Abstract
Fundo
β-catenina
desempenha um papel fundamental na progressão do cancro colorectal (CRC). No entanto, seu significado prognóstico para pacientes com CRC permanece controverso.
Metodologia
estratégias de busca idênticos foram usados para pesquisar literaturas relevantes no PubMed, Embase e Web of Science. Foi analisada a correlação entre a
β-catenina
expressão e características clínico-patológicas e prognóstico.
principais conclusões
Um total de 18 estudos preencheram os critérios de inclusão, que constou de 3665 casos. Meta-análise sugeriu que
β-catenina
superexpressão no núcleo foi significativamente associada com sobrevida livre de doença (DFS) (n = 541 em 3 estudos; HR = 1,87, 95% CI: 1.28-2.71; Z = 3,26; P = 0,001) e sobrevida global (OS) para pacientes de CRC (n = 2.630 em 10 estudos, HR = 1,55, 95% CI: 1.12-2.14; Z = 2,62; P = 0,009). No entanto, não houve associação significativa entre a
β-catenina
expressão no citoplasma e OS (n = 1.327 em 3 estudos; HR = 1,04, 95% CI: 0,88-1,24, Z = 0,46, P = 0,643 ). A razão de chances combinada (OR) de
β-catenina
no núcleo indicou que
β-catenina
superexpressão foi associada com CRC estágio avançado (n = 950 em 7 estudos; OR = 0,71, IC 95%: 0,53-0,94; Z = 2,35; P = 0,019) e metástases de CCR (n = 628 em cinco estudos, ou Cl = 0,49, 95%: 0,25-0,96, z = 2,06, P = 0,039).
β-catenina
superexpressão no núcleo não teve correlação com o local do tumor (cólon ou reto), grau de diferenciação, o estado do linfonodo ou profundidade da invasão. As RUP reunidas foram de 1,09 (95% CI: 0,41-2,91, Z = 0,18, P = 0,856), (95% CI: 0,76-2,10, Z = 0,92, P = 0,357) 1,27, Cl 0,71 (95%: 0.46- 1,09, Z = 1,58, P = 0,115) e 0,82 (95% CI:. 0,4-1,68, Z = 0,53, P = 0,594)
Conclusões
Este estudo mostrou que
p-catenina
sobreexpressão no núcleo, em vez de no citoplasma, parece estar associado com a doença de progresso e uma pior prognóstico para pacientes de CRC
citação:. Chen Z, ele X, Jia H, Liu Y, Qu D, Wu D, et al. (2013)
β-catenina
superexpressão no Núcleo prediz doença Progress and Survival desfavorável no câncer colorretal: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (5): e63854. doi: 10.1371 /journal.pone.0063854
editor: Anthony Federação das Índias Ocidentais Lo, da Universidade Chinesa de Hong Kong, Hong Kong
Recebido: 22 Janeiro, 2013; Aceito: 06 de abril de 2013; Publicado: 24 de maio de 2013
Direitos de autor: © 2013 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pela Fundação Nacional Natural Científico da China (nO. 91019005 e 81272672). JH foi patrocinado pelo Programa Provincial de Zhejiang para o cultivo de alto nível talentos de saúde inovadores, Zhejiang Provincial tema central de medicina tradicional chinesa e Zhejiang Provincial medicina e cuidados de saúde sujeitos a inovação. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer colorretal (CCR) é a terceira malignidade humana mais comum ea segunda maior causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo [1]. Apesar do enorme progresso no tratamento, a mortalidade global de CRC ainda é cerca de 40% [2]. A cirurgia é o tratamento fundamental, mas 30% a 50% dos pacientes com a fase II a III recaída tumores no prazo de 5 anos após o tratamento com [3]. Além disso, o 5-FU ou oxaliplatina, o agente anti-cancro mais largamente usados, tornou-se ineficazes contra CRC devido ao desenvolvimento de resistência ao fármaco intrínseca ou adquirida. Portanto, é importante para desvendar os mecanismos biológicos envolvidos na progressão da doença e desenvolver estratégias para interferir neste processo.
