Abstract

O acidente de 1986 na central nuclear de Chernobyl continua a ser o acidente nuclear mais grave da história, e os cancros da tiróide em excesso, particularmente entre aqueles expostos à libertação de iodo-131 permanecem as sequelas mais bem documentado. Não tomada de erro de dose-medida em consideração pode levar a distorções na avaliação da inclinação de dose-resposta. Embora os riscos no estudo de despistagem da tiróide ucraniano-US foram previamente avaliadas, os erros na avaliação de dose não foram abordados até então. padrões de dose-resposta foram examinados em uma prevalência de coorte rastreio da tireóide de 13.127 pessoas com idade 18 no momento do acidente, que residiam nas regiões mais contaminadas pela radioactividade da Ucrânia. Nós alargado anteriormente analisa nesta coorte ajustando para erro dose no recentemente desenvolvido TD-10 dosimetria. Três métodos de correcção estatística, através de dois tipos de calibração de regressão, e Monte Carlo de probabilidade máxima, foram aplicadas para as doses que podem ser derivadas a partir da razão de actividade da tiróide a massa da tiróide. Os dois componentes que compõem esse índice tem diferentes tipos de erro, o erro Berkson para a massa da tireóide e erro clássico para a atividade da tireóide. O primeiro método de regressão-calibração produziram estimativas de excesso de odds ratio de 5,78 Gy

-1 (IC 95% 1,92, 27,04), cerca de 7% maior do que as estimativas não ajustadas para erro dose. O segundo método de regressão-calibração deu um odds ratio superior a 4,78 Gy

-1 (IC 95% 1,64, 19,69), cerca de 11% menor do que a análise não ajustada. O método de máxima verossimilhança Monte Carlo produziu uma razão de chances superior a 4,93 Gy

-1 (IC 95% 1,67, 19,90), cerca de 8% menor do que a análise não ajustada. Há limítrofe significativa (

p =

0,101-0,112) indicações de curvatura para baixo na resposta à dose, permitindo que praticamente dobrou o coeficiente linear de baixa dose. Em conclusão, o ajuste de erros de dose tem efeitos relativamente modestos sobre parâmetros de regressão, uma consequência dos erros relativamente pequenos, de uma mistura de Berkson e forma clássica, associada à avaliação da dose de tireóide

Citation:. Pouco MP, Kukush AG, Masiuk SV, Shklyar S, Carroll RJ, Lubin JH, et al. (2014) impacto de incertezas na avaliação da exposição em estimativas de cancro de tiróide risco entre crianças ucranianas e adolescentes expostos a partir do acidente de Chernobyl. PLoS ONE 9 (1): e85723. doi: 10.1371 /journal.pone.0085723

editor: Suminori Akiba, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Japão

Recebido: 21 Agosto, 2013; Aceito: 01 de dezembro de 2013; Publicação: 29 de janeiro de 2014

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Programa de Pesquisa Intramural dos Institutos Nacionais de Saúde, o Instituto Nacional do Câncer, Divisão de Cancer Epidemiology and Genetics. A pesquisa do professor RJC foi apoiado por um subsídio do Instituto Nacional do Câncer (R37-CA057030). O National Cancer Institute aprovou o presente documento para publicação. Os financiadores (NIH) não tinha outro papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o acidente na central nuclear de Chernobyl continua a ser o acidente nuclear mais grave da história. O câncer de tireóide foi o primeiro cancro a ser elevada entre os moradores expostos na Ucrânia e Belarus, no prazo de 5 anos do acidente, eo excesso é particularmente acentuada entre os expostos na infância [1] – [4]. O excesso de câncer de tireóide é pensado para ser em grande parte o resultado da liberação de substâncias radioativas de iodo-131 (

131I) do reator de Chernobyl.

