Abstract

Introdução

previsão precisa da recorrência bioquímica (BCR) é fundamental para os pacientes após a terapia curativa destina-se como a prostatectomia radical (RP) ou radioterapia definitiva para o câncer de próstata. polimorfismos glutationa-S-transferases, bem como GSTP1 e hipermetilação de genes funcionais em carcinogénese, incluindo genes de supressão tumoral (APC), do receptor da hormona que regula o crescimento celular e o gene de diferenciação (RARbeta) foram relatados para ser associado com BCR. No entanto, os resultados apresentados são inconsistentes. Para avaliar a relação entre os polimorfismos da glutationa-S-transferases e hipermetilação desses genes e o risco de câncer de próstata BCR, foi realizada uma meta-análise dos estudos publicados.

Métodos e Materiais

Foi realizada uma pesquisa no Medline, Embase e banco de dados CNKI com GST, APC, RARbeta em combinação com o polimorfismo de nucleotídeo único, hipermetilação, câncer de próstata e recorrência. Línguas eram restritos a Inglês e Chinês.

Resultados

Nosso estudo incluiu 4 estudos de caso-controle e 7 estudos de coorte, incluindo 12 conjuntos de dados e 3.037 pacientes com câncer de próstata. Nós confirmamos que a APC hipermetilação está associada com um risco modesto para recorrência bioquímica após RP (HR = 1,85, IC 95% = 1,12-3,06). Sugerimos também o polimorfismo GSTP1 e CpG hipermetilação testado no soro estão associados com BCR (HR = 1,94, 95% CI = 1,13-3,34). Também identificamos uma possível associação entre GSTM1 nulo e cancro da próstata risco de recorrência bioquímica com significância limítrofe (HR = 1,29; IC95% = 0,97-1,71).

Conclusão

Para o nosso conhecimento, esta é a primeira meta-análise de avaliar a relação de polimorfismos e hipermetilação em GSTs e recorrência bioquímica. GSTM1, polimorfismos de GSTP1 e hipermetilação de GSTP1, a APC pode ser biomarcadores potenciais para a avaliação da probabilidade de BCR. Mais estudos são necessários para validar estes resultados em coortes maiores, com maior tempo de seguimento

Citation:. Impacto da glutationa-S-Transferases Chen R, Ren S, Meng T, Aguilar J, Sol Y (2013) ( GST) Polimorfismos e hipermetilação de genes relevantes sobre o risco de cancro da próstata Biochemical Recorrência: Uma meta-análise. PLoS ONE 8 (9): e74775. doi: 10.1371 /journal.pone.0074775

editor: Olga Y. Gorlova, da Universidade do Texas M. D. Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 22 de fevereiro de 2013; Aceito: 06 de agosto de 2013; Publicação: 23 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de próstata (PCA) é o mais comumente diagnosticado. câncer ea segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer em homens no mundo ocidental [1]. A biologia única da doença coloca desafios significativos no diagnóstico e tratamento da doença. É bem reconhecido que o teste de PSA generalizada levou a um excesso de diagnóstico e sobre-tratamento de muitos homens com doença indolente [2], [3]. prostatectomia radical (RP) é freqüentemente realizada em CaP localizado. Cerca de 25-40% dos pacientes acabará por experimentar recorrência bioquímica (BCR), após RP em um período de seguimento mais longo [4] – [6]. concentração de PSA no soro de 0,2 ng /ml, em uma ou duas ocasiões após um nível previamente indetectável após a prostatectomia é considerado como BCR [7] e é o primeiro sinal de recorrência do cancro