Abstract

Fundo

A FDA ea EMA aprovaram sete agentes para o tratamento de carcinoma de células renais, principalmente com base em diferenças na sobrevida livre de progressão (PFS). Porque PFS é um ponto de extremidade arbitrária a hipótese de que uma análise demonstraria a taxa de crescimento dos tumores permaneceu constante no momento da progressão da doença definida pelo RECIST.

Métodos

Nós anteriormente estimado o crescimento (g ) e de regressão (d) as tarifas e a estabilidade do g utilizando dados do ensaio de Fase III comparando sunitinib e interferon.

resultados

dados suficientes estavam disponíveis e constantes de velocidade estatisticamente válida em 321 de 374 pacientes randomizados para sunitinib. d médio foi de 0 • 0052 dias

-1; em 53 pacientes não o crescimento do tumor foi registado. g média foi de 0 • 00082 dias

-1 e manteve-se estável durante uma média de 275 dias de terapia, mantendo-se estável para além de 300, 600 e 900 dias em 122, 65 e 27 pacientes, respectivamente. Um possível aumento do g ao receber sunitinib pode ser discernido em apenas 18 dos 321 pacientes. Dado um g mediana de 0 • 00.082 dias

-1 O tempo médio estimado para uma segunda progressão foram sunitinib continuou passado progressão RECIST-definida foi de 7,3 meses. A 100, 200 e 300 dias após o início da terapia, estima-se que 47%, 27% e 13% do tumor permanece sensível sunitinib e poderia explicar uma resposta definida pelo RECIST para um novo TKI.

Conclusão

estabilidade prolongada de g com sunitinib sugere sunitinib contínuo para além progressão RECIST-definido pode fornecer um resultado benéfico. ensaios clínicos randomizados em pacientes cuja doença tem “progredido” na sunitinib são necessários para testar esta hipótese

Citation:. Burotto M, Wilkerson J, Stein W, Motzer R, Bates S, T Fojo (2014) Continuando um cancro tratamento Apesar do crescimento do tumor pode ser valioso: sunitinib no carcinoma de células renais como exemplo. PLoS ONE 9 (5): e96316. doi: 10.1371 /journal.pone.0096316

editor: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, Israel

Recebido: 11 de dezembro de 2013; Aceito: 04 de abril de 2014; Publicado em: 05 de maio de 2014

Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiada pelo Programa de Investigação Intramural dos Institutos Nacionais de Saúde, Instituto Nacional do Câncer, Centro de Pesquisa do Câncer. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. RM serve como um consultor e /ou conselheiro com a Pfizer e oncologia AVEO. Isto não altera a adesão dos autores para PLoS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento. O resto dos autores não têm conflitos de interesse de divulgar.

Introdução

Nos últimos sete anos, os EUA Food and Drug Administration (FDA) e da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) ter aprovado sete agentes para o tratamento do cancro das células renais (RCC). [1] – [6] Cinco destes agentes alvo da via VEGF, enquanto dois alvo o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). A disponibilidade de tantos agentes significa que no tratamento de carcinoma de células renais metastático, há muitas opções diferentes, seja em primeira ou segunda linha depois de progressão que deve ser devidamente avaliada.

Os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) critérios de avaliação, muitas vezes usado como um guia para quantificar a progressão em ensaios clínicos, têm proporcionado investigadores a linguagem para comunicar os resultados de ensaios clínicos. [7], enquanto um aumento na soma dos diâmetros maiores de 20% cumpre os critérios RECIST para a progressão, não há nenhuma evidência clínica de que esta quantidade é um ponto final clinicamente válidos que deverá resultar numa mudança da terapia. Da mesma forma, há uma falta de evidência sólida que suporta o uso de drogas com um objectivo aparentemente semelhantes, como VEGFR, em sucessão -. Uma área que precisa de investigação, pois muitas das terapias aprovadas para RCC têm metas semelhantes

Foi anteriormente demonstrado que a taxa de crescimento e a regressão de tumores pode ser determinada utilizando medições do tumor obtidos durante o curso do tratamento. [8] – [11] No presente estudo, utilizando dados de ensaio de Fase III que, em comparação com sunitinib e interferão, [2] que demonstram a estabilidade da taxa de crescimento durante o tratamento com sunitinib e modelo, usando a taxa média de crescimento, os resultados esperados após a progressão definida pelo RECIST está documentada. Usando os valores estimados para a taxa de crescimento da CCR, enquanto em sunitinib, demonstramos que a continuação sunitinib poderia ser uma alternativa válida após progressão definida pelo RECIST em sunitinib.

