Abstract

Purpose

A hipoxia-inducible factor-1 alfa (HIF1a) desempenha um papel essencial na iniciação e progressão do cancro. Estudos anteriores relataram a existência de HIF1A P582S e polimorfismos A588T missense em carcinomas renais, uroteliais e da próstata, no entanto, os efeitos permanecem conflitantes. Por isso, foi realizada uma meta-análise para avaliar a associação entre esses locais e a susceptibilidade dos cancros urinário.

Métodos

Foram pesquisados ​​os dados PubMed, sem limites sobre a linguagem até 25 de novembro de 2012 para estudos que explorem a relação de HIF1A P582S e polimorfismos A588T e cancro urinário. Ainda assim, a pesquisa artigo foi completado pelo rastreio das referências de estudos recuperados manualmente. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC 95%) foram calculados para avaliar a força das associações entre os dois por RevMan 5.0 software. Simultaneamente, o viés de publicação foi estimada pelo gráfico de funil e teste de Begg com Stata 12.1 software.

Resultados

No geral, 11 estudos de caso-controle individuais com 5195 casos e 5786 controles para o polimorfismo P582S e 9 estudos com 3482 casos e 4304 controles para o polimorfismo A588T foram respectivamente incluídos na meta-análise final. Para o polimorfismo HIF1A P582S, indivíduos com genótipo TT apresentou 1,60 vezes maior risco do que os outros que transportam CT ou CC genótipos em população caucasiana (OR = 1,60, 95% CI = 1,09-2,33,

P

heterogeneidade = 0,11,

P

= 0,02). Para o polimorfismo HIF1A A588T, o alelo foi significativamente correlacionada com maior risco urinária cancros da população asiática (OR = 1,41, 95% CI = 1,03-1,93,

P

heterogeneidade = 0,22,

P

= 0,03). Ainda assim, foram encontradas associações significativas para o cancro da próstata nos modelos de alelos e dominantes (OR = 1,46, 95% CI = 1,01-2,12,

P

heterogeneidade = 0,49,

P

= 0,04 e OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,12,

P

heterogeneidade = 0,50,

P

= 0,05).

Conclusões

os resultados atuais sugerem que o polimorfismo HIF1A P582S se correlaciona com urinária risco cancros em população caucasiana, enquanto o polimorfismo A588T pode aumentar o risco de cancro urinário em câncer população e próstata asiática

Citation:. Li D, Liu J, Zhang W, Ren J, Yan L, Liu H, et al. (2013) Associação entre HIF1A P582S e A588T polimorfismos e o risco de cancro urinário: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (5): e63445. doi: 10.1371 /journal.pone.0063445

editor: Georgina L. Segure, University of Aberdeen, Reino Unido

Recebido: 06 de março de 2013; Aceito: 28 de março de 2013; Publicado em: 27 de maio de 2013

Direitos de autor: © 2013 Li et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O estudo foi parcialmente financiado por uma bolsa de pesquisa para Dr. Xu Z da Fundação de Ciência Natural de Shandong (No. 2010ZRE27284). Dawei Li recebeu uma bolsa de estudos (NO.2011622132) da China Scholarship Conselho (CSC). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Cancro, conhecido como uma neoplasia maligna, está envolvendo no crescimento celular desregulado. Cerca de 12,7 milhões de cancros foram recentemente diagnosticados e 7,6 milhões de pessoas morreram de câncer em todo o mundo [1]. cancro das células renais, carcinoma urotelial e cancro da próstata são os tipos mais comuns de tumores malignos em todo o mundo [1]. Até agora, os mecanismos exatos da carcinogênese ainda não foram completamente elucidados. É essencial para explorar os potenciais marcadores genéticos e de proteínas para o rastreio, diagnóstico precoce e prever a ocorrência, bem como o prognóstico para cancros urinário.

