Sumário

Propomos um quadro de simulação computacional para descrever o transporte câncer terapêutica no pulmão. Um modelo gráfico vascular discreta (VGM) está acoplado a um modelo de duplo contínuo (DCM) para determinar a quantidade de agente teraptico administrado que atingirá as células cancerosas. Um carcinoma de células alveolares é considerado. Os processos nos vasos sanguíneos maiores (artérias, arteríolas, vênulas e veias) são descritos pela VGM. Os processos nos capilares alveolares e o tecido circundante são representados por uma abordagem contínuo para meios porosos. O sistema de equações do modelo discreto /contínuo acoplado contém termos que representam os processos de degradação do agente terapêutico, a redução do número de moléculas de droga pelo sistema linfático e a interacção do fármaco com as células dos tecidos. A funcionalidade do modelo discreto /contínuo acoplado é demonstrado no exemplo simulações utilizando redes vasculares pulmonares simplificados, que são projetados para mostrar-off as capacidades do modelo em vez de ser fisiologicamente precisa

Citation:. Erbertseder K, Reichold J, Flemisch B, Jenny P, Helmig R (2012) a Acoplado Discreta /Continuum modelo para descrever Transporte Cancer terapêutica no pulmão. PLoS ONE 7 (3): e31966. doi: 10.1371 /journal.pone.0031966

editor: Rongling Wu, da Pennsylvania State University, Estados Unidos da América

Recebido: 13 Setembro, 2011; Aceito: 16 de janeiro de 2012; Publicação: 12 de março de 2012

Direitos de autor: © 2012 Erbertseder et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores gostaria de agradecer ao BMBF-financiamento Iniciativa Forsys Parceiro: “Cancer Therapy Predictive” para o apoio financeiro do projeto. Além disso, este trabalho foi financiado pela Fundação Alemã de Pesquisa (DFG) dentro do programa de financiamento Open Access Publishing. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

de acordo com a Organização Mundial da Saúde, o câncer de pulmão mata mais pessoas do que qualquer outro tipo de câncer e é responsável por 1,4 milhões de mortes no mundo por ano [1]. Muitas vezes, os tratamentos com drogas empregar um processo de tentativa e erro para determinar a dosagem mais eficaz. Um modelo matemático de previsão adequado para guiar as estratégias câncer terapêutica ainda está faltando. Existem muitas publicações sobre a modelagem de fluxo de fluido e a entrega de macromoléculas em tumores sólidos, por exemplo: [2], [3], [4], [5], [6] e [7]. Além disso, existem várias publicações sobre simulações de fluxo de sangue em redes vasculares, por exemplo: [8], [9], [10], [11] e [12]. Embora a aplicação destes modelos é restrita ao tecido de tumor ou para redes vasculares, o conceito de modelagem aqui apresentada foi concebida para a simulação do transporte de fluido e de drogas em todo o órgão afectado pelo cancro: o macrocirculação, a microcirculação, o tecido e o tumor. Um matemático e um modelo numérico são desenvolvidos que descrevem a distribuição de um agente terapêutico da proteína alvo dentro do pulmão humano para terapia do cancro. O conceito modelo desenvolvido baseia-se nessas publicações anteriores sobre os processos de fluxo e transporte no macrocirculação, na microcirculação e em tumores. No entanto, o acoplamento de um modelo para o macrocirculação para um segundo modelo para a microcirculação e o tecido circundante e a representação de um conjunto de órgãos afectado por um tumor são novos.

Para modelar a entrega do agente terapêutico as células tumorais, o transporte das moléculas de fármaco dissolvido dentro dos vasos sanguíneos, o fluxo através das paredes da vasculatura para o tecido circundante, e o transporte através do espaço intersticial para o tumor tem que ser descrito. Se o tumor for superior a um diâmetro de cerca de três milímetros, induzida por tumor angiogénese vai ocorrer [13]. Neste caso, um transporte directo do agente terapêutico através dos vasos sanguíneos para as células alvo é possível. O modelo tem a conta para todos os modos de transporte acima mencionados. O desenvolvimento de um matemático e um modelo numérico que são adequados para orientar o cancro do pulmão estratégias terapêuticas é um objectivo ambicioso. Este trabalho não tem a pretensão de atingir plenamente este objetivo final. No entanto, é um primeiro passo em direção a ela. Este artigo centra-se no desenvolvimento do modelo tendo em conta uma série de hipóteses simplificadoras.