Métodos

Foi realizado um detalhado a análise dos dados do registo julgamento sunitinib examinando o crescimento (g) e de regressão (d) as taxas e para a estabilidade da taxa de crescimento como medidas de eficácia e para compreender o desenvolvimento de resistência.

o conselho de revisão institucional de todos centros envolvidos no julgamento # participando NCT00083889 aprovou o estudo original, e todos os pacientes assinaram o consentimento informado. Antes de informações a análise presente paciente foi anónimos e de-identificados. Para as análises apresentadas no estudo, anónimos os dados de medição do tumor, a inscrição e datas fora do estudo, e data de dados de óbitos foram fornecidos no formato de planilha pela Pfizer, Inc, sem quaisquer restrições. Os Institutos Nacionais de Saúde /’National Cancer Institute fornecida autorização para esta análise.

Ensaio clínico e desenho do estudo

O estudo, uma organização internacional, multicêntrico, randomizado, de Fase III julgamento, sunitinib comparada ( Sutent®, Pfizer), com interferão alfa (IFN-α). Os resultados, bem como detalhes do planejamento deste estudo foram previamente publicados. [2], [12] As medições do tumor a partir de tomografias foram registados como a soma de maior diâmetro (LD) de lesões alvo. Respostas e progressões foram avaliados segundo critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST 1.0). As constantes de velocidade de crescimento derivado a partir destes dados foram relatados, confirmando uma maior redução na taxa de crescimento constante de g, para sunitinib comparado com o obtido para o IFN-α. [11]

Nossa equação de regressão para o crescimento baseia-se no pressuposto de que a mudança na quantidade de tumor durante a terapia, indicada

Matemática, dados e análises estatísticas

Análise matemática. por alteração na soma de LD, os resultados a partir de 2 processos componentes independentes (ambos seguintes cinética de primeira ordem): uma exponencial redução /regressão, d, e um crescimento exponencial /recrescimento do tumor, g: [8] – [11]

(1) onde exp é a base dos logaritmos naturais, e = 2,7182 …, e f (t) é a quantidade de tumor (F, soma de LDS) medida no momento t (dias), normalizadas para ( dividido por) a quantidade de tumor no dia 0, quando o tratamento começou. Durante a terapia, a taxa d constante (decadência, em dias

-1) caracteriza a exponencial redução /regressão do tumor, e taxa de g constante (crescimento, em dias

-1) o crescimento exponencial /re-crescimento de . o tumor

Quando os dados mostram uma diminuição contínua desde o início, somente a regressão parâmetro d difere significativamente de zero com p 0,1, e Eq (1) é substituída por:

( 2) da mesma forma, quando as medições tumorais apresentam um crescimento contínuo, apenas o crescimento parâmetro g difere significativamente de zero com p 0,1, de modo Eq (1) é substituída por:

(3)

finalmente, estas constantes de velocidade pode ser expressa em termos de semi-vidas e tempos de duplicação. Assim, a taxa de regressão, d, é igual a LN2 (= 0,693.) Dividido pelo tempo que leva para que a parte regredir para diminuir para metade, enquanto a taxa de crescimento, G, é igual a LN2 dividido pelo tempo para a crescente componente de dobrar ( tempo de duplicação).

Análise estatística.