Em colaboração com o Instituto de Endocrinologia e Metabologia, Kyiv, Ucrânia e Columbia Universidade, o Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos iniciou um estudo de despistagem coorte de crianças e adolescentes expostos à nuvem radioativa de Chernobyl na Ucrânia para compreender melhor os efeitos a longo prazo da exposição a iodos radioactivos [5]. Ao contrário de muitos outros estudos de cancro da tiróide em relação à exposição ambiental [6], [7], esta coorte incorpora medições detalhadas de atividade da tireóide, e estimativas de massa derivadas de uma amostra ucraniana externa semelhante, crucial para as estimativas de dose. Tem havido um grande número de análises de coorte [3], [8], que documentam o aumento significativo do risco de câncer de tireóide em relação ao

dose de tireóide 131I. Uma das principais fontes de incerteza na estimativa de risco de baixa dosagem refere-se à extrapolação dos riscos em altas doses e doses elevadas de-taxas para aqueles em baixas doses e doses baixas taxas. Cruciais para a resolução desta área de incerteza é a consideração de ambos os erros de dosimetria sistemáticos e aleatórios em análises dos grupos expostos Chernobyl expostos e outros. O problema de permitir erros na avaliação da dose quando estimar relações dose-resposta tem sido recentemente objecto de muita investigação [9]. É bem reconhecido que os erros de medição pode alterar substancialmente a forma desta relação e, portanto, as estimativas de risco estudo derivados [9]. Normalmente erros estão a ser assumida de um dos dois tipos, clássica ou Berkson. erros clássicos, em que são assumidas as doses a serem distribuídos com o erro (independente) em torno da dose de verdade, geralmente resultam em um viés de baixa do parâmetro de dose-resposta [9]. erros Berkson, em que a dose verdade é distribuído aleatoriamente em torno de uma estimativa de dose medida, não resultam em estimativas tendenciosas do parâmetro de dose-resposta para modelos lineares, embora para os modelos não lineares que não é o caso [9]. erros de dose clássicos são geralmente consideradas para caracterizar os erros nas estimativas de dose nos japoneses sobreviventes da bomba atômica [10], ao passo que os erros Berkson são pensados ​​para dominar as incertezas dose em certos estudos médicos [11]. Na prática, os erros associados com medição de doses são uma mistura de erros clássicos e Berkson e cada tipo de erro dose pode incluir tanto um componente comum, comum a todos os indivíduos dentro de um grupo, e uma parte não partilhado, única a um indivíduo dentro de uma coorte [12]. Kukush

et al.

[13] desenvolveu uma nova metodologia para a avaliação de erro de dose em um (simulado) coorte Chernobyl-exposta, incorporando ambos os erros Berkson (relativos a estimativas de massa da tireóide), e os erros clássicos (relativo à tireóide dados relativos à actividade). Quando os erros de dose são modestos, um método normalmente utilizado para lidar com o erro de dose é o de substituir a estimativa da dose em qualquer regressão com a dose verdadeiro esperado, dada a estimativa dose medida, um processo denominado de calibração regressão [9]. Quando incertezas dose são podem ser indicados métodos full-verossimilhança mais substanciais, em particular a integração Monte Carlo máxima verossimilhança (MCML) [12], [14], e Bayesian Markov Chain Monte Carlo (MCMC) [10].

a dose-resposta para cancros da tiróide prevalentes na triagem coorte ucraniano-EUA foi previamente analisada [3] usando os (TD-02) estimativas de doses individuais originais, enquanto a resposta de dose para os casos de câncer incidente da tiróide foi analisada [8] usando um versão modificada do TD-02, em que foram feitos ajustes para refletir uma maior compreensão de medições de massa da tireóide na coorte. Uma nova revisão resultou em um novo conjunto de estimativas da dose de tireóide, conhecido como TD-10 [15]. Neste trabalho, avaliar o impacto no risco de câncer de tireóide de uma série de métodos de ajuste para os efeitos da dose de incerteza, em particular de regressão-calibração e procedimentos MCML. A maioria das análises usar a dosimetria TD-10; nós também comparar brevemente os nossos resultados com os de Tronko

et al.

com base nas TD-02 doses [3].