A figura 1 ilustra o conceito geral do modelo. Ele inclui o transporte do agente terapêutico injectado através da circulação pulmonar, a transição das moléculas de fármaco dissolvido a partir dos vasos sanguíneos para o tecido e os processos que ocorrem no interior do tecido pulmonar. A advecção e reação da droga dissolvida-sangue dentro da parte não-capilar da vasculatura é simulado utilizando o modelo gráfico vascular apresentado anteriormente (VGM, ver Secção 1.1 e [9]). A abundância de vasos capilares pulmonares (cerca de 1800 segmentos capilares por alvéolo [14]) impede a aplicação desta abordagem distinta para o leito capilar devido ao elevado custo computacional efectuadas. Portanto, o fluxo, transporte e processos de reacção no interior do leito capilar e o tecido circundante são descritos pelo modelo alvéolo em vez disso, o que é uma abordagem dupla-contínuo (ver Secção 1.2). Esta abordagem é baseada em dois continua separadas: o tecido pulmonar e os capilares pulmonares que são acoplados por funções de transferência (ver Secção 1.2.4). Assim, os chamados nodos detalhadas serão inserido na rede computacional da VGM, que representam o leito capilar descrita pelo modelo alvéolo. Desta forma, as simulações de fluxo de sangue VGM são corrigidos para a perda de agente terapêutico por a transferência das moléculas de fármaco dissolvido através das paredes capilares para o tecido. O acoplamento do modelo alvéolo e o modelo gráfico vascular é descrito em mais detalhe na Secção 1.3. Um carcinoma de células alveolares (células cancerosas localizadas no tecido alveolar) é modelado através da introdução de dois tipos de nós upscaled, representando tecido saudável e tumor, respectivamente. A distribuição da concentração de um agente terapêutico administrado através de uma injecção de bolus é determinada no âmbito da rede de vasos sanguíneos e do tecido circundante. Devido às diferentes propriedades fisiológicas em um tumor, a concentração de droga na região do cancro difere daquele em tecido pulmonar saudável. Os resultados da simulação, que demonstram a funcionalidade do modelo discreto /contínuo acoplado, são apresentados na Seção 2.4.

O modelo gráfico vascular descreve os processos que ocorrem nas artérias, arteríolas, vênulas e veias. O modelo alvéolo, uma abordagem dupla contínua, representa os processos que ocorrem no leito capilar e no tecido circundante (imagem à direita de acordo com Terese Winslow).

Métodos

1.1 Vascular Graph modelo (VGM)

O modelo gráfico vascular desenvolvido pela Reichold e colaboradores [9] descreve processos de transporte em redes vasculares fluir e. Aqui é usado para calcular a distribuição espacial e temporal de um agente terapêutico sob a forma pulmonar artérias, arteríolas, vénulas e veias: uma fase única de dois componentes (sangue e agente terapêutico) cenário. Um breve resumo da VGM é dado e extensões /adaptações do modelo gráfico vascular são explicados (para informações detalhadas veja [9]). A VGM trata a vasculatura como um gráfico, ou seja, uma coleção de vértices ou nós, conectados por arestas (veja a Figura 2).

Uma coleção de nós

i

conectados por arestas

ij

.

os nós são os locais em que os vasos bifurcam ou fim. As bordas representam os vasos sanguíneos próprios. Os diâmetros dos vasos sanguíneos variam ao longo do seu comprimento; Normalmente eles são mais ampla nos pontos de bifurcação. A VGM atribui um diâmetro médio em cada recipiente e calcula a sua condutância com base neste valor. Se dois nós adjacentes (vértices que são ligados por uma aresta, por exemplo o nó 1 e 2 na figura 2) estão em diferentes valores de pressão sanguínea, o fluxo sanguíneo irá ser induzida entre eles. Para cada nó do gráfico de uma equação de continuidade vascular pode ser formulado: (1) onde, são a densidade do sangue e o termo de volume no nó, respectivamente. A taxa de fluxo de massa através do segmento do vaso pulmonar e é denotado designa o tempo. Para uma boa aproximação, pode ser assumido que o sangue é um fluido incompressível. Portanto, permanecerá constante a menos que a composição do sangue muda significativamente. A variável medeia o acoplamento de fluxo de massa entre o modelo de duplo contínuo eo modelo gráfico vascular. Em particular, é zero para cada nó do gráfico vascular, exceto para os chamados gânglios upscaled (ver pormenores na secção 1.3).