A hipoxia refere-se a condição de baixa de oxigênio e é comum em tumores sólidos [2]. A proteína codificada pelo gene da hipoxia-inducible factor-1 alfa (HIF1A) é um factor de transcrição chave encontrada em células cultivadas em concentrações baixas de oxigénio, o qual regula as respostas celulares, adaptação e a sobrevivência em condições de hipoxia em fisiologia e processos patológicos [3], [ ,,,0],4], por meio do aumento da transcrição de várias dezenas de genes alvo (VEGF [5], DDX3 [6], iNOS [7], CX3CR1 [8], etc.). Assim, tanto HIF1A e seu gene que codifica é suposto ser candidatos promissores na patogênese dos cancros [9]. HIF1A gene humano localiza no cromossoma 14q21-24 [10], compõe de 15 exões, códigos do cDNA de 3919 pb, e produz a proteína de 826 aminoácidos. single nucleotide polymorphisms (SNP) em regiões de codificação, por vezes, resultar em substituições de aminoácidos e afectam as propriedades funcionais da proteína traduzida. Dois polimorfismos missense mais amplamente estudados, P582S (Pro582Ser, C1772T, rs11549465) e A588T (Ala588Thr, G1790A, rs11549467), foram detectadas no âmbito do domínio de degradação dependente de oxigênio (ODD) no exão 12 do gene. Uma mudança de base de C para T na 1772 leva subir para variação Pro /Ser no codão 582, enquanto que a alteração de base de G para A em 1790 dá origem à variação Ala /Thr no codão 588 [11]. Por conseguinte, é de importância adicional para identificar defeitos genéticos do gene HIF1A responsável pela sua actividade enzimática. As genéticas polimorfismos P582S e A588T HIF1a foram suposto ser responsável para o risco de cancro urinário. No entanto, os resultados de estudos epidemiológicos têm sido controverso e inconsistente [11] – [21]. O estudo de caso-controle realizado por Ollerenshaw M [21]

et al, achou que HIF1A P582S e polimorfismos A588T iria conferir susceptibilidade para RCC. Ainda assim, três estudos adicionais por Foley R [14], Chau CH [20] e Orr-Urtreger A [19]

et al

demonstraram que homens com o polimorfismo HIF1A P582S tinham um risco maior de câncer de próstata. Li P [12]

et al

informou que A588T HIF1A em vez de polimorfismo P582S contribuiu para o aumento do risco de caner próstata. Em contraste, Nadaoka J [17] e Qin C [13]

et ai mostraram que os dados destes polimorfismos correlacionaram de perto com a progressão do carcinoma de células transicionais (TCC) e carcinoma de células renais (RCC) mas o início de TCC e RCC. Jacobs EJ [16]

et al

ainda indicaram que a taxa de polimorfismo A588T foi menor nos pacientes com câncer de próstata. Enquanto isso, vários estudos realizados por outros grupos [11], [15], [18] não conseguiram detectar qualquer associação entre HIF1A P582S e polimorfismos A588T e o risco de cancro urinário.

As conclusões inconsistentes pode ter resultado de diferenças de origens étnicas paciente e tamanhos de amostra relativamente pequeno. Neste estudo, foram coletados e resumidos estudos caso-controle publicados sobre os dois polimorfismos mais estudados em cancros urinário para lançar luz sobre reivindicações incertos atuais.

Materiais e Métodos

Identificação e inclusão de estudos

Em meta-análise atual, o banco de dados da PubMed foi examinado sem limites sobre a linguagem até 25 de novembro

th, 2012. estudos epidemiológicos que exploram a relação de HIF1A P582S e /ou polimorfismos A588T e cânceres urinários foram identificado. As seguintes palavras-chave foram adotados: (hipoxia-inducible factor-1 ou hipoxia-inducible factor OU HIF-1 ou HIF1A OU HIF) e (polimorfismo OU variante ou SNP ou mutação) e (rim, renal ou uroteliais ou carcinoma de células de transição ou da bexiga OU da próstata ou próstata). Enquanto isso, as referências dos estudos elegíveis foram selecionados manualmente para potenciais estudos caso-controle. Finalmente, um total de 248 resumos que satisfazem os critérios de busca foram recuperados. Os critérios de elegibilidade do meta-análise foram: (a) Os estudos tiveram de ser estudos caso-controle exploram as associações entre HIF1A P582S e /ou polimorfismos A588T e cancro urinário; (B) Os estudos, desde que o número de casos e controles para vários genótipos. Os critérios de exclusão do meta-análise foram: (a) estudos com animais; (b) avaliações, editorial, comentários; (c) Os estudos com dados duplicados. Em títulos de rastreio, resumos e textos completos, 11 estudos elegíveis conformados com critérios de inclusão foram finalmente incluídos.

