e as estimativas RR com correspondente ICs de 95%. Se um estudo forneceu várias estimativas de risco, a estimativa mais completamente ajustado foi extraído. Diferenças na extração de dados foram resolvidas por consenso, remetendo para o artigo original.

A análise estatística

análises separadas foram realizadas de acordo com o uso de paracetamol, aspirina e AINEs não-aspirina. Estudam-específicas estimativas de risco foram extraídas de cada artigo, e registrar as estimativas de risco foram ponderados pelo inverso de seus desvios para obter uma estimativa risco partilhado. Nós reunidas RRS log específicos do estudo para calcular um RR geral e seu IC 95% para regular, /qualquer uso versus grupo de referência de cada estudo. Para o grupo de referência, que foi definido como “indivíduos que nunca tomaram analgésicos ou que não eram compradores regulares”. Onde estavam disponíveis dados para diferentes níveis de ingestão ou diferentes tempos de uso, que posteriormente restrito as análises para a maior ingestão ou a duração mais longa dada por cada estudo. Os estudos foram combinados usando o modelo DerSimonian e Laird de efeitos aleatórios, que considera tanto intra- e variações entre-estudo [12].

A heterogeneidade estatística entre os estudos foi avaliada usando estatística Q da Cochrane, e inconsistência foi quantificada com o

I

2

estatística que estima que o percentual da variação total entre os estudos, devido à heterogeneidade e não do acaso [13]. Para a estatística Q, um

P

valor 0,10 foi considerado estatisticamente significativo para heterogeneidade; para

I

2

, um valor 50% é considerada uma medida de heterogeneidade grave. Quando foi detectada heterogeneidade estatística, foram realizadas análises de sensibilidade. viés de publicação foi avaliada com testes de regressão de Egger em que

P

valor menor que 0,10 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativa [14]. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o Stata 10 software (Stata Corporation, College Station, Texas). Realizamos este meta-análise de acordo com as orientações dos itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) Declaração [15].

Resultados

Literatura Pesquisa

As etapas detalhadas da nossa pesquisa bibliográfica são mostrados na Figura 1. Resumidamente, a nossa estratégia de busca inicial recuperado um total de 363 citações. Após os títulos e resumos foram selecionados, 339 artigos foram excluídos por serem estudos de laboratório, artigos de revisão, ou irrelevante para o estudo atual. Foram identificados 24 artigos potencialmente relevantes. Três artigos foram excluídos porque eles relataram na população semelhante [16] – [18]. Duas publicações foram excluídos porque não havia resultados de câncer de bexiga [19], [20], um foi excluído porque ele não forneceu RR estimativa [21] e os restantes um foi excluído porque não relataram uso de analgésicos de nosso interesse [ ,,,0],22]. Finalmente, 17 artigos [23] – [39]. Foram incluídos nesta meta-análise (Figura 1)

Os 17 estudos relevantes foram publicados entre 1985 e 2012, incluindo 8 estudos de coorte [28] – [31], [35] – [38] e 9 estudos caso-controle [23] – [27], [32] – [34], [39]. Um total de 1,008,800 participantes, incluindo 10.618 casos de cancro da bexiga foram envolvidos nestes estudos e acompanhados por 3-21 anos. Dez estudos foram usadas para análise de acetaminofeno usar [23] – [28], [33] – [35], [39], 11, para a aspirina usar [25], [26], [29], [31], [ ,,,0],33] – [39] e 6 para AINEs não aspirina usar [30], [32], [33], [36], [38], [39]. As características dos estudos incluídos para os 3 analgésicos mais utilizados estão resumidos na Tabela 1. A maioria dos estudos forneceram estimativas de risco que foram ajustados para idade (16 estudos), sexo (14 estudos) e tabagismo (12 estudos); menos foram ajustados para raça (6 estudos), índice de massa corporal (4 estudos), e educação (4 estudos). As definições de exposição dos estudos incluídos são apresentados na Tabela 2.