A taxa de fluxo de massa entre dois nós e depende de sua diferença de pressão, sua geométrica distância na direcção da aceleração gravitacional (assumido para actuar em direcção Z negativa), a densidade do fluido molar, e a resistência navio: (2)

Através da inserção (2) para a equação de continuidade (1) para todos os vértices, obtém-se um sistema de equações lineares cuja solução produz as pressões de vértice. O fluxo na vasculatura pulmonar pode então ser calculado a partir do campo de pressão usando (2). O sistema de equações é linear, devido ao fato de que a variável de acoplamento é conhecida na altura para resolver as equações do VGM (ver Secção 1.3).

A distribuição de sangue no pulmão é uma função do débito cardíaco, gravidade e resistência vascular pulmonar. Um pulmão humano médio é de cerca de 30 cm de comprimento a partir da base (parte inferior do pulmão), para o vértice (topo do pulmão). A artéria pulmonar entra cada pulmão a meio caminho entre a base eo ápice. Devido à influência da gravidade, a maior parte do sangue flui através da metade inferior do pulmão [15]. O modelo capta os efeitos gravitacionais, corrigindo o valor da pressão arterial de cada vértice, onde está a distância de nó para a entrada da artéria pulmonar no pulmão (ver Figura 3). A diferença nos dois nós e aparece como em (2).

a resistência ao fluxo dentro de um segmento do vaso pulmonar é o resultado das forças viscosas, do atrito entre o sangue flui e o vaso parede, bem como a fricção entre os diferentes componentes do sangue. Assumindo que o fluxo pode ser descrito pela Lei de Hagen-Poiseuille (negligenciando rugosidade da parede), a resistência pode ser escrito como: (3) onde é a viscosidade dinâmica do sangue, e são o comprimento e o raio do segmento de vaso, respectivamente. O sangue é um fluido heterogéneo, não Newtoniano, que apresenta um comportamento pseudoplástico [16]. As interacções dos diferentes componentes do sangue, que são a principal origem das propriedades do sangue, são contabilizados implicitamente através de uma viscosidade não constante que depende, principalmente, o diâmetro do vaso e o hematócrito. In vivo dados relatados por Lipowsky e colaboradores [17] são utilizados para determinar o hematócrito num vaso com base no seu diâmetro. Num segundo passo, a viscosidade do sangue dentro do vaso é calculado a partir do valor de hematócrito usando a relação derivada por [18].

O volume associado a um nó (como em (1)), é definida como a soma de metade do volume de todos os bordos adjacentes: (4) onde a é a área da secção transversal do vaso. O diâmetro dos vasos sanguíneos, e, consequentemente, o volume do vaso, mudar dinamicamente com a pressão transmural. A VGM leva esse efeito em conta, tornando a área da secções transversais dependente pressão. Neste trabalho, os valores proposto por [19] são utilizados para descrever a respeito da secção transversal dos diferentes tipos de vasos pulmonares.

O transporte das moléculas de fármaco dissolvido com o fluxo de sangue é modelado pela subsequente equação: (5) onde é a fracção molar do agente terapêutico no interior do volume de nó, representa a fracção de moles de fármaco dissolvido no nó a montante física e descreve o acoplamento do modelo de duplo contínuo para o modelo gráfico vascular, tendo em conta a troca de moléculas de fármaco dissolvido entre os dois modelos (ver Secção 1.3). A variável é o termo pia que representa os processos de degradação do agente terapêutico, tais como as reacções de micção e de transformação metabólica [20] 🙁 6) indica onde a primeira constante de velocidade de ordem de um fármaco administrado por injecção em bólus e é a meia vida da droga administrada