Recolha de Dados

Para cada estudo, extraímos dados através de um formulário padrão. As seguintes características foram, respectivamente, extraído dos estudos incluídos: nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, gênero dos indivíduos recrutados, os tipos de câncer, números de vários genótipos em grupos de estudo e controle, métodos para detectar HIF1A P582S e /ou polimorfismos A588T, Hardy-Weinberg (HWE). No caso de discordância, as discrepâncias dos estudos incluídos foram resolvidas por discussão.

Métodos Estatísticos

Os genótipos e alelos diferença de HIF1A P582S e polimorfismos A588T em populações caucasianas e asiáticas foi calculada pela qui quadrado. HWE para HIF1A P582S e A588T polimorfismos de grupos de controle foi extraído a partir dos estudos originais. No caso de estudos, sem relatar o status HWE, HWE no grupo controle foi calculada pelo teste do qui-quadrado. E um

P

-valor inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Nós avaliamos a contribuição de HIF1A P582S e polimorfismos A588T para o risco de cancro urinário através da adopção do software RevMan 5.0, que é desenvolvido pela Cochrane Collaboration. Para o polimorfismo HIF1A P582S, avaliamos o risco no modelo dominante (TT + CT vs. CC), o modelo recessivo (TT vs. CT + CC) eo modelo alelo (T vs. C), respectivamente. Para o polimorfismo HIF1A A588T, só avaliou o risco no modelo dominante (AA + AG vs. GG) eo modelo alelo (A x L), devido a algumas frequências de genótipo AA em indivíduos. Em seguida, foi realizada subgrupo meta-análise de acordo com o estado da HWE, tipo de cancro e etnia. A força de associação foi estimada pelo cálculo RUP e as correspondentes 95% de cis. Ainda, um

P

-valor inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Heterogeneidade hipótese foi avaliada pelo teste Q baseado qui-quadrado e foi considerado como sendo estatisticamente significativo se

P Art 0,10. O modelo de efeitos aleatórios (o método Dersimonian-Laird) seria usado se o teste de heterogeneidade foi significativa; caso contrário, o modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) seria aplicada na análise [22], [23]. As análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados finais através da realização de subgrupo meta-análise de estudos com controles em HWE. O viés de publicação potencial foi avaliada principalmente pelo gráfico de funil. Uma trama assimétrica sugere um possível viés de publicação. assimetria gráfico de funil foi ainda evalued pelo teste de Begg [24] com o STATA 12.1 software. A

P

-valor foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Características dos estudos incluídos

No geral, um total de 248 resumos inferior a 0,05 que satisfazem os critérios da pesquisa foram obtidos através de PubMed. Após triagem títulos, resumos e textos completos, foram identificados 11 estudos de caso-controle qualificados que exploram a relação de HIF1A P582S e /ou polimorfismos A588T e cancro urinário. O diagrama de fluxo de estratégia de pesquisa nesta meta-análise foi mostrado na Fig. 1. 11 estudos individuais [11] – [21], com 5195 casos e 5786 controles para o polimorfismo P582S e 9 estudos [11] – [13], [15], [17] – [21], com 3482 casos e 4304 controles para o polimorfismo A588T foram respectivamente incluídos na meta-análise. Características dos estudos incluídos foram resumidos na Tabela 1. Três estudos [12], [13], [17] incluiu participantes de origem asiática, cinco [11], [14], [15], [19], [21] incluídos caucasiano e três [16], [18], [20] população mista. Ainda assim, seis estudos [12], [14], [16], [18] – [20] única recrutamento de indivíduos do sexo masculino voltadas para o câncer de próstata, quatro [11], [13], [15], [21] com os dois indivíduos do sexo masculino e feminino no carcinoma de células renais, um estudo [17] com o participante do sexo masculino e feminino em carcinoma de células transicionais. No estudo de Chau CH [20], não foi sujeito realização alelo mutante para o polimorfismo HIF1A A588T. Decidimos incluir este estudo com base no consenso, e, em seguida, fez análise de subgrupo, excluindo o estudo.