Dados e métodos

Ética Declaração

os dados foram hospedado em três instituições colaboradoras: Instituto de Endocrinologia e Metabologia, Kiev, Ucrânia, Columbia University /Universidade da Califórnia em San Francisco (UCSF), e do Instituto Nacional do Câncer (NCI). Todos os indivíduos assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido, eo estudo foi analisado e aprovado pelos conselhos de revisão institucionais das instituições participantes, tanto a Ucrânia e os Estados Unidos. Os dados foram de-identificados antes da transferência para as instituições participantes dos Estados Unidos. A chave para os dados existe na Ucrânia, mas os pesquisadores norte-americanos não têm acesso a ele a qualquer momento. dados anónimos podem ser fornecidos mediante solicitação com condições agradáveis ​​para as três partes (Institute of Endocrinology and Metabolism, Kiev, Ucrânia, Universidade de Columbia /UCSF, NCI). No NCI, tem que ser formalizadas através do Centro de Transferência Técnica.

dados Estudo

A coorte prevalência ucraniano-US inclui 13.127 indivíduos (44% dos 29,919 assuntos potencialmente disponíveis inicialmente selecionados para o estudo [3]), que tinham menos de 18 anos de idade em 26 de Abril de 1986. Todos os membros da coorte foram obrigados a ter pelo menos uma medição direta da radioatividade da tiróide entre 30 de abril e 30 de junho de 1986 e tenha residido no momento da triagem (que foi altamente correlacionada com a residência no momento do acidente) nas áreas do norte da Ucrânia (cidade Kiev e oblast, Zhytomyr e oblasts Chernihiv), que eram os territórios mais contaminados radioactivamente na Ucrânia como resultado do acidente de Chernobyl. medições de atividade da tireóide foram feitas por meio de vários tipos de gama-contadores detidos contra a garganta, a partir do qual foi derivado (via subtracção da contagem de radiação de fundo e outras variáveis) a

atividade 131I na glândula tireóide. Para 6 indivíduos uma corrente (TD-10: veja abaixo) da dose tireóide não pode ser estimado; foram excluídos da análise principal coorte para todas as análises baseadas em TD-10 doses, mas foram incluídos nas análises baseadas em TD-02 doses. Houve um total de 45 casos de cancro da tiróide, exatamente como nos dados de Tronko

et al.

[3].

estimativas da dose de revistas

As primeiras estimativas do indivíduo doses da tireóide para todos os membros da coorte ucraniano-US foram obtidos em 2002 (TD-02). Juntamente com uma descrição do sistema de reconstrução dose de tireóide correspondente, as primeiras estimativas da dose, foram publicadas por Likhtarev

et al.

[16]. Para o segundo conjunto (TD-10) das estimativas de doses da tiróide [15], [17] as seguintes melhorias foram realizadas:

Uma segunda rodada de entrevistas para todos os membros da coorte foi realizado para que as informações detalhadas sobre pessoal história (deslocalização do território e do consumo de alimentos contaminados contaminada) poderia ser esclarecida.

Parâmetros do modelo de dosimetria foram substancialmente melhoradas. Eles incluem estimativas de

deposição de terra 131I no território da Ucrânia utilizando um novo modelo de mesoescala de transporte atmosférico de materiais radioativos liberados durante o acidente de Chernobyl; Os valores específicos do site de parâmetros do modelo derivados a partir dos dados disponíveis sobre o transporte de radionuclídeos no ambiente que foram publicados após o acidente de Chernobyl; avaliação da contribuição dos radiocesiums incorporadas ao sinal lido pelos detectores.

estimativas de massa da tireóide-específicas Oblast foram obtidos através de medições de volume da tireóide realizada na década de 1990 pela Fundação Sasakawa Memorial Saúde entre crianças e adolescentes de Kiev e Zhytomyr oblasts [18]

o componente do modelo de reconstrução lidar com os dados de entrada resultante de medição individual direta da atividade da tireóide () e massa da tireóide () não foi revisto.; esta revisão está em andamento [19], [20].