Análise e de saída foi gerada usando SAS base e software /STAT SAS, versão 9.1.3 do Sistema SAS para Windows (SAS Institute Inc., Cary , NC). regressão não linear usando o método dos mínimos quadrados foi realizada para as Equações (1-3) em todos os conjuntos de dados de pacientes com ≥ 2 avaliações [EQ (1) em todos os conjuntos de dados de pacientes com ≥ 3 pontos de dados, equalizadores (2-3) em todos os dados do paciente estabelece com ≥ 2 pontos de dados. As estimativas dos parâmetros, erros padrão, t e p-valores eram de saída. selecção do modelo foi aplicado na seguinte ordem para os casos com mais de duas avaliações (nível de significância de 0,1): (i) Eq (1) selecionados, onde ambas as estimativas de parâmetros (g, d) foram significativas. (Ii) as Equações (2-3), onde apenas o único parâmetro (d ou g) foi significativa. Nos últimos casos de parâmetro único, o parâmetro complementar foi definida arbitrariamente em 0. Para os casos com apenas duas avaliações de dados, foram incluídas estimativas dos parâmetros de Equações (2-3) apenas quando a proporção do valor inicial era ≤0.80 ou ≥1.20 respectivamente. Temos utilizado este último na análise dos dados radiográficos em tumores sólidos, para coincidir com subsídios RECIST para a variabilidade nas medições e mantido esse paradigma aqui.

Resultados

Para esta análise utilizou os dados do sunitinib ensaio clínico que pacientes distribuídos aleatoriamente para receber tanto o sunitinib ou interferão alfa (IFN-α) e que foi usado para apoiar o registo de sunitinib para o tratamento de carcinoma de células renais. [2] Trezentos e setenta e quatro pacientes foram randomizados para receber sunitinib. dados suficientes estavam disponíveis para realizar a análise de 350/374 pacientes randomizados para sunitinib. [11] As razões para a exclusão de vinte e quatro indivíduos devido a dados insuficientes foram as seguintes: uma sem dados, seis com apenas um ponto de dados e dezassete com apenas dois pontos de dados que diferem entre si pelo menos de 20% e, portanto, não teria os critérios RECIST reuniram-se para qualquer progressão ou regressão. Definindo o significado para os parâmetros estimados em

P Art 0,1, resultados válidos foram obtidos em 321 (91,7%) dos 350 pacientes com dados suficientes para análise. No outro 29, os dados não estava apto por qualquer um dos modelos (p0.10). [11] Os histogramas que representam as distribuições do g e valores de d e os seus valores correspondentes de p como medida da probabilidade elementos da regressão são apresentados na Figura 1 (ver também arquivo S1)

Enquanto um valor de p de 0.1 foi aceite como válido nesta análise, de fato, como pode ser visto, a esmagadora maioria dos valores de p eram muito mais baixos do que isso, uma indicação da validade dos ataques [mediana g = 0,00084; p-valor médio de g = 0.000047; d mediana = 0,0050; p-valor médio para d = 0,00024]. Observe o valor mais elevado esperado para d mediano em comparação com g mediana. Veja também Arquivo S1.

A constante de velocidade de regressão mediana foi de 0,0052 dias

-1, e em 53 pacientes foi registrada nenhuma evidência de crescimento

, enquanto no estudo

, apenas a regressão . A maioria desses pacientes propensos interromperam o tratamento de drogas por causa da toxicidade ou porque se considerou que o benefício máximo tinha sido atingido, mas pode ter experimentado a progressão tinha eles continuaram em tratamento. A taxa de crescimento média para os 321 pacientes com um ajuste válidos dos seus dados foi 0,00082 dias