Frequência de HIF1A P582S e A588T Polimorfismos em Controle da População

Quanto HIF1A P582S polimorfismo, 1106 controles de população caucasiana e 1803 controles de população asiática foram incluídos na meta-análise. As freqüências dos alelos C e T para Caucasiano foram 80,74%, 19,26%, enquanto aqueles para os asiáticos eram 95,90% e 4,10%, respectivamente (Tabela 2). As freqüências do CC, CT e TT genótipos para Caucasiano foram 69,17%, 23,15%, 7,69%, respectivamente, enquanto os da Ásia foram 91,90%, 7,99% e 0,11% (Tabela 2). As distribuições dos alelos e genótipos para o polimorfismo HIF1A P582S frequência eram obviamente diferentes entre caucasianos e asiáticos grupos (Tabela 2).

Quanto HIF1A polimorfismo A588T, as frequências da AG e GG genótipos AA + para Caucasiano foram 6,72%, 93,28%, respectivamente, enquanto os da Ásia eram 6,11% e 93,89%. As distribuições dos genótipos para o polimorfismo HIF1A A588T frequência eram estatisticamente insignificantes entre os caucasianos e grupos asiáticos. As freqüências dos alelos A e G para Caucasiano foram 3,84%, 96,16%, enquanto aqueles para os asiáticos eram 2,61% e 97,39%, respectivamente (Tabela 2). As distribuições dos alelos para polimorfismo HIF1A A588T frequência eram obviamente diferente entre os caucasianos e asiáticos grupos (Tabela 2).

Principais Resultados do Meta-análise

Os principais resultados da meta-análise sobre polimorfismo HIF1A P582S foram apresentados na Tabela 3. em primeiro lugar, foi realizado meta-análise do efeito do polimorfismo HIF1A P582S sobre a sensibilidade de cancros urinário baseia em 11 estudos de caso-controlo (Tabela 3, Fig. 2). Os resultados não mostraram associação significativa entre os dois no modelo dominante (TT + CT vs CC OR = 1,10, 95% CI = 0,83-1,45,

P

heterogeneidade = 0,00,

P =

0,52), o modelo recessivo (TT vs CT + CC OR = 1,17, 95% CI = 0,67-2,05,

P

heterogeneidade = 0,02,

P = 0,57

) eo modelo alelo (T vs C OR = 1,13, 95% CI = 0,90-1,41,

P

heterogeneidade = 0,00,

P =

0,30). Em segundo lugar, foi realizada subgrupo meta-análise com base na diferença de etnia, tipo de câncer e estado HWE. Descobrimos que os indivíduos com genótipo TT tiveram 1,60 vezes maior risco do que aqueles com CC ou CT genótipo na população caucasiana (TT vs + CC CT OR = 1,60, 95% CI = 1,09-2,33,

P

heterogeneidade = 0,11,

P =

0,02). Os restantes subgrupos RUP obtidos a partir desta análise foram insignificantes (todo o

P Art 0,05). (Tabela 3)

Os principais resultados da meta-análise sobre A588T HIF1A polimorfismo foram apresentados na Tabela 4. no início, foi realizada meta-análise do efeito do polimorfismo HIF1A A588T sobre a sensibilidade de cancros urinário com base em 9 estudos de caso-controlo (Tabela 4, Fig. 3). Os resultados não mostraram associação significativa entre os dois no modelo dominante (AA + AG vs GG OR = 1,40, 95% CI = 0,76-2,58,

P

heterogeneidade = 0,00,

P =

0,28) eo modelo alelo (a vs G OR = 1,57, 95% CI = 0,89-2,76,

P

heterogeneidade = 0,00,

P =

0,12). Posteriormente, foi realizada subgrupo meta-análise com base na diferença de etnia, tipo de câncer e estado HWE. Descobrimos que os indivíduos carregando um alelo tiveram 1,45 vezes maior risco do que aqueles com o genótipo GG no cancro da próstata (AA + AG vs GG OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,12,