modelo de erro Dose

Os modelos probabilísticos de massa da tireóide e atividade da tireóide são descritos no Apêndice S1. Estes são aplicados ao (TD-10) actual conjunto de estimativas de doses. A massa da tireóide no momento do acidente de Chernobyl foi estimada através de medições da população da média realizados em crianças de 5 a 16, tirada dentro de poucos anos do acidente em Kiev e Zhytomyr Oblasts pela Sasakawa Memorial Saúde fundação [18], suplementado com medições da autópsia realizados em recém-nascidos e crianças [19]; dados para as idades em falta foram obtidos através de interpolação ou extrapolação. As estimativas disponíveis atualmente de massa da tireóide são aqueles usados ​​por Likhtarov

et al.

[15]. Os verdadeiros valores da massa da tireóide são determinados de acordo com um modelo de erro de medição Berkson. Para o primeiro método de regressão-calibração, adaptado de Kukush

et ai.

[13], que apoia a expressão de informação (S12) é usada para determinar a probabilidade de uma dada dose medida. Para o segundo método de regressão-calibração expressão informações (SS12) é usada para determinar a probabilidade de as medições da actividade dadas. A actividade medida é associada com um modelo de erro clássica multiplicativo, o que é determinado pelas características do instrumento de medida [55], [56]. O sistema de estimativa dosimetria tem um design estocástica para modelar erros em comum, e ter em conta parâmetros relacionados com a dose de incerteza. Usando esse sistema, alguns membros da equipe de estudo (IAL, VMS) produziu 1000 simulações da distribuição posterior da dose para a tireóide para todos os sujeitos do estudo. A probabilidade perfil foi então derivada, integrando a probabilidade ao longo desses 1000 simulações dose. Os dois métodos de calibragem de regressão são semelhantes, mas o segundo faz suposições ligeiramente mais fortes sobre a independência de determinadas quantidades de dosimetria, e

a priori

pode ser considerado como o modelo menos plausível; No entanto, como observado no Apêndice S1, há pouca evidência de correlação entre a atividade da tireóide e massa do tipo que invalidaria o uso do segundo modelo. Julgamos que é importante para avaliar os efeitos do ajuste de erro de dose usando uma variedade de hipóteses e modelos para determinar a sensibilidade dos resultados a estes pressupostos. O desvio padrão geométrico (DPG) foi estimada a partir de avaliações individuais de atividade medido. Os modelos de erro de dose gerar modelos para a distribuição da dose da tiróide ou actividade nestes intervalos, tal como descrito no Apêndice S1. Os resultados da montagem destes modelos para os dados de dose e de atividade para a corrente (TD-10) dose dados através de métodos de máxima verossimilhança [21] são apresentados nos quadros S1 e S2.

O câncer de tireóide modelo de risco

o modelo estatístico primário utilizado foi um modelo logístico do odds ratio (OR), em que a probabilidade de sujeitos com idade de triagem, sexo, idade em exposição no momento do acidente (1986) e com a dose de verdade tireóide : (1) (é o verdadeiro tireóide

atividade 131I em kBq, é a verdadeira massa da tireóide em g, é uma constante escala) sendo um caso de câncer de tireóide é dado por:

(2) [ ,,,0],a idade em exposição, e idade de triagem, foram aproximadamente centrado subtraindo off seus valores médios aproximados nos dados, ou seja, 8 e 22 anos, respectivamente; esta convergência facilitada do algoritmo de mínimos quadrados iterativamente-redistribuídos utilizada para maximizar a probabilidade [21].] De um modo geral somente um dos parâmetros de idade ou ajuste temporal, ou estava livre para variar. Conforme descrito no Apêndice S1, nós corrigido para o efeito de erros nas estimativas de atividade da tireóide e massa utilizando duas abordagens de calibração de regressão distintas e MCML. Usando o primeiro método de calibração de regressão, adaptado de Kukush

et al.

[13], levam-nos a substituir usando Apoio expressão da Informação (S16), enquanto que no segundo método de calibração de regressão nós substituído por usando Apoio expressão Informação (SS16); estas estimativas da dose foram, então, substituído na expressão (2). Todos os parâmetros foram estimados através de probabilidade máxima [21]. Apêndice S1 também contém mais detalhes sobre os métodos de ajuste MCML.