1.2 Alveolus Model -. a Double-Continuum Abordagem

os eventos que ocorrem nas artérias, arteríolas, veias e vênulas são descritos pelo modelo gráfico vascular. O fluxo, o transporte, e processos de reacção dentro dos capilares em torno de um único alvéolo e o tecido circundante são modelados utilizando uma abordagem dupla-contínuo (ver Figura 1 e Figura 4). Os modelos de [7] e [5], também compreendem um meio poroso duplo utilizando a lei de Darcy para o fluxo através do interstício e a vasculatura. No entanto, o modelo alvéolo difere destes modelos apresentados anteriormente, na medida em que as funções de acoplamento para os processos de fluxo e de transporte entre o leito capilar e o interstício é a equação de Starling (ver (18)) e a equação Stavermann-Kedem-Katchalsky (ver ( 19)), respectivamente. Ambas as equações são tradicionalmente usados ​​para descrever o transporte líquido microvascular no pulmão [21]. Portanto, eles são ideais como funções de acoplamento para o modelo alvéolo (ver Secção 1.2.4)

1.2.1 Double-Continuum Model (DCM) -.. O general Modelo Concept

Há duas possibilidades principais para descrever o fluxo e processos de transporte em um sistema biológico: a abordagem molecular e a abordagem continuum. A abordagem considera o movimento molecular de moléculas ou partículas individuais e as suas interacções devido a influências externas. À medida que o diâmetro interno de um alvéolo é da ordem de 140, o tamanho do domínio do modelo alvéolo é muito grande em comparação com o tamanho das moléculas de fluido e de drogas. O número excessivo de partículas computacionais necessários assim proíbe o uso de uma abordagem molecular. Portanto, uma abordagem contínuo é escolhido em vez disso, para descrever o transporte das moléculas de fármaco dissolvido através dos capilares pulmonares e do tecido, bem como a troca entre os compartimentos.

A estrutura do sistema biológico pode também ser considerado tanto de uma forma discreta ou contínua. Para fazer a transição a partir de um discreto a uma descrição contínuo, o conceito de um volume elementar representativo (REV) é utilizado [22]. O tecido pulmonar e o leito capilar são ambos descritos como dois contínuos distintos. Por meio do cálculo da média de volume, as propriedades distintas do leito capilar pulmonar e do tecido (tais como o tamanho dos diferentes tipos de células, a geometria do poro-espaço, características capilar) são representados por uma série contínua de novos parâmetros eficazes, e.g. porosidade, tortuosidade ou a permeabilidade (para mais detalhes metodológicos ver [23]).

Como mostrado na imagem à esquerda na Figura 4, os capilares pulmonares são incorporados no tecido pulmonar. Flow, de transporte, e de reacção processos em ambos os compartimentos são de interesse – eles são, no entanto, muito diferentes umas das outras. Por isso, o leito capilar em torno de um único alvéolo e o tecido circundante é tratado como dois continua separada (ver Figura 4). Os processos de fluxo e transporte entre eles, isto é, a troca de fluido e substâncias através das paredes capilares no tecido pulmonar e vice-versa, são homenageados através de termos de troca, os chamados funções de transferência (ver Secção 1.2.4). O contínuo tecido constituído por células, fibras, substância fundamental amorfa e fluido intersticial. Os componentes individuais não são densamente. Portanto, uma fracção do fluido intersticial pode fluir livremente no interior do tecido. Por isso, o tecido pulmonar pode ser descrito com uma abordagem meio poroso, uma vez que já foi realizado por [24]. Cerca de 1800 segmentos capilares, de 10 de comprimento médio e 8 de diâmetro médio, enwrap um alvéolo humana [14]. O pulmão inteiro consiste de 300 milhões de alvéolos [25]. Portanto, uma abordagem de modelagem discreta seria necessário para resolver os segmentos capilares. Para evitar o alto custo de cálculo efectuadas, pode-se introduzir um contínuo capilar em vez disso, o que representa o capilar pulmonar cama cerca de um alvéolo de uma quantidade média. Este conceito meios porosos requer parâmetros eficazes a serem determinados, tais como a permeabilidade e porosidade. A permeabilidade exprime a capacidade de um meio poroso para transmitir fluidos. No caso do contínuo capilar, isto é determinado pela distribuição espacial e a reticulação dos segmentos de vasos individuais. A lei de Hagen-Poiseuille é uma medida da velocidade do fluxo sanguíneo nos vasos [16] e relaciona-o com a permeabilidade (ver Secção 2.3). O volume a média sobre os resultados leito capilar em um valor de porosidade de um, ou seja, o volume de vazios é igual ao volume total.

Em resumo, a abordagem de duplo contínuo trata o tecido pulmonar e leito capilar como dois separada continua meios porosos. As interações entre eles são levados em conta por funções de transferência.