Evidência crescente sugere que a existência de um pequeno subconjunto de células cancerosas a granel, chamadas de células cancerosas iniciar (CICs), são responsáveis pela progressão do tumor, resistência à terapêutica e recidiva da doença. Auto-renovação e potencial de diferenciação multilinhagens dois principais traços de CICs. Desde O’Brien e Ricci-Vitiani identificaram um subtipo positiva CD133 como células cancerosas iniciar colorretal (CCICs) em 2007, os mecanismos moleculares que sustentam CCICs foram lentamente compreendido [4], [5]. A via de sinalização Wnt é uma das cascatas de sinalização mais bem estudados e tem sido sugerido que esta via tem um papel importante na manutenção da capacidade stemness e auto-renovação de CCICs [6] – [8]. Regulação desta via é feita através do nível de
β-catenina
proteína no núcleo.
β-catenina
mantém uma concentração citoplasmática de baixo através do complexo destruição quando a via de sinalização Wnt é unactivated. Caso contrário, o complexo de destruição é dissolvido e
β-catenina
acumula na célula e é submetido a translocação para o núcleo, onde activa a expressão de genes alvo, tais como
CyclinD1, c-Myc, CD44
e
Survivin
, em conjunto com o TCF /LEF molécula de transcrição da família. Assim, o nível de
β-catenina
no núcleo é um indicador de uma via de sinalização Wnt activo ou CCICs [9].
β-catenina
no núcleo é esperado para ser um útil biomarcador associado com progressão da doença e mau prognóstico no CRC. Além disso, alguns pesquisadores sugerem que o acúmulo de citoplasmática
β-catenina
serve como um preditor de metástase do CRC [10]. No entanto, as correlações entre a expressão de
β-catenina
detectados por imuno-histoquímica e sobrevida do paciente são altamente variáveis e contraditórios. Portanto, é necessário analisar os dados sobre
β-catenina Comprar e CRC para tirar uma conclusão razoável sobre o seu significado prognóstico.
Neste estudo, foi realizada uma meta-análise para investigar
β-catenina
expressão e o prognóstico dos pacientes correspondente. Os resultados mostraram que a sobre-expressão de
β-catenina
no núcleo, em vez de no citoplasma, foi associada com a doença progresso e prognóstico pior. A meta-análise sugeriu que a detecção pós-operatório de
expressão β-catenina
no CRC iria nos ajudar a desenvolver melhores estratégias de terapia, distinguir populações de alto risco dos pacientes submetidos a cirurgia e fazer melhores planos de acompanhamento.
Metodologia
Literatura Pesquisa
realizou-se uma busca do PubMed, Embase e web of Science bancos de dados usando os seguintes termos e todas as combinações possíveis: “
β-catenina,
“” Axin Sinalização Complex “,” Wnt via de sinalização “,” Neoplasias Colorretais “,” Câncer Colorretal “e” prognóstico. “as listas de citações associados com todos os estudos foram utilizados para identificar estudos adicionais elegíveis. Os comentários e bibliografias também foram inspecionados manualmente para encontrar artigos relacionados
Inclusão e Exclusão Critérios
Os resultados da pesquisa foram incluídos em nossa meta-análise, se eles se encontraram os seguintes critérios de inclusão: (1).
β-catenina
expressão avaliada nos tecidos CRC humanos; (2) a avaliação das relações entre recursos ou prognóstico patológicos
β-catenina
expressão e CRC; (3)
β-catenina
expressão examinada por imuno-histoquímica; (4) publicações em língua Inglês; e (5) informação suficiente fornecida para estimar a taxa de risco (HR) ou odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (CIs)
Foram excluídos os seguintes artigos:. (1) cartas, relatos de casos , resenhas e resumos de conferências sem dados originais; (2) artigos em língua não-inglesa; (3) artigos a partir do qual os dados relevantes não puderam ser extraídos; e (4) sobreposição de artigos ou aqueles com dados duplicados.