Resultados

Comparação das doses

Nós encontramos geralmente boa concordância entre os TD-02 doses usadas por Tronko

et al.

[3] e o novo (TD-10) dose estimativas, embora tenha havido considerável dispersão (Figuras S1, S2). Figura S3 demonstra que a dose é distribuída muito-quase log-normalmente. Os pormenores da distribuição da GSD associada com erros nas avaliações da actividade da tiróide e de massa estão indicados no Quadro 1; eles são mostradas como uma função da dose de TD-10 nas Figuras 1-3. A actividade da tiróide GSD cobrir uma ampla gama, embora para além de uma ampla dispersão a dose mais baixa ( 0,5 Gy), que em sua maioria são de 1,5, com um significativo. A variação na massa da tiróide GSD é geralmente muito menos do que isto (Figura 3), com uma gama de e uma média de (Tabela 1).

gama de dose completa.

Baixa intervalo de dose.

modelo encaixe

Comparação dos efeitos de vários ajustes para o erro de dose em modelo logístico.

A Tabela 2 mostra que o uso de o modelo logístico (2), há um aumento da dose de resposta altamente estatisticamente significativa (

P

0,001) para todas as quatro conjuntos de estimativas de dose e modelos (TD02, não ajustada corrente (TD-10), a corrente ( TD-10) + primeiro segundo tipo /de ajustes por regressão de calibração e MCML). A resposta à dose usando o primeiro método de calibração de regressão, adaptado de Kukush

et ai.

[13], é mostrado na Figura 4, como também a resposta à dose não ajustado para comparação. A Tabela 2 mostra que, sem ajuste para erros de dose da EOR foi de cerca de 2% mais elevada com os TD-10 doses, 5,38 Gy

-1 (IC 95% 1,86, 21,01), do que com os TD 02-doses, 5,25 Gy

-1 (95% CI 1,70, 27,45). O primeiro método de regressão-calibração, adaptado de Kukush

et al.

[13], produziu estimativas do EOR de 5,78 Gy

-1 (IC 95% 1,92, 27,04), cerca de 7% superior estima não ajustada para o erro dose. O segundo método de regressão-calibração rendeu um EOR de 4,78 Gy

-1 (IC 95% 1,64, 19,69), cerca de 11% menor do que TD10 estima não ajustada para o erro dose. O método MCML rendeu um EOR de 4,93 Gy

-1 (IC 95% 1,67, 19,90), cerca de 8% menor do que as estimativas da dose de TD10 não ajustados.

Os modelos são ajustados para idade (tratados categoricamente) e gênero na linha de base. linha vermelha tracejada mostra odds ratio = 1.

A Tabela 2 mostra que houve indícios significativos limítrofes de curvatura para baixo na dose-resposta (por exemplo,

p

= 0,112 para curvatura avaliada usando o primeiro conjunto de doses de regressão ajustada-calibração). O efeito de permitir que para isso foi a quase o dobro do coeficiente linear, de 5,78 Gy

-1 (IC 95% 1,92, 27,04), para 9,72 Gy

-1 (IC 95% 2,67, 94,31). No entanto, o efeito de ajuste de dose para o erro sobre os coeficientes do modelo linear-exponencial indicados não eram muito mais substancial do que para o modelo linear. Por exemplo, o coeficiente linear de um modelo linear, exponencial sem ajustamento de erro-dose foi de 8,85 Gy

-1 (95% IC 2,60, 54,58), e após o ajuste usando o primeiro método de calibração de regressão, adaptado de Kukush

et . al

[13], este tornou-se 9,72 Gy

-1 (95% CI 2,67, 94,31), um aumento de 10%; após o ajuste usando o segundo método de calibração de regressão isto tornou-se 8,19 Gy

-1 (95% CI 2,33, 60,87), um decréscimo de 7%.