-1. [11] A Figura 2 representa 24 exemplos de várias centenas de casos semelhantes, escolhidos para representar a população da amostra. Em cada exemplo, as parcelas gráfico superior as medições de quantidade de tumores observados obtidos pelos investigadores clínicos durante a participação do paciente no estudo clínico plotados de acordo com o modelo de melhor ajuste. Gostaríamos de enfatizar que os valores observados são os valores reais (soma de LDs) obtidos para o paciente e são exibidas como a quantidade de tumor em relação a uma quantidade de 1 (um) no momento da inscrição. O painel inferior de cada par descreve estimativas de série da taxa de crescimento constante, g, estimados com os dados disponíveis em cada ponto no tempo (isto é, o primeiro cálculo utiliza os três primeiros pontos de dados, e cada ponto posteriormente descreve o novo g estimado e IC de 95% com a adição de cada novo ponto de dados). Os exemplos incluem os dados de pacientes que receberam tratamento durante um longo período de tempo, permitindo que se possa apreciar a estabilidade da taxa de crescimento constante. Note como em um determinado paciente como pontos adicionais são adicionados os símbolos e seu intervalo de confiança permanecem em grande parte inalterados, e se sobrepõem, isto apesar da sensibilidade dos eixos Y. Com efeito, após uma mediana de 117 dias (mediana de 4 pontos de dados) que se poderia obter uma estimativa de g para cada paciente que não era estatisticamente diferente do valor com todo o conjunto de dados. Este resultado não foi inesperado dado o intervalo entre as avaliações. Importante, uma vez que este valor estatisticamente válida foi alcançada, a taxa manteve-se estável uma média de 275 dias, mantendo-se estável para além de 300, 600 e 900 dias nos 122, 65 e 27 pacientes com dados disponíveis até que estes pontos de tempo. A sugestão de um possível aumento da taxa de crescimento, enquanto sunitinib foi administrada poderia ser distinguidos visualmente em apenas 18 dos 321 pacientes. Este resultado é mostrado na Figura 3, que traça as constantes taxa de crescimento estimada em série ao longo do tempo para os 234 casos em que foi obtido tanto uma estimativa do g (p 0 · 10) e houve três ou mais pontos de dados – que não inclui a cinquenta e três pacientes nos quais a AG não pode ser estimado, nem 34 pacientes com três ou menos pontos de dados. Como pode ser visto, um aumento da taxa de crescimento (g) foi raramente observada e não ocorrem com maior frequência ao longo do tempo – com setas indicando exemplos de

algum

daqueles em quem havia alguns indícios que sugerem uma aumentar ou aceleração. O painel inferior da Figura 3 mostra quatro exemplos em que a taxa de crescimento (G) foi possivelmente aumentando. Estes resultados sublinham o fato de que, enquanto os tumores na maioria dos pacientes estavam crescendo, embora a taxas variáveis ​​ao receber sunitinib, as taxas de crescimento na grande maioria eram constantes e não aumentar. Na falta de qualquer evidência de tal aumento, pode-se então estimar quanto tempo teria levado à “taxa on-sunitinib” para chegar a um valor 1,2 vezes acima da medida em qualquer ponto no tempo – a

mínimo

montante do aumento necessário para se qualificar para a progressão da doença de acordo com os critérios RECIST. Com uma taxa de crescimento média 0,00082 dias

-1 o tempo estimado para uma segunda progressão, a partir do ponto inicial da primeira progressão, teria sido um mínimo de 7,3 meses. [Ln 1 · 2 /0,00082 dia

-1 = 0.1823 /0,00082 dias

-1 = 222 dias = 7,3 meses]. Isso, então, é a estimativa do tempo que decorrer antes progressão RECIST seria marcou fornecida continuação sunitinib é tolerável. Este valor pode ser comparado com os resultados que foram obtidos com os agentes utilizados na segunda linha, como mostrado na Tabela 1.

A maioria dos pacientes aleatorizados para sunitinib teve nenhuma evidência de aceleração da taxa de crescimento para centenas de dias. A maioria tinham taxas de crescimento estáveis, como mostrado acima; algumas tinham apenas evidências de regressão do tumor, mas estes não são mostrados. Em cada exemplo, as parcelas gráfico superior as medições de quantidade de tumor observados obtidos pelos investigadores clínicos durante a participação do paciente no ensaio clínico, bem como os valores previstos do modelo de melhor ajuste. O painel inferior de cada par apresenta a taxa de crescimento constante, g, calculada com os dados recolhidos até que ponto no tempo, que mostra os cálculos de série deste valor. O primeiro cálculo é feito quando três pontos de dados foram obtidos, e cada ponto depois retrata a estimativa e IC 95% da taxa de crescimento constante a cada novo ponto de dados é obtida.

As taxas de crescimento do tumor permaneceu estável na maioria esmagadora. As setas vermelhas apontam para exemplos de alguns dos 18 nos quais houve um aumento. Quatro deles são mostrados no painel inferior.