P

heterogeneidade = 0,50,

P =

0,05). Ainda assim, foram encontradas associações significativas no modelo alelo no cancro da próstata (A vs G OR = 1,41, 95% CI = 1,03-1,93,

P

heterogeneidade = 0,22,

P =

0,03), câncer de próstata em HWE (a vs G OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,11,

P

heterogeneidade = 0,33,

P =

0,05) e da Ásia população (A vs G OR = 1,46, 95% CI = 1,01-2,12,

P

heterogeneidade = 0,49,

P =

0,04). Os restantes subgrupos RUP obtidos a partir desta análise foram insignificantes (todo o

P Restaurant 0,05). (Tabela 4)

heterogeneidade, a sensibilidade e viés de publicação testes

heterogeneidade significativa foi observada em algumas comparações (

P Art 0,10), e os resultados foram listados na Tabela 3 e 4. a análise de sensibilidade foi realizada através da realização de análise de subgrupo de estudos com controles na HWE (Tabela 3 e 4). O resultado da comparação modelo recessivo mostrou nenhuma evidência de que o polimorfismo HIF1A P582S conferido a um aumento do risco de cânceres urinária na população caucasiana (TT vs + CC CT OR = 1,57, IC 95% = 0,22-11,14,

P

heterogeneidade = 0,04,

P =

0,65) (Tabela 3). Os outros resultados da análise de subgrupo mostraram nenhuma diferença entre inclusão e exclusão de estudos com controles não em HWE.

O viés de publicação potencial foi inicialmente avaliado pelo gráfico de funil, que não mostrou aparentemente assimétrica. Ainda assim, os resultados do teste de Begg não revelaram qualquer viés de publicação (

P Art 0,05). Os resultados do teste de Begg no modelo dominante para HIF1A P582S e polimorfismos A588T foram mostrados na Fig. 4.

Discussão

A hipoxia é uma das características fundamentalmente importantes de tumores sólidos. A resposta celular a hipóxia é parcialmente regulada pela activação de HIF1, que funciona como um regulador global da homeostase do oxigénio. HIF1 é um complexo de proteína dimérica de aep subunidades, sendo que ambos são membros da hélice-volta-hélice Per /Arnt /Sim fator de transcrição da família [25]. HIF1A contém vários elementos funcionais, incluindo bHLH, PAS, N-TAD, C-TAD e ODD. Sob a normoxia, HIF1A é hidroxilado em resíduos de prolina 402 e 564 dentro do HIF1A TDO na presença de ferro [26], através da hidroxilases prolil-dependente de oxigénio. Em seguida, uma ubiquitina ligase E3, a proteína supressora de tumor de von Hippel-Lindau (pvhl), HIF1A como alvo para degradação rápida hidroxilado [27]. Em circunstância com baixa concentração de oxigénio, a via de degradação da proteína descrita foi fechado. Cumulativo HIF1A desempenha o seu papel regulador na resposta e adaptação via hipóxica através da regulação mais de sessenta moléculas a jusante através de elementos de resposta a hipóxia cognatos em seus promotores. Ainda assim, a proximidade destes polimorfismos próximos N-TAD pode afetar conformação e função. Deste modo, as alterações de aminoácidos perto da N-TAD de HIF1A tem a possibilidade de alterar a sua actividade de transactivação. Um caminho bem conhecido está ativando angiogênese para combater a hipóxia. Acumulando HIF1A transloca-se para o núcleo e activa a expressão do gene alvo mais importante, o factor de crescimento derivado do endotélio vascular (VEGF) [5]. Outra via é que HIF1A regula negativamente funções dos genes de reparo do DNA. Estudos recentes demonstraram que HIF1A inibiu o sistema de reparo incompatível DNA, como MLH1, MSH2 e MSH6 [28], [29]. Assim, a instabilidade genómica vai ter uma maior possibilidade de activação de oncogenes para promover a progressão do tumor. Ainda, HIF1A pode proteger as células tumorais a partir de hipoxia para sobreviver e crescer em meios de promoção da proliferação, a tornar-se resistentes à apoptose, a mudança para um metabolismo glicolítico, evitando o ataque imune, migrar para áreas menos hipoxia do corpo, e assim por diante [30] . Por conseguinte, consoante o que factores influenciam a quantidade e /ou actividade de HIF-1A vai certamente afectar o início e o destino das células tumorais.