A Tabela 3 demonstra que os efeitos modificadores de sexo, idade em o momento do acidente, a idade de rastreio e tempo desde o acidente como modificadores da resposta de dose de radiação eram geralmente não é estatisticamente significativa (

p Art 0,1) (ver também a Figura 5); este é o caso, consoante o conjunto de estimativas de doses são empregadas (resultados não mostrados). Tabela S3 relata os resultados de análises de sensibilidade, em que certas variáveis ​​foram adicionadas ao modelo de fundo, e não sugere que qualquer melhorou o ajuste sobre idade e sexo (

p

≥0.1), nem havia, geralmente, qualquer efeito sobre EOR.

Outros detalhes como para a Figura 4.

Discussão

Re-análise do último acompanhamento do ucraniano-US tiróide estudo de rastreio prevalência, e utilizando o conjunto mais corrente (TD-10) de estimativas da dose, demonstrando a existência de uma resposta à dose aumentando altamente estatisticamente significativa (

P

0,001), confirmando os resultados de uma anteriormente A análise deste conjunto de dados [3]. Ajuste da regressão por erros de dose produziu pouca mudança nas estimativas de risco de radiação, como também fez a mudança do antigo (TD-02) ao (TD-10) dosimetria mais recente.

Uma das principais fontes de incerteza na estimativas de baixo risco de câncer de dose refere-se à extrapolação dos riscos em altas doses e doses elevadas de-taxas para aqueles em baixas doses e doses baixas taxas. Cruciais para a resolução desta área de incerteza é a modelagem flexível da relação dose-resposta e da importância de ambos os erros de dosimetria sistemáticos e aleatórios. O problema de permitir erros na avaliação da dose quando estimar relações dose-resposta tem sido recentemente objecto de muito interesse em epidemiologia [9]. É bem reconhecido que os erros de medição pode alterar substancialmente a forma desta relação [22]. Muito trabalho foi realizado na avaliação do impacto do erro de dosimetria para os dados sobrevivente da bomba atômica japoneses. Em particular, Pierce

et al.

[23], [24] realizado um ajuste de dose antes do modelo de montagem, permitindo a erros de dosimetria aleatórios. . Um procedimento similar foi seguido por Little

et al [25] – [28]. Este ajuste da dose implica a substituição da “dose estimada” pela expectativa de a “dose verdadeiro” dada a estimada. Esta abordagem à correcção de erro de medição é um exemplo de calibração de regressão, que como foi enfatizado por Carroll

et ai.

[9], é um método aproximado em relações dose-efeito não-lineares. Isso leva a estimativas pontuais ajustados razoáveis ​​dos parâmetros do modelo, mas não têm plenamente em conta toda a variabilidade induzida pelos erros de medição

Uma abordagem bayesiana para o problema de medição de erros foi desenvolvido [29] -. [ ,,,0],31], que repousa sobre a formulação de relações independência condicional entre os diferentes componentes do modelo, seguindo a estrutura geral descrito por Clayton [32]. Nesta abordagem três sub-modelos básicos são distintos e ligados: o modelo de doença, o modelo de medição e o modelo de exposição. A vantagem geral dos métodos de Bayesian, e outras técnicas baseadas no uso da probabilidade total, como Monte-Carlo máxima verossimilhança (MCML) [14] é que eles ter plenamente em conta o impacto de erros de dose em estimativas de regressão. Um método adaptado Bayesian da correção de erro de medição – o método Bayesian de dois estágios – tem sido aplicada para a montagem de modelos de risco relativo generalizadas aos dados de mortalidade por câncer sobrevivente da bomba atômica japonesa [10], [33] – [35].