Finalmente, usando o crescimento médio estimado (g) e de regressão (d) constantes de velocidade pode-se desenhar curvas teóricas que descrevem a quantidade de tumor ao longo do tempo como mostrado na Figura 4. a linha verde representa a medição do tumor observada clinicamente (soma de LDS), composto da quantidade sensível de tumor que está a regredir (ou em decomposição, linha preta) e a quantidade de tumor resistente que está a crescer (linha vermelha). [8] – [11] Isto permite estimar a fracção de tumor em qualquer ponto dado no tempo ainda sensível para a terapia que está a ser administrada (linha azul): Como pode ser observado 100, 200 e 300 dias após o início da terapia com um estimada de 47%, 27% e 13% do tumor ainda é sensível ao sunitinib. Assim, em pacientes que interrompem sunitinib antes do dia 300 por uma razão que não seja uma doença progressiva e receber uma nova terapia, redução do tumor não pode ser considerado prova inequívoca da resistência não-cross. A fração restante sensível pode resultar em encolhimento suficiente para qualificar-se como uma resposta objetiva ou menor e ser retratado como o encolhimento mensurável em um terreno cachoeira. Mas, como mostra a Figura 4, este resultado poderia ser simplesmente um resultado de tumor sensível residual.

Se a terapia é interrompida prematuramente por uma razão diferente de doença progressiva, evidência de redução do tumor com uma segunda opção de linha podem não ser indicativo de resistência não-cross uma vez que nem todos os tumores sensíveis terão sido mortos. O gráfico mostra curvas desenhadas utilizando a mediana g (0,00084) e d (0,0050) valores de todos os pacientes inscritos no braço sunitnib do estudo e programas: (a) as medições tumorais reais como soma dos LDs (linha verde); (B) a diminuição gradual da fração de tumor que é sensível à terapia (linha preta); (C) o aumento gradual na fracção de tumores relativamente resistentes a terapia (linha a vermelho); e (d) a fracção do tumor remanescentes que ainda é sensível à terapêutica que está a ser administrada (linha azul). Foram terapia parado antes de tudo tumor sensível ao que a terapia foi eliminado, redução do tumor poderia ocorrer mesmo que a nova terapia não é “diferente”.

Discussão

Nós relatamos os resultados de uma análise da taxa de crescimento do carcinoma das células renais (RCC), enquanto sunitinib foi administrado. Descrevemos previamente que em comparação com o interferão alfa, sunitinib foi capaz de reduzir de forma mais eficaz a taxa de crescimento do carcinoma de células renais e que essa redução foi correlacionada com a melhor sobrevivência livre de progressão e em geral, e foi provavelmente responsável para a maior eficácia de sunitinib. [11] Mas, como sunitinib não erradica todos os tumores, a recorrência da doença, eventualmente, é esperada para ocorrer. Nós demonstramos aqui prolongada estabilidade da taxa de crescimento da CCR, enquanto sunitinib foi administrada e fazer previsões quanto à eficácia terapêutica sunitinib continuou poderia ser. Acreditamos que os resultados indicam que, salvo toxicidade, continuou sunitinib além RECIST critérios para a progressão poderia fornecer um resultado benéfico. Estas análises sugerem que ensaios randomizados avaliando o valor de terapias de salvamento em pacientes cuja RCC atendeu critérios progressão da doença com sunitinib ou um agente semelhante eficaz deve considerar a inclusão de um braço que continua sunitinib ou o agente similarmente eficazes para testar a possibilidade de que a continuação do tratamento pode ser tão ou mais benéfico do que a mudança para uma terapia de resgate. Hoje, muitos vêem Axitinib como o padrão de cuidado na segunda linha RCC, com base em um estudo randomizado que comparou sorafenib com Axitinib como terapia de segunda linha. [13] Neste ensaio PFS foi de 6,7 e 4,7 meses no braço Axitinib e sorafenib, respectivamente (p 0,0001). Tanto o FDA ea EMA aprovado Axitinib como uma segunda alternativa de linha com base nesses resultados. resultados atualizados deste estudo não encontrou uma diferença estatisticamente significativa na OS. [14]