1.2.2 pulmonar Continuum Tissue.

A fase movendo dentro do processo contínuo de tecido é composto por duas componentes, nomeadamente o fluido intersticial e da terapêutica agente. Supõe-se que a fase fluida é incompressível. Assim, o movimento das moléculas de medicamento dissolvido no tecido intersticial do pulmão é modelado utilizando uma abordagem de dois componentes de fase única de uma forma rígida, poroso. A influência do movimento respiratório no tecido pulmonar não é considerado. As moléculas de fármaco são completamente miscíveis com o fluido intersticial. O fluido intersticial é tratado como um fluido newtoniano, porque ele é constituído principalmente por água. Ele tem uma composição semelhante ao plasma do sangue, que consiste em 90 por cento de água, nove por cento orgânico, e um por cento substâncias inorgânicas que são dissolvidos em água [16]. Com a premissa adicional de que o fluxo dentro do tecido é insidiosa, a velocidade de fluxo do fluido intersticial pode ser descrito pela Lei de Darcy: (7) onde é a velocidade de Darcy, é o tensor de permeabilidade intrínseca, é a densidade de massa do fluido, é a aceleração gravitacional, e é a viscosidade dinâmica da fase de fluido. O cálculo da velocidade de fluxo através do interstício com a lei de Darcy foi feito anteriormente, por exemplo, [2] ou [26].

Devido à hipótese de uma fase de fluido incompressível e uma porosidade constante tecido, a variação temporal do produto de porosidade e densidade molar não tem de ser considerado na equação de continuidade. O seguinte forma da equação de continuidade é usado: (8)

Aqui, é a densidade molar do fluido e é a variável de acoplamento para o fluxo entre os dois contínuos. A definição exata da variável é dada na Secção 1.2.4. Os processos de escoamento no tecido e contínuo capilar são calculados no mesmo domínio do modelo. Por esta razão, é um factor introduzido para descrever a fração de volume de tecido dentro do domínio do modelo. A fração de volume de tecido e a fração de volume capilar somam à unidade: (9)

A troca de componentes fluidos e dissolvidos entre o tecido e capilar contínuo é um processo relacionado superfície. Portanto, a taxa de câmbio intercompartmental (e, portanto, a variável de acoplamento) depende, entre outros, na área da superfície dos capilares por unidade de volume de tecido (ver (18)). Portanto, não é explicitamente corrigido com a fracção do volume de tecido.

No lado arterial do leito capilar, cerca de 0,5 por cento do plasma que flui através dos capilares é filtrado para o tecido circundante. 90 por cento deste fluido extravasado é reabsorvido no lado venoso da rede capilar. A 10 por cento restantes do fluido extravasado é removido pelo sistema linfático a partir do espaço intersticial [16]. O sistema linfático transporta o excesso de fluido intersticial, e, com isso, dissolveu-se e suspendeu-se as substâncias como macromoléculas através dos vasos linfáticos e nódulos em grandes veias [27]. A influência do sistema linfático no balanço de massas (8) está incluído pelo termo pia [2] 🙁 10), onde está a condutividade hidráulica da parede dos vasos linfáticos, é a área de superfície dos vasos linfáticos no pulmão, é a unidade de volume de tecido, e são a pressão hidrostática no sistema linfático e espaço intersticial, respectivamente. Como não há nenhum sistema linfático funcional dentro de um tumor [28], o termo pia é omitido no tecido tumoral

O transporte do agente terapêutico dissolvido no tecido pulmonar é descrita pela seguinte equação: (11).

o primeiro termo de (11) é o chamado prazo de armazenamento. Ela descreve a variação temporal do produto da fracção de volume de tecido, porosidade, densidade molar e fracção molar do componente dissolvido. O transporte advectivo e difusivo do agente terapêutico dentro do tecido são expressas pelo segundo mandato. O transporte por difusão do fármaco depende do coeficiente de difusão aquosa do agente terapêutico e a tortuosidade do tecido. A tortuosidade caracteriza o grau de sinuosidade das rotas de transporte dentro do meio poroso. A variável é a variável de acoplamento transporte. Ela define a quantidade de moléculas de fármaco dissolvido, que é transportado do espaço intravascular através da parede capilar para o tecido e vice-versa (ver secção 1.2.4). O termo pia descreve a redução do número de moléculas de droga pelo sistema linfático: (12)