métodos Bayesian oferecer maneiras de levar em conta tanto as incertezas de dosimetria e modelagem queridos, por exemplo, na forma e forma da resposta à dose e nas tendências temporais e idade. técnicas de Bayesian cadeia de Markov Monte Carlo (MCMC) já foram muito usados ​​para avaliar incertezas em risco de radiação [10], [33] – [35]. abordagens MCMC Bayesian tem a vantagem particular que se tem um arbitrariamente grande coleção de realizações de parâmetros do modelo, provenientes da distribuição a posteriori, de modo que a incerteza em qualquer função destes parâmetros, por exemplo, várias medidas de risco da população vida, pode ser avaliada directamente através da aplicação a função para a amostra de cadeia posterior [10], [33] – [35]. Mais de avaliação limitado de incertezas de modelagem também pode ser tratada com o uso multi-modelo de inferência (MMI) [36], [37]. MMI métodos também têm sido utilizados em epidemiologia radiação [38] – [40]. Embora não explicitamente Bayesian, MMI é algo relacionado a Bayesian modelo de compensação e de técnicas de Bayesian relacionados [41]; estes métodos de Bayesian têm a vantagem de avaliar a distribuição dos parâmetros de incerteza mais profundamente do que MMI, ainda que em um pouco maior custo computacional. No entanto, em geral Bayesian MCMC e outros métodos full-verossimilhança, como MCML, empregada aqui, oferecer um quadro mais flexível e poderosa para avaliar dosimetria e modelagem incerteza do que MMI.

Nos erros de dose presente caso foram modestos, especialmente nas doses mais elevadas que irão conduzir em grande parte as tendências com a dose (Tabela 1, Figuras 1-3), de modo que a regressão métodos de calibração são susceptíveis de ser adequada [9], tal como confirmado pelos resultados obtidos usando MCML – os resultados desta este último método é próximo aos obtidos utilizando qualquer um dos métodos de calibração de regressão, particularmente o segundo. Os dois métodos de regressão de calibração que usamos para ajustar por erros de dose são semelhantes, mas o segundo faz suposições ligeiramente mais fortes sobre a independência de determinadas quantidades de dosimetria, e

a priori

pode ser considerado como o modelo menos plausível; No entanto, como observado no Apêndice S1, há pouca evidência de correlação entre a atividade da tireóide e massa do tipo que invalidaria o uso do segundo modelo. Excepcionalmente, os dois métodos ter em conta Berkson misto e erros clássicos na dosagem, decorrente da distinta medição e estimativa associada a massa da tiróide e

131I medições da actividade da tiróide. No entanto, nenhum método faz diferença apreciável para estimativas de risco de regressão, o primeiro método que conduz a um aumento de 8% em EOR, o segundo uma diminuição de 11%, enquanto o método resultados MCML em uma diminuição de 8% no EOR, as mudanças que são claramente mínima em relativamente às incertezas substanciais (Tabela 2). As razões para o impacto relativamente modesto de ajustamento para erros de dose são em grande medida uma consequência do facto de que os erros relacionados com a massa da tiróide, são Berksonian, e, como tal, não seria de esperar para modificar as estimativas de risco [9], [42] , mas que, em qualquer caso, ambos estes e os erros clássicos associados com as medições da actividade da tiróide são relativamente pequenos (Tabela 1, as Figuras 1-3). Além da presença de erros de medição Berkson, outra possível razão para os ligeiramente diferentes adaptações dos riscos não ajustados entre os dois métodos de regressão de calibração é que dentro do primeiro tal método, não há nenhuma suposição sobre a independência da verdadeira actividade, e da glândula tiróide medida em massa, enquanto que o outro método baseia-se nesta hipótese.

Enquanto é geralmente de esperar que os efeitos de correcção de erro de medição, particularmente erro clássica, será aumentar riscos, este não é necessariamente o caso quando, como aqui, os erros são modestos (Quadro 1, Figuras 1-3) e parte do erro é do tipo Berkson. . Em particular Schafer

et al

[11] Documento de uma redução de 8-13% nos riscos após o ajuste para erros de medição da dose em um estudo de câncer de tireóide em um grupo de crianças israelenses tratados por tinea capitis; os erros neste estudo foram, em grande parte Berkson. Em um estudo de efeitos da poluição do ar na função pulmonar em um grupo de crianças do sul da Califórnia, ajustando para erros na posição (que eram em grande parte clássica) levou a uma redução do efeito [43]. De modo mais geral, sabe-se que o erro de classificação não diferencial da exposição podem influenciar os riscos de distância do nulo, ou induzir uma mudança no sinal de uma tendência de regressão [44].