diferenças genéticas são, em parte, responsável pela diversidade inter-individual e a variação no desenvolvimento de doenças complexas . SNP é uma das alterações genéticas comuns, que serve como um novo método para o rastreio da etiologia do cancro com herança complexo [31] – [33]. HIF1A, a principal subunidade reguladora de HIF-1, abriga centenas de sites de polimorfismo. Recentemente, polimorfismos do gene HIF1a foram avaliadas por um provável papel na mediação da predisposição genética ao câncer. Dois polimorfismos missense, HIF1A P582S e A588T, foram mais amplamente estudado locais SNP, que foram, então, supostamente para modificar o risco de câncer urinários, tais como renais, uroteliais e próstata. No entanto, os principais resultados de estudos caso-controle individuais finalmente produzir conclusões inconsistentes. Neste estudo, o objetivo foi realizar uma meta-análise abrangente para obter uma clara associação entre os dois.

A588T HIF1A, também denominado como Ala588Thr, G1790A, rs11549467, está localizado dentro do domínio de degradação dependente de oxigênio ( ODD) que se estende desde o aminoácido 401 a 603. em normoxia, HIF1A é hidroxilado em Pro402 e Pro564 seguido de interação com VHL para iniciar ubiquitination rápida e degradação proteossómica. Este pode ser um dos mecanismos precisos que o polimorfismo HIF1A A588T desempenha o seu efeito. Em nosso estudo, o alelo foi significativamente correlacionada com maior risco urinária cancros da população asiática (OR = 1,41, 95% CI = 1,03-1,93,

P

heterogeneidade = 0,22,

P

= 0,03). Ainda assim, uma associação significativa foi encontrada para câncer de próstata em modelo alelo (OR = 1,46, 95% CI = 1,01-2,12,

P

heterogeneidade = 0,49,

P

= 0,04) . A associação marginal significativa entre os dois foi detectado para o câncer de próstata no modelo dominante, analisando apenas os estudos com controles na HWE (OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,12,

P

heterogeneidade = 0,50 ,

P

= 0,05). Os restantes RUP obtidos a partir desta análise foram insignificantes (todo o

P Art 0,05). Estudos para mecanismo descobriram que variantes A588T mostrou uma capacidade de transativação superior ao WT sob qualquer normóxica ou condição hipóxica [34]. O mesmo grupo também forneceu evidências para apoiar os seus resultados in vitro com estudos in vivo que os tumores com rara alelo tiveram número significativamente maior de microvasos [34].

HIF1A P582S, também denominado como Pro582Ser, C1772T, rs11549465, é localizada no exão 12 perto Pro564 dentro do TDO, a qual é suposto que afectam a hidroxilação de Pro564 como A588T HIF1A. Além disso, esta posição também está localizado perto do domínio de transactivação do terminal N (TAD-N), que se estende desde o aminoácido 531 a 575. actividade transcricional de HIF-1 é facilitada por TAD-N e TAD-C em HIF1A e uma outra em HIF1B. Em nosso estudo, indivíduos com genótipo TT apresentou 1,60 vezes maior risco do que os outros que transportam CT ou CC genótipos em população caucasiana (OR = 1,60, 95% CI = 1,09-2,33,

P

heterogeneidade = 0,11 ,

P

= 0,02). Os restantes RUP obtidos a partir desta análise foram insignificantes (todo o

P Art 0,05). Estudos para mecanismo descobriram que variantes P582S mostrou uma maior capacidade de transativação de WT sob qualquer normóxica ou condição hipóxica [34], [35], que foi testado em amostras in vivo no mesmo estudo [34]. Ainda assim, as evidências sugerem que P582S mutação que bloqueou degradação dependente prolina hidroxilação mostraram aumento da estabilidade da proteína sob normoxia [35]. No entanto, a análise de sensibilidade, excluindo estudos com controles que se desviem HWE não mostraram uma associação significativa (OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,11,

P

heterogeneidade = 0,33,

P

= 0,65). Como os resultados da análise de sensibilidade excluindo os estudos não em HWE seria mais confiável [36], a nossa conclusão anterior de que HIF1A P582S confere susceptibilidade ao câncer urinário deve ser validado em estudos futuros.