Extração de Dados e Avaliação do Estudo de Qualidade
Todos os dados foram extraídos independentemente por dois autores (HX e JMY). Para cada estudo, as seguintes características foram extraídas: primeiro nome do autor, data de publicação, número de pacientes, o sexo dos pacientes, local do tumor, estágio do tumor, técnica de pesquisa utilizada, a fonte de anticorpo, definição de
β-catenina
positiva , relação entre
β-catenina Comprar e sobrevivência e condição terapia adjuvante de pacientes. problemas controversos foram arbitrada pelo terceiro pesquisador (XJH). A qualidade dos estudos foi avaliada de forma independente por dois investigadores (HX e JMY) de acordo com a escala de avaliação da qualidade Newcastle-Ottawa [11].
Análise Estatística
Nós combinamos os dados do
β- catenin
expressão e características patológicas em categorias individuais: T1 e T2 etapas, fases T3 e T4, e bem e diferenciação moderada. RUP com IC de 95% foram utilizados para avaliar a associação entre o
β-catenina
expressão e correlação clínica fatores, como grau de diferenciação, estágios Dukes ‘, profundidade de invasão, o estado do linfonodo e metástase. Os dados da sobrevivência foram extraídos ou calculado de acordo com os métodos descritos por Parmar [12]. As curvas de Kaplan-Meier foram lidos por Engauge digitador version4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). RH e sua variância foram utilizados para estimar o impacto da
β-catenina
expressão no OS e DFS. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada usando um teste estatístico Qui-quadrado baseada em Q [13]. A estatística I
2 também foi calculado para quantificar a proporção da variação total devido para estudar a heterogeneidade [14]. A P 0,10 para o Q-teste indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos. Para os estudos com P 0,10, o OR reunidas e estimativas de RH de cada estudo foram calculados pelo modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel). Para os estudos com P≤0.10, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [15], [16]. O teste de Egger foi usado para examinar o risco potencial de viés de publicação. viés de publicação foi indicada quando o valor P de teste de Egger foi 0,05. As análises estatísticas foram realizadas utilizando STATA versão 12.0 (Stata Corporation, Estação colagem, Texas, EUA). Todos os valores P foram utilizados para um teste de dois lados, com significância de P . 0,05
Resultados
Descrição de Estudos
Encontramos 168 estudos potencialmente elegíveis para inclusão baseados no título (Figura 1). Após exame dos abstracts e de texto completo desses estudos, 18 estudos foram finalmente escolhido para esta meta-análise [10], [17] – [33]. As suas características estão resumidas na Tabela 1. Os estudos foram publicados no nosso meta-análise, entre 2000 e 2012. Um total de 3703 pacientes com CCR foram inscritos e teve a relação entre
β-catenina
expressão e características patológicas ou doenças sobrevida livre (DFS) /sobrevida global (OS) investigado. A imuno-histoquímica foi utilizada para detectar
expressão β-catenina
em todas as publicações, mas as fontes de anticorpos primários vieram de diferentes empresas.
Qualidade metodológica dos estudos
Cada um dos 18 estudos elegíveis incluídos na nossa meta-análise foi avaliado pela qualidade de acordo com a Escala de Newcastle-Ottawa (nOS). NOS avaliados oito itens de metodologia, que foram categorizados em três dimensões da seleção, comparabilidade e resultado. A pontuação máxima de 1 foi concedido para cada item com exceção do item relacionado à comparabilidade que permitiu a pontuação de 2. Por qualidade, notas variaram de 0 (menor) a 9 (mais alto), e estudos com pontuação de 6 ou mais foram classificados como de alta qualidade. Quatorze dos estudos incluídos obtidos pontuação de 6 ou mais na avaliação metodológica, indicando que eles eram de alta qualidade (Tabela 1).
Impacto da
β-catenina
Expressão na sobrevida global e Doença -livre Survival of colorectal Cancer
a meta-análise foi realizada em dez estudos que avaliaram a associação de
β-catenina
expressão no núcleo com oS. O HR reunidas era (IC 95%: 1,12-2,14; Z = 2,62; P = 0,009) 1,55 (Figura 2A) com a heterogeneidade (I
2 71,5% P = 0,000). Três estudos avaliaram a associação de expressão β-catenina no núcleo com DFS; o HR reunidas era (IC 95%: 1,28-2,71; Z = 3,26; P = 0,001) 1,87 (Figura 2B), sem heterogeneidade (I
2 0% P = 0,412). Estes resultados sugerem que
β-catenina
superexpressão no núcleo foi significativamente correlacionada com um prognóstico pior do CRC e que
β-catenina
superexpressão no núcleo foi um fator independente de prognóstico no CRC. Foram avaliados três estudos elegíveis e constatou que não houve associação significativa entre a
β-catenina
superexpressão no citoplasma com OS; o HR combinado foi de 1,04 (IC 95%: 0,88-1,24, Z = 0,46, P = 0,643), sem heterogeneidade (I
2 31,3% P = 0,233) (Figura 2C). Estes estudos indicaram que
β-catenina
superexpressão no citoplasma tinha nenhuma relação com o prognóstico da CRC.