Este termo pia é definido de uma forma semelhante como o termo utilizado para a redução do fluxo pelo sistema linfático (ver (10 )), excepto que a fracção molar do agente terapêutico dissolvido é necessária em adição.

o termo pia [29], define a interacção das moléculas de fármacos com as células tumorais. A interacção ligando-receptor diminui a fracção de moles de agente terapêutico que flui livre: (13)

Aqui, é a concentração do receptor, é a concentração-complexo receptor-ligando, é a constante cinética para a reacção para a frente, isto é, a ligação de um ligando da molécula do fármaco com um receptor de células de tumor. A constante cinética para a reacção para trás, isto é, a separação da ligação química entre o agente terapêutico e a célula, é designada.

O termo pia é considerada apenas em regiões de tumor, enquanto que apenas é incluído nas regiões de saudável tecido pulmonar.

1.2.3 capilar pulmonar Bed Continuum.

o contínuo capilar representa o leito capilar pulmonar em torno de um alvéolo como uma quantidade média. O movimento das moléculas de fármaco dissolvido dentro dos capilares pulmonares é descrito com uma abordagem de dois componentes de fase única. A fase do fluido incompressível consiste dos dois, completamente miscível, componentes: sangue e agente terapêutico. De acordo com [30], a velocidade nos capilares individuais é constante no tempo. Os capilares podem ser tratados como tubos rígidos [19] e devido ao número baixo Reynolds dentro dos capilares, cerca de 0,003 de acordo com [31], o fluxo é insidiosa. Atualmente, o modelo duplo contínuo não leva em conta variações na morfologia capilar. Assume-se que o diâmetro de todos os capilares pulmonares é constante (8: o diâmetro capilar pulmonar média de acordo com [14]). Por conseguinte, um valor de viscosidade constante de 0,0021 é assumida, o que concorda com a relação diâmetro e hematócrito viscosidade dependente desenvolvido por [18] que é utilizado no VGM.

À medida que o leito capilar é tratada como um contínuo meios porosos , a lei de Darcy pode ser aplicado para determinar a velocidade do fluxo sanguíneo. Isto tem sido demonstrado por [32]. O método requer o cálculo de tensor de permeabilidade intrínseca da contínuo, que depende principalmente da conectividade dos segmentos capilares e o seu diâmetro. O tensor de permeabilidade intrínseca do leito capilar pode ser obtido de modo análogo ao cálculo condutância eficaz em [9]. O domínio é dividido em um certo número de subvolumes cubóides. A fim de calcular a permeabilidade de uma tal subvolume na direcção x, o fluxo de massa integral é calculado entre as duas faces perpendiculares ao eixo x (usando o VGM e a rede capilar discreta). condições de contorno condições de contorno de pressão arbitrárias (mas diferentes) e são definidos em todos os navios por endpoints que cruzam os dois respectivos rostos, e sem fluxo são definidos nas quatro faces restantes (ver Figura 5). A permeabilidade da subvolume na direcção x lê agora: (14) onde a é o comprimento do cuboide na direcção y e é a secção transversal da REV considerado paralelo ao eixo x. As permeabilidades em Y e direcção Z são calculadas de forma análoga. Repetindo este método para cada subvolume produz um campo permeabilidade heterogêneo para o capilar cama em torno de um único alvéolo. Idealmente, pode-se usar uma técnica de angiografia de alta resolução, tal como a radiação sincrotrão microscopia tomografia de raios X (srXTM), para se obter a rede capilar totalmente resolvido em torno de um alvéolo. Em seguida, a metodologia acima pode ser aplicado para determinar um tensor de permeabilidade intrínseca realista. Como de alta resolução de dados angiografia pulmonar não estão disponíveis para o presente trabalho, uma rede artificial é construído em seu lugar. De acordo com [33], os capilares alveolares formar uma rede hexagonal. Utilizando os valores numéricos fornecidos por [14], um leito capilar artificial é construído consiste de 1800 segmentos capilares, cada um de diâmetro 8 e 10 de comprimento (ver Figura 6). O tensor de permeabilidade intrínseca do leito capilar pulmonar é obtida para o cuboide ilustrado na Figura 6, utilizando o método acima mencionado. As dimensões do cuboide em que a rede hexagonal dos capilares é incorporados depender do tamanho do domínio do modelo do modelo alvéolo e tem uma influência sobre os valores de permeabilidade (resultados apresentados na Secção 2.3).