O acetaminofeno

Os RR multivariada-ajustada de câncer de bexiga para regular, /qualquer uso de paracetamol em observação indivíduo estudos e estimativa resumo são apresentados na Figura 2. regular /todo o uso de acetaminofeno não foi associado com o risco de cancro da bexiga (RR 1,01, IC 95% 0,88-1,17). teste Q do Cochran resultou em um

P

= 0,38 (Q = 9,70), e a quantidade correspondente

I

2

foi de 7,3%, ambos indicando que os resultados desses estudos foram homogênea. O

P valor

para o teste de Egger era

P

= 0,23, sugerindo uma baixa probabilidade de viés de publicação. As associações de utilização acetaminofeno com o risco de cancro da bexiga não diferiram por tipo de estudo (Tabela 3).

Squares indicam estimativas de risco específicos de estudo (tamanho do quadrado reflete o peso estatístico específico do estudo, ou seja, o inverso da variância); linhas horizontais indicam intervalos de 95% de confiança (IC); diamantes indicam estimativa de risco de resumo com seu intervalo de confiança de 95%

Além disso, seis estudos [24], [26] -. [28], [33], [39] foram relatados estimativas RR da associação entre o consumo elevado de paracetamol eo risco de câncer de bexiga (Tabela 3). Com base nos resultados desses estudos, o RR combinado calculado para o cancro da bexiga em alto consumo de acetaminofeno foi encontrado ser de 1,08 (IC de 95% 0,81-1,44). Ea associação também não foi significativa (RR 0,80, 95% CI 0,43-1,48), com longa duração de utilização acetaminofeno entre número limitado de estudos com essa informação disponível [33], [34], [39]. A análise estratificada por país não demonstrou qualquer diferença estatisticamente significativa nas estimativas de síntese entre os estratos.

Aspirina

Os RR multivariada-ajustada de câncer de bexiga para regular, /qualquer uso de aspirina em estudos de observação individuais e estimativa resumo são apresentados na Figura 3. A RR combinado de cancro da bexiga para regular, /qualquer uso de aspirina foi de 1,02 (IC 95% 0,91-1,14). Não foi estatisticamente significativa heterogeneidade entre os estudos (

P = 0,035

,

I

2

= 48,7%). O teste de Egger não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação para a aspirina (

P =

0,686). As associações de uso de aspirina com o risco de cancro da bexiga não diferiram por tipo de estudo (Tabela 3).

Squares indicam estimativas de risco específicos de estudo (tamanho do quadrado reflete o peso estatístico específico do estudo, ou seja, o inverso da variância); linhas horizontais indicam intervalos de 95% de confiança (IC); diamantes indicam estimativa de risco de resumo com seu intervalo de confiança de 95%.

Para explorar a heterogeneidade entre os estudos do uso de aspirina e cancro da bexiga, realizamos análises de sensibilidade. Ao utilizar um processo passo a passo, determinou-se que a maior parte da heterogeneidade foi contabilizada para o estudo de Fortuny et al [34]. Depois de excluir este único estudo, não houve heterogeneidade estudo (

P = 0.20

,

I

2

= 26,4%), eo RR foi essencialmente inalterada (RR 1,05, 95% CI 0,96-1,15).

a ingestão elevada ou longa duração de utilização aspirina também não foi associado com o risco de cancro da bexiga (Tabela 3). Além disso, a análise estratificada por fumar status, sexo e país não demonstrou qualquer diferença estatisticamente significativa nas estimativas de síntese entre os estratos.

AINEs não-aspirina

Seis estudos [30], [32] [33], [36], [38], [39] foram relatados estimativas RR da associação entre NSAIDs que não contenham aspirina usar e risco de câncer de bexiga (Figura 4). Não foi observada associação entre /qualquer uso AINE não regular de aspirina eo risco de cancro da bexiga (RR 0,87, IC 95% 0,73-1,05). Não foi estatisticamente significativa heterogeneidade entre os estudos (

P Art 0,001,

I

2

= 79,3%). O teste de Egger não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação para a aspirina (

P =

0,118). E descobrimos que os AINE não aspirina uso foi estatisticamente significativamente associada com um risco reduzido de câncer de bexiga entre os estudos de caso-controle, mas não entre os estudos de coorte (Tabela 3).