O rácio de prevalência de excesso chances que nós derivada de 5,78 Gy

-1 (IC 95% 1,92, 27,04), usando o primeiro método de regressão-calibração (Tabela 2) é um pouco maior do que, mas estatisticamente consistente com o que pode ser derivado a partir dos sobreviventes da bomba atómica japonesas expostos a radiação externa com idade inferior a 20, 3,07 Gy

-1 (IC 90% 2,14, 4,14) [35]. É inferior (e novamente estatisticamente compatíveis com) a estimativa de 7,7 Gy

-1 (IC de 95% 2,1, 28,7) derivada a partir de uma análise dos resultados dos cinco grupos expostos-infância [45]. No entanto, as análises de UNSCEAR [35] e Ron

et ai.

[45] são baseadas em dados de incidência, e a interpretação é, portanto, um pouco diferente do que o risco de prevalência estimamos. Ron

et ai.

[45] também calculado um ERR reunidas /Gy permitindo uma ERR diferente de zero na dose zero (essencialmente para permitir um deslocamento em risco independente da dose de radiação adicional), que foi de 3,8 Gy

-1 (95% CI 1.4, 10.7) [45].

Uma consideração adicional na comparação de riscos derivados aqui com coeficientes de risco baixas doses avaliadas em outros lugares é a incerteza substancial na forma da resposta à dose ( nesta coorte e outros), e as incertezas implícitas Isto introduz no risco de baixa dose extrapolada. Como foi anteriormente encontrada utilizando os mais velhos (TD-02) dosimetria [3], observou-se limítrofe curvatura descendente significativa (em outras palavras, uma redução progressiva com o aumento da dose na inclinação para cima de ERR, em vez de inclinação negativa) na resposta de dose (

P

= 0,101-0,112, Tabela 2), como mostrado na Figura 4. o efeito de permitir a este foi quase o dobro do coeficiente linear de baixa dose, a partir de 5,78 Gy

-1 (95 % IC 1,92, 27,04), para 9,72 Gy

-1 (IC 95% 2,67, 94,31) (Tabela 2). A tireóide é conhecido por ser um dos órgãos mais radiossensíveis [35], em especial, há abundante literatura documentando câncer de tireóide em excesso após a exposição à radiação externa na infância [45]. . A análise conjunta de Ron

et al

[45] indicou que, em geral do cancro da tiróide exibiram uma resposta a dose linear, com indicações de uma redução de risco em doses elevadas ( 20 Gy). No entanto, Zablotska

et al.

Observada uma redução semelhante à nossa em risco acima de 5 Gy em uma coorte de crianças e adolescentes Chernobyl expostas na Bielorrússia [4]. Cardis

et al.

Também observaram um volume de negócios em resposta dose acima de cerca de 5 Gy em um estudo de crianças de Chernobyl expostas na Bielorrússia e da Federação Russa [7] caso-controle. Sigurdson

et ai.

[46] observada uma redução na dose resposta cancro da tiróide, embora a uma dose muito mais elevada, de cerca de 20 Gy, em um grupo seguiu após o tratamento com radioterapia para o cancro na infância. Como tal, o volume de negócios que, Zablotska

et al.

[4] e Cardis

et al.

[7] observar, é razoavelmente quantitativamente consistente. É possível que esta retracção reflecte o efeito da esterilização célula, um fenómeno bem conhecido em radiobiology e rádio-epidemiologia [47], e que foi modelado em vários outros pontos finais [48] – [50]. A magnitude do coeficiente exponencial, que obtemos é entre -0,11 Gy

-1 e -0,09 Gy

-1 (Tabela 2). Deschavanne e Fertil [51] pesquisados ​​42

in vitro

estudos que avaliaram para uma variedade de linhas de células humanas fibroblásticas e outros, com valores variando de -1,72 Gy

-1 a -0,30 Gy

– 1, e um valor médio de -0,65 Gy

-1.

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