a. Horas com correspondente ICs de 95% do
β-catenina
expressão no núcleo com OS. B. horas com correspondente ICs de 95% do
β-catenina
expressão no núcleo com DFS. C. horas com correspondente ICs de 95% do
β-catenina
expressão no citoplasma com OS. Isso mostrou que
expressão β-catenina
no núcleo, em vez de no citoplasma, foi associada com prognóstico desfavorável dos pacientes com CCR.
Para explicar a heterogeneidade no sistema operacional, análise de subgrupo foi realizada por local de estudo, fonte de anticorpos primários, definição de
β-catenina
condição terapêutica positiva e adjuvante. Os resultados indicaram que uma relação significativa entre
expressão β-catenina
no núcleo e OS foi exibido em países asiáticos (HR 2,78; IC 95%: 1,49-5,19, Z = 3,21, P = 0,001), sem heterogeneidade (I
2 0% P = 0,414) (Figura 3A). Além disso, a heterogeneidade não foi detectada (I
2 0% P = 0,45), quando a definição de
β-catenina
positivo foi uma porcentagem (HR 2,36, 95% CI: 1,62-3,45, Z = 4,44 , P = 0,000) (Figura 3B). Quando a análise de sistema operacional foi limitada a estudos com anticorpos primários de uma mesma empresa e com terapia adjuvante, a heterogeneidade ainda existia (I
2 79,6% P = 0,008 e eu
2 56,4% P = 0,076). Ele indicou que as diferenças de paciente padrões de etnia e de avaliação contribuiu para heterogeneidade nos resultados.
A. A análise de subgrupos foi realizada por localização estudo Subgrupo B. A análise foi realizada por padrões de avaliação.
Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que
β-catenina
sobreexpressão no núcleo, em vez de o citoplasma, a sobrevivência dos pacientes influenciado CRC.
correlação de
β-catenina
Expression com clinico-patológica Parâmetros
Sete estudos avaliaram a correlação de
β-catenina
expressão no núcleo com estágios Dukes ‘. O pool ou foi de 0,71 (IC 95%: 0,53-0,94, Z = 2,35, P = 0,019) (Figura 4A), sem heterogeneidade (I
2 40,5% P = 0,121). Este resultado sugeriu que
β-catenina
sobreexpressão no núcleo foi associada com a progressão da CRC. Cinco estudos avaliaram a correlação de
β-catenina
superexpressão no núcleo com metástase. O pool ou foi de 0,49 (IC de 95%: 0,25-0,96, Z = 2,06, P = 0,039), indicando que
β-catenina
sobreexpressão no núcleo foi associado com a metástase de CRC (Figura 4B). Descobrimos também que
β-catenina
superexpressão no núcleo não tinha nenhuma relação com o local do tumor (cólon ou reto), grau de diferenciação, o estado do linfonodo ou profundidade da invasão. As RUP reunidas foram de 1,09 (95% CI: 0,41-2,91, Z = 0,18, P = 0,856), (95% CI: 0,76-2,10, Z = 0,92, P = 0,357) 1,27, Cl 0,71 (95%: 0.46- 1,09, Z = 1,58, P = 0,115) e 0,82 (95% CI: 0,4-1,68, Z = 0,53, P = 0,594) (Tabela 2)
A.. RUP com correspondente ICs de 95% do
β-catenina
expressão no núcleo com estágios Dukes ‘. OU 1 sugeriu que
β-catenina
no núcleo foi menor nos pacientes com Duke A /B do que com Duke C /D e foi associada com CRC fase avançada. B. RUP com os correspondentes ICs de 95% do
β-catenina
expressão no núcleo com metástase. OR 1 sugeriu que
β-catenina
no núcleo foi positivamente associado com metástase do CRC
Não houve associação significativa entre a
β-catenina
superexpressão no citoplasma e estágios e linfonodo estatuto Dukes ‘. As RUP combinadas foram 0,87 (IC 95%: 0,45-1,69, Z = 0,41, P = 0,685) e 0,78 (95% CI: 0,4-1,52, Z = 0,72, P = 0,469)
viés de publicação.