As evidências atuais sugerem que HIF1A polimorfismo P582S pode se correlacionar com urinária risco cancros em população caucasiana, enquanto o polimorfismo HIF1A A588T aumenta o risco de cancros urinário em população asiática. Etnia pode ser um fator biológico essencial que influencia HIF1A P582S e /ou polimorfismos A588T através de interações gene-gene. Como nós apresentados na Tabela 2, o genótipo eo alelo frequências destes dois SNPs eram aparentemente diferentes entre controles recrutados em nosso estudo (

P Art 0,05). Quanto polimorfismo HIF1A P582S, 1106 controles de Caucasiano e 1803 controles de população asiática foram incluídos na meta-análise. As freqüências do T, CT, TT e CT + TT para Caucasiano foram 19,26%, 23,15%, 7,69% e 30,83%, respectivamente, superiores aos de população asiática 4,10%, 7,99%, 0,11% e 8,1%. Quanto polimorfismo A588T HIF1A, 1041 controles de Caucasiano e 1800 controles de população asiática foram incluídos na meta-análise. As frequências de A e AA + AG para Caucasiano foram 3,84%, 6,72%, respectivamente, enquanto os da Ásia foram 2,61% e 6,11%. As distribuições dos alelos para polimorfismo HIF1A A588T frequência foram estatisticamente significativas entre o caucasiano e grupos asiáticos.

Alguns estudos relataram que HIF1A P582S e polimorfismos A588T aumentou o risco de cancro urinário, enquanto outros não conseguiram replicar a associação entre os dois. Os resultados inconsistentes podem em grande parte deriva de pequeno tamanho da amostra, diferentes métodos concebidos e origens genéticas complexas. Em nosso estudo, realizamos meta-análise para obter conclusões de maior poder estatístico. Para nosso melhor conhecimento, esta é a primeira meta-análise avaliando a associação entre HIF1A P582S e polimorfismos A588T ea susceptibilidade dos cancros urinário. Por outro lado, houve algumas limitações semelhantes para outras meta-análises que possam afetados os resultados finais do estudo. Foi realizada uma busca sistemática para encontrar estudos de caso-controle publicado o mais completo possível. No entanto, alguns estudos que não foram incluídos na meta-análise. Além disso, o número de estudos elegíveis, assim como casos incluídos e controles para algumas análises não era grande o suficiente. Assim, estávamos realmente fraca potência para obter associações significativas. Além disso, nossos resultados finais foram baseados em estimativas não ajustadas. Uma análise mais precisa estratificada por idade, sexo diferente, estilo de vida e estágios /tipos de cânceres deve ser conduzida como estudos individuais estavam disponíveis.

No presente estudo, nós fornecemos evidências preliminarmente genética que o polimorfismo HIF1A P582S é uma fator potencial para a susceptibilidade dos cancros urinário em população caucasiana, enquanto o polimorfismo A588T contribui para o risco de cancro urinário em população asiática e câncer de próstata. Devido às limitações existentes, nossas conclusões devem ser interpretados com cautela. são obrigatórios adicionais estudos bem desenhados com maior tamanho da amostra com foco na gene-gene e gene-ambiente para apresentar provas sólidas para as associações. Ainda assim, mais estudos moleculares são necessários para esclarecer os efeitos da HIF1A P582S e polimorfismos A588T sobre o aparecimento e progressão de cancros urinário.

Reconhecimentos

Agradecemos ao Dr. Habuchi T para a disponibilidade para partilhar dados no documento publicado.