sobrevida livre de progressão, um ponto final cada vez mais comum em ensaios de registo, é pensado para refletir a eficácia de uma droga. De acordo com os critérios RECIST, a progressão é atingida quando a quantidade de tumor superior a um valor 20% acima do ponto mais baixo. Em pacientes nos quais a regressão ocorre, PFS ocorre após a queda inicial na quantidade de tumor atinge seu ponto mais baixo e, em seguida, aumenta 20%. O uso de PFS como um substituto para a sobrevivência global tem sido controversa um ponto de extremidade que tem sido discutido em profundidade. [15], [16] Em contraste, a suposição de que o critério de progressão de 20% indica resistência aos medicamentos e falha do tratamento tem recebido menos escrutínio. [16] – [19] Se um agente não foram erradicar o tumor, mas em vez disso foram continuamente retardar o crescimento do tumor, enquanto administrada, o limiar de 20% podia representar uma fronteira artificial – especialmente se nenhuma outra terapia pode trazer uma cura

através da estimativa do crescimento (g) e as constantes de velocidade de regressão (d) que são capazes de dissecar nos seus componentes de regressão e regrowth a observação comumente gravada de uma regressão do tumor inicial, que depois de atingir o ponto mais baixo é seguida de recrescimento do tumor. Isso nos permite prever resultados futuros. Na maioria dos casos, o tumor que está a crescer não é

absolutamente resistente à terapia, mas apenas

relativamente resistentes

uma vez que a terapia é administrada tendo algum efeito que se manifesta como um atraso de crescimento . Além disso, como mostra a Figura 4, a fração sensível, eventualmente, é praticamente eliminado e apenas essa fração relativamente resistente permanece. Mais importante, os dados aqui e, na verdade, em outras malignidades que foram examinadas (observações não publicadas) demonstram que a taxa de crescimento desse tumor relativamente resistentes na maioria dos pacientes permanece constante, sem evidência de aceleração. Gostaríamos de salientar aqui que estamos nos concentrando em uma taxa de aumento em vez de sobre o aumento absoluto na quantidade de tumor. Ou seja, enquanto um tumor que está a ser medido a intervalos de três meses pode aumentar a uma taxa constante de 1 para 2 a 4 e 8 a 16 “quantidade de tumor”, e assim por diante – uma duplicação de três em três meses – o aumento absoluto em quantidade tumor é, obviamente, ficando maior ao longo do tempo. Mas uma droga eficaz pode prolongar esse tempo de duplicação de seis meses. Ele é a constância da taxa de crescimento que permite prever com precisão o que as quantidades seguintes (medidas) será (32 e 64, no exemplo acima). Um outro extrapolação permitido por esta constância é que podemos prever quando iria ocorrer 120% de uma nova linha de base -. Ou seja, quando um segundo progressão RECIST seria marcou

Devemos ser surpreendido do ponto de vista celular biologia que a taxa de aumento permanece constante? Poderíamos argumentar que não, uma vez que esta taxa depende de muitas variáveis ​​e não apenas um, e desde que o tumor está sobrevivendo terapia, não há nenhuma vantagem de sobrevivência particular a uma taxa de crescimento mais rápido. Além disso, com muitos factores contribuindo provavelmente para a taxa de crescimento, isso é improvável uma alteração num só teria grande efeito sobre a taxa de crescimento.

Embora seja comum a realização de ensaios clínicos na segunda e subsequentes linhas de tratamento que comparam uma determinada terapia contra outro ou um placebo, é raro para incluir um braço que continua a terapia em que a progressão apenas ter sido marcado. A implicação da progressão prazo é que o insucesso do tratamento já ocorreu e progressão irá ocorrer novamente rapidamente se a terapia não é alterado. Além disso, em um ambiente de prática, os pacientes querem passar para a próxima terapia que eles esperam possa curá-los de seu câncer. Mas dado que a esmagadora maioria das nossas terapias para tumores sólidos metastáticos não são curativos, mas apenas prolongar a vida, um paradigma que olha para administrar a terapia atraso maior parte do crescimento deve ser investigada. Assumindo uma terapia é tolerável e que retardou o crescimento substancialmente, continuação desse tratamento deve ser uma opção. Neste contexto, a PFS projetados de 7,3 meses com sunitinib continuou seria uma opção de tratamento válida, competitivo com opções atuais de segunda linha que são resumidos na tabela 1.