Squares indicam estimativas de risco específicos de estudo (tamanho da praça reflete o peso estatístico específico do estudo, ou seja, o inverso da variância); linhas horizontais indicam intervalos de 95% de confiança (IC); diamantes indicam estimativa de risco de resumo com seu intervalo de confiança de 95%.

Para explorar a heterogeneidade, nós também realizadas análises da sensibilidade. Ao utilizar um processo passo a passo, determinou-se que a maior parte da heterogeneidade foi contabilizada para o estudo de Sorensen et al [30]. Depois de excluir este único estudo, não houve heterogeneidade estudo (

P = 0,19

,

I

2

= 34,7%), e foi observada uma associação significativa (RR 0,83, 95% . CI 0,74-0,94)

Além disso, a análise estratificada por tabagismo descobriram que os AINE não aspirina uso foi estatisticamente significativamente associada a 43% menor risco de câncer de bexiga entre os não fumantes (RR 0,57; IC 95%, 0,43 -0.76), mas não entre os fumantes atuais (RR 1,24; IC 95%, 0,63-2,46) (Tabela 3). E descobrimos que os AINE não aspirina uso foi estatisticamente significativamente associada com um risco reduzido de câncer de bexiga entre os estudos de os EUA, mas não entre os estudos da Europa.

Discussão

A presente meta-análise incluiu 17 estudos (8 coorte e 9 estudos caso-controle), envolvendo um total de 10.618 casos de câncer de bexiga. Nesta meta-análise dos 3 analgésicos mais utilizados eo risco de câncer de bexiga, descobrimos que o paracetamol e aspirina não foram associados com o risco de cancro da bexiga. Embora AINEs não aspirina foi estatisticamente significativamente associada com um risco reduzido de câncer de bexiga entre os estudos de caso-controle (mas não estudos de coorte), o risco global não foi estatisticamente significativa. Além disso, os AINE não aspirina foi significativamente associada com uma redução de 43% no risco de câncer de bexiga entre os não fumantes.

Nós descobrimos que o uso do acetaminofeno não foi associado com o risco de cancro da bexiga com um RR combinado = 1,01 a partir de 10 estudos . Acetaminofeno é um metabólito da fenacetina, uma substância cancerígena proibida bem conhecido que tem sido mais tão ligada à tumor pélvico renal [40]. Recentemente, uma meta-análise constatou que o uso de acetaminofeno foi associado a 21% menor risco de cancro do rim eo risco foi maior com maior ingestão. Nesta meta-análise, não encontramos as associações de longo prazo e alta dose de utilização acetaminofeno com o risco de cancro da bexiga.

Em nossa meta-análise, nós não descobriram que o uso de aspirina foi associada com câncer de bexiga risco de 11 estudos. Nossos resultados estão de acordo com um grande estudo randomizado controlado [41]. No Estudo de Saúde das Mulheres, doses baixas de aspirina (100 mg em dias alternados), para uma média de dez anos não reduziram a incidência de cancro da bexiga. E na meta-análise de aspirina eo risco de câncer, o risco reunidas para câncer de bexiga foi (IC 95% 0,83-1,07) 0,95 [11].

Encontramos a partir de 6 estudos que os AINEs não-aspirina uso era não associadas com o risco de cancro da bexiga em geral. No entanto, houve heterogeneidade significativa pelo estudo. Depois de excluir o estudo de Sørensen et al [30], uma associação inversa significativa foi encontrada. Neste estudo linkage da Dinamarca com 330 casos de câncer de bexiga, prescritos AINEs não aspirina aumentou ligeiramente o risco de cancro da bexiga (RR 1,2; 95% CI, 1,0-1,3), embora não se observou relação dose-resposta. Má classificação é provável que em estudos que dependem exclusivamente dos dados de prescrição como muitos AINEs comumente utilizados não exigem receita médica. Portanto, devido à informação publicada limitado e relativamente pequeno número de casos, ainda não podemos tirar a conclusão firme sobre não-aspirina NSAIDs usar e risco de câncer de bexiga. Novos estudos com um número maior de indivíduos podem ser capazes de discriminar os efeitos dos AINEs específicas de forma mais clara.