o teste de Egger indicou que não havia nenhuma evidência de viés de publicação significativa depois de avaliar o gráfico de funil (Figura S1, S2, S3, S4) para os estudos incluídos em nossa meta-análise.
Discussão
Cerca de 60-80% de desenvolver CRCs na base de uma activação aberrante da via de sinalização de Wnt na qual
β-catenina
serve como um hub central [34], [35]. Existem muitos relatos sobre o significado prognóstico da
β-catenina
no CRC [20], [24], [28], [29]. Surpreendentemente, as correlações entre um imunohistoquímica detectou expressão de
β-catenina
no CRC e prognóstico são altamente variáveis e contraditórios. Assim, uma meta-análise quantitativa que determina sistematicamente a associação de
β-catenina
expressão com a sobrevivência CRC se justificava. Nossa análise indicou que
β-catenina
superexpressão no núcleo foi significativamente associada com a doença progresso e pior prognóstico da CRC.
β-catenina
, uma molécula central da via de sinalização Wnt, é expressa em células epiteliais em três formas principais: membrana, citoplasma e núcleo de localização. Quando ele está localizado na membrana, que é responsável pela adesão célula-a-célula através da formação de complexos com a E-caderina e da actina filamentos. As outras duas formas são principalmente envolvidos na regulação da via de sinalização Wnt. Citoplasmática
β-catenina
é normalmente degradada após interacção com o complexo de destruição formado pelos três proteínas APC, axina e GSK3β e mantida a um nível baixo na ausência de um ligando de Wnt. Uma vez que um ligando de Wnt engata com os receptores, Axin transloca-se para o complexo receptor de transmembrana, inibindo assim o complexo de destruição. Por conseguinte,
β-catenina
acumula na célula e é submetido a translocação para o núcleo, onde activa genes-alvo específicos Wnt em conjunto com o factor de factor de células T /potenciador linfóide (TCF /LEF) da família de factores de transcrição . Sob condições fisiológicas, a actividade de Wnt é essencial para as células-tronco e a homeostase intestinal cripta. No entanto, a sinalização de Wnt também desempenha um papel fundamental na manutenção CCICs, que é a origem da progressão do tumor, resistência à terapia e a recidiva da doença.
Demonstrou-se que a migração de células estaminais do cancro (MCSCs), que desempenham um papel crucial papel na metástase de CRC, geralmente submetidos nuclear
β-catenina
acumulação, paragem do ciclo celular e transições epiteliais-mesenquimal (). Notavelmente, nuclear
β-catenina
foi predominantemente observada na frente invasiva do tecido CRC. Estas observações concordam com a nossa constatação de que
β-catenina
superexpressão no núcleo foi significativamente associada com metástases e pior prognóstico da CRC. Alguns estudos também têm demonstrado que o acúmulo de
β-catenina
no citoplasma e translocação nuclear eram processos inseparáveis e que alguns mecanismos foram envolvidos no vaivém citoplasmática nuclear de
β-catenina
[36 ] – [38]. Nesta meta-análise, foram analisados todos os estudos elegíveis com
β-catenina
dados citoplasmáticos e descobriu que
β-catenina
superexpressão no núcleo, em vez de no citoplasma, influenciou a sobrevivência de pacientes de CRC. Na verdade, alguns pesquisadores argumentaram que a sobre-expressão de
β-catenina
no núcleo, em vez de no citoplasma, pode refletir
β-catenina
atividade transativadora [39]. Alguns investigadores têm sugerido também que o aumento da expressão citoplásmica de
β-catenina
não foi acompanhado por acumulação nuclear [40]. Este resultado pode parcialmente explicar por que os resultados agrupados indicaram que
β-catenina
superexpressão no citoplasma não tinha relação com o prognóstico do CRC.