Fixed pressões e fixado em todos os nós que atravessam a face esquerda e direita normal x respectivamente (ausência de fluxo condição de contorno em todos os nós de cruzar as outras quatro faces). permeabilidade efetiva calculado a partir gradiente de pressão e fluxo de massa integrante através da rede capilar do REV (imagem modificada a partir de [9]).

malha hexagonal de capilares pulmonares embebidas numa cubóide.

com os pressupostos feitos no início da secção 1.2.3 e dado o tensor de permeabilidade intrínseca do contínuo capilar, o fluxo de sangue e o agente terapêutico dissolvido pode ser descrito com a seguinte equação de continuidade: (15)

o transporte do agente terapêutico dissolvido é representado pela equação seguinte: (16) onde a é a fracção molar de moléculas de fármaco dissolvido no sangue. Os processos de degradação do agente terapêutico são iguais aos descritos anteriormente para o modelo gráfico vascular, consequentemente, é dado por (6). Como a porosidade do contínuo capilar é definido para um, não aparece em (15) e (16).

1.2.4 Funções de acoplamento para o fluxo e transporte Processos entre os dois Continua.

os processos de fluxo e de transporte entre o tecido e contínuo capilar são descritos pelas funções de acoplamento e, com base no transporte transepitelial através de vias transvascular. A Figura 7 ilustra as diferentes morfologias celulares, o que pode facilitar o transporte transvascular, nomeadamente fendas, interendoteliais fenestrae, poros transcelulares e vesículas. Existem dois principais modos de transporte: transcelular e paracelular. A via transcelular atravessa a membrana apical e basolateral da célula endotelial e na maioria dos casos conduz através de uma parte da fenda intercelular. A maneira paracelular se estende por todo o comprimento da fenda intercelular.

O transporte através da parede capilar depende, principalmente, gradientes de pressão e de concentração relativos (ver Figura 8). O hidrostática e as pressões oncótica no capilar e o espaço intersticial determinar a direcção e a magnitude do fluxo de fluido entre os dois compartimentos. A pressão oncótica é a soma da pressão osmótica coloidal e uma pressão osmótica provocada pelo efeito de Gibbs-Donnan. A pressão colóide osmótica-relaciona-se com a pressão osmótica provocada por macromoléculas. Os grandes proteínas aniônicos em plasma de sangue não pode passar através das paredes capilares. Pequenas catiões são atraídos, mas não ligado às proteínas grandes aniónicos. Consequentemente, os pequenos ânions vai atravessar as paredes capilares longe das proteínas plasmáticas mais rapidamente do que pequenos cátions. Esta distribuição desigual de iões permeável entre o intravascular e o espaço intersticial é chamado efeito e influências de Gibbs-Donnan também o fluxo de água através da parede capilar semipermeável.

A saída de fluido a partir dos capilares para o interstício entre a parede microvascular é chamado filtração ou extravasamento. A entrada de fluido é denominado reabsorção. O fluido extravasado pode ser reabsorvido pelo mesmo ou por um capilar diferente, ou pode deixar o tecido através do sistema linfático [34]. A diferença das pressões hidrostáticas, também chamado pressão transmural e a pressão oncótica entre o intravascular e o espaço intersticial determinar o transporte do fluido através da parede do capilar: (17) é a pressão de filtração eficaz, e são a pressão hidrostática no capilar e intersticial espaço, respectivamente. e são as pressões oncóticos correspondentes. fluxo de solvente em toda a parede microvascular é proporcional à pressão de filtração eficaz. De acordo com a lei de Starling, o fluxo de fluido líquido através de uma parede do vaso é dado por [35] 🙁 18), onde é a condutividade hidráulica da parede do vaso, é a área de superfície dos capilares pulmonares por unidade de volume de tecido. A parede capilar actua como uma membrana semi-permeável e, portanto, tem uma forte influência sobre o grau de escoamento de fluido transvascular. O coeficiente de reflexão bem como descreve partículas de soluto pode mover-se através da parede do vaso. Ela pode variar de zero (isto é, sem reflexão, todas as partículas passam a barreira) para uma (membrana impermeável). A equação (18) é usado como função de acoplamento para o fluxo de fluido através da interface entre o tecido e contínuo capilar nas equações de balanço de massa (8) e (15).