Nós também gostaria de acrescentar que, embora esta análise centrou-se na sunitinib, acreditamos que uma análise semelhante de outros inibidores da tirosina quinase visando o VEGFR levaria a uma conclusão similar. E dadas as limitações em países onde o acesso a todas as drogas podem não ser possível ou acessível em desenvolvimento, uma mudança de paradigma que fornece uma razão para continuar um agente eficaz deve ser uma estratégia bem-vindo. [20]

Finalmente, gostaríamos de observar que o paradigma da continuação do tratamento após a “progressão RECIST” tem sido explorado em outros tumores. Por exemplo, bevacizumab e trastuzumab demonstraram eficácia “, após a progressão” em colorretal metastático e câncer de mama, respectivamente. [21], [22] Embora uma análise retrospectiva dos pacientes cujos tumores tinham progredido durante o tratamento com monoterapia erlotinib, um inibidor de tirosina cinase utilizado no cancro do pulmão de não pequenas células, descrito o benefício de erlotinib continuou com quimioterapia. [23] Além disso, os ensaios clínicos em curso de crizotinib, um inibidor da ALK quinase, vai testar formalmente a conclusão de um relatório preliminar que defendia a viabilidade e valor da administração continuada crizotinib. [24] Por último, um estudo de fase III em doentes com tumores metastáticos estromais gastrointestinais (GIST), cuja doença tinha progredido em imatinib ou sunitinib mostrou benefício quando tumores foram novamente desafiados com imatinib. [25] A nossa análise é suportado por esses estudos clínicos e, por sua vez fornece um meio potencial para racionalmente selecionar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiar de continuação de uma determinada terapia.

Em resumo, apresentamos evidências de que a taxa de crescimento da CCR tratados com sunitinib permanece estável durante períodos muito prolongados de tempo e prevemos que a droga iria demonstrar a eficácia, se prosseguir para além de progressão definido pelo RECIST. Argumentamos que a continuação de uma terapia eficaz, como sunitinib, que muitos consideram a melhor opção primeira linha no RCC, pode ser um eficaz e, possivelmente, a mais eficaz alternativa “segunda linha”. Na falta de terapias curativas para a maioria dos tumores sólidos que têm metástase, o nosso objectivo é prolongar a vida o maior tempo possível. Esse objetivo pode muito bem ser melhor alcançado não alterando o tratamento, mas, continuando uma terapia que está reduzindo a taxa de crescimento, apesar das evidências de uma carga tumoral aumentando.

Informações de Suporte

arquivo S1.

Para os 24 casos exibido, as seguintes parcelas de diagnóstico são fornecidos NLIN proc: um histograma dos resíduos crus, um histograma dos resíduos projectados, num lote de observados contra os valores previstos, cru e projetou resíduos versus valores previstos, padronizado cru e projetada resíduos versus valores previstos, expectativa residual bruto em relação aos valores previstos, resíduos matérias e projetados padronizados versus alavancagem tangencial, resíduos matérias e projetados padronizados versus alavancagem Jacobian, um gráfico de caixa dos resíduos crus e projetados, um lote de alavancagem da tangencial e Jacobian aproveita versus o número de observação, uma parcela de influência local versus número de observação, e um lote de resíduos brutos e projetadas em função do tempo. A partir desses lotes pode-se examinar se o modelo é um bom ajuste de formas, incluindo: resíduos parecem distribuídos aleatoriamente (não-padronizada) em toda a linha zero, o enredo do observado em relação aos valores previstos está intimamente e uniformemente distribuída em torno da linha traçada, que tem uma declive de 1 e falta de observações mostrando super-alavancagem ou alavancagem valores superiores a 1. resíduos Além disso, tanto crus e projetados são exibidos como o uso de resíduos comuns (matérias) (e = observou-previsto) para o diagnóstico de um não-linear modelo que é intrinsecamente não-linear podem ser enganosos devido aos resíduos que têm meios diferentes de zero e variâncias diferentes. resíduos projectados (Cook e Tsai, 1985) superar essas deficiências, como eles têm zero significa e não estão correlacionados com os valores previstos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0096316.s001

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