Nesta meta-análise, abordou com altamente heterogeneidade significativa entre os 18 estudos. Esta heterogeneidade poderiam afetar os resultados da meta-análise. Somente foram incluídos estudos que utilizaram imunohistoquímica para reduzir a heterogeneidade, tanto quanto possível. No entanto, a fonte e a diluição dos anticorpos primários, as normas de avaliação, local de estudo e condições terapia adjuvante foram bastante diferentes entre os estudos, criando uma heterogeneidade significativa. Assim, foram utilizados modelos de efeitos aleatórios para analisar os dados, mas os modelos não identificou a fonte de heterogeneidade. Para esclarecer a origem da heterogeneidade neste estudo, foi realizada a análise estratificada de acordo com o estudo de localização, fonte de anticorpos primários, as normas de avaliação e condição de terapia adjuvante. Quando a análise de sistema operacional foi realizada sem levar em conta esses factores, foi detectada heterogeneidade (I
2 71,5% P = 0,000). Quando a análise foi limitada a estudos da Ásia, a heterogeneidade não foi detectada (I
2 0% P = 0,414). Heterogeneidade também não foi detectado (I
2 0% P = 0,45) quando a análise foi limitada a estudos que definiram
β-catenina
positiva usando uma porcentagem. No entanto, quando a análise de SO foi limitada a estudos com anticorpos primários da mesma empresa e com terapia adjuvante, heterogeneidade ainda existia (I
2 79,6% P = 0,008 e
2 56,4% P = 0,076). Esta constatação sugeriu que os anticorpos primários e a terapia adjuvante não contribuir para a heterogeneidade nos resultados. Estes resultados sugerem que a heterogeneidade neste estudo poderia ser parcialmente explicado pelo paciente padrões de etnia e de avaliação. Apesar de meta-análise é robusta, existem certas limitações neste estudo. Em primeiro lugar, o estudo incluiu em nossa meta-análise foi restrita apenas aos artigos publicados em Inglês, o que provavelmente fornecidos viés adicional. Em segundo lugar, as diferenças metodológicas de imunohistoquímica pode contribuir para a heterogeneidade. Nós não poderia realizar análise de subgrupo para explorar esta influência, porque poucos estudos oferecido os dados concretos. Em terceiro lugar, RHs calculados a partir de dados ou extrapoladas a partir de curvas de sobrevivência pode ser menos confiável do que a análise direta de variância.
Neste estudo, nós mostramos que o
β-catenina
superexpressão no núcleo foi significativamente correlacionada com a doença progresso e um pior prognóstico da CRC. Grande, bem desenhados estudos prospectivos são necessários para investigar o significado prognóstico preciso do
β-catenina
superexpressão no núcleo.
Informações de Apoio
Figura S1.
Funil trama para avaliar o viés de publicação. plot viés de publicação do Egger não mostrou nenhum viés de publicação de estudos sobre
β-catenina
expressão na sobrevida livre de núcleo e doença (DFS) na meta-análise: a relação entre o tamanho do efeito de estudos individuais (HR, vertical eixo) ea precisão da estimativa do estudo (erro padrão, o eixo horizontal)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063854.s001
(TIF)
Figura S2.
Funil trama para avaliar o viés de publicação. plot viés de publicação do Egger não mostrou nenhum viés de publicação de estudos sobre
β-catenina
expressão no núcleo e sobrevida global (OS) na meta-análise
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063854.s002
(TIF)
Figura S3.
Funil trama para avaliar o viés de publicação. plot viés de publicação do Egger mostrou a presença de viés de publicação de estudos sobre
β-catenina
expressão no núcleo e estágios Dukes ‘na meta-análise
doi: 10.1371. /journal.pone.0063854.s003
(TIF)
Figura S4.
Funil trama para avaliar o viés de publicação. plot viés de publicação do Egger não mostrou nenhum viés de publicação de estudos sobre
β-catenina
expressão no núcleo e metástase na meta-análise
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063854.s004
( TIF)
Tabela S1.
PRISMA 2009 lista de verificação
doi:. 10.1371 /journal.pone.0063854.s005
(DOC)