Além disso, um achado interesse em nossa meta-análise, embora mais limitado, é que tabagismo pode modificar a associação da utilização de AINEs nonaspirin com risco de cancro da bexiga. O tabagismo é um fator de risco conhecido para o câncer de bexiga. Há mais de 60 substâncias cancerígenas, incluindo nitrosaminas, aminas aromáticas e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, foram detectados na fumaça do cigarro. activação metabólica destes agentes cancerígenos leva à formação de aductos de ADN, causando codificação errada e outras mutações [42]. Enquanto os fumantes têm sido mostrados para ter aumentado ciclooxigenase (COX) -2 expressão e atividade em seus tecidos uroteliais [43], pode ser que os efeitos anticancerígenos de NSAIDs nonaspirin contra COX-2 estão sobrecarregados com os efeitos cancerígenos do tabaco. Assim, uma diminuição no risco de cancro da bexiga associado com AINEs nonaspirin foi mostrado em não-fumantes em nossa meta-análise

Nosso estudo tem vários pontos fortes:. É a mais crítica up-to-date abrangente de analgésicos em um tipo específico de câncer, câncer de bexiga. Ele inclui as 3 drogas contemporâneas mais utilizados e 17 estudos observacionais foram incluídos em nossa meta-análise, comunicação de dados de mais de 1 milhão de participantes, incluindo pacientes com câncer 10.618 bexiga. Meta-análise de estudos com grande número de casos incidentes fornece alto poder estatístico para estimar a relação entre a exposição e risco de resultado. Além disso, em uma meta-análise de estudos publicados, o viés de publicação pode ser motivo de preocupação desde pequenos estudos com resultados nulos não tendem a ser publicado. Nesta meta-análise, no entanto, encontramos pouca evidência de viés de publicação.

No entanto, várias limitações valem a pena mencionar. Primeiro, uma meta-análise não é capaz de resolver problemas com fatores de confusão que poderiam ser inerentes aos estudos incluídos. controle inadequado para fatores de confusão pode influenciar os resultados em qualquer direção, ao exagero ou subestimação das estimativas de risco. No entanto, a maioria dos estudos observacionais nesta meta-análise ajustada para outros fatores de risco conhecidos e potenciais para o câncer de bexiga. Em segundo lugar, a heterogeneidade pode ser introduzido por causa das diferenças metodológicas e demográficas entre os estudos. Usamos critérios de inclusão bem-motivados adequadas para maximizar a homogeneidade, e realizou sensibilidade e análises de subgrupos para investigar potenciais fontes de heterogeneidade. Em terceiro lugar, estudos utilizaram diferentes definição de uso de analgésicos, que pode ter comparabilidade limitada dos resultados entre os estudos. No entanto, os nossos resultados foram estável e robusto nas análises de subgrupo. Em quarto lugar, os usuários analgésico a longo prazo pode mudar o tipo de analgésicos que eles usam ao longo do tempo. Porque analgésicos quase todos os estudos avaliados usar em apenas linha de base, não foram capazes de avaliar o impacto da mudança de uso de analgésicos. Além disso, o estudo não distingue claramente entre várias exposições a analgésicos. A possibilidade de confusão seria especialmente relevante para os usuários de longa duração, como os pacientes poderiam ter usado fenacetina muitos anos antes. Por último, devido à falta de dados, não foi possível resolver as questões importantes da dose e duração do uso necessária para alcançar efeitos.

Em resumo, os resultados desta meta-análise de 17 estudos observacionais indicaram que uso de acetaminofeno, aspirina ou não-aspirina NSAIDs não foi associado com o risco de cancro da bexiga. No entanto, os AINE não-aspirina uso pode estar associado a uma redução no risco de cancro da bexiga para não fumantes.

Informações de Apoio

Checklist S1.

PRISMA Checklist para a meta-análise

doi:. 10.1371 /journal.pone.0070008.s001

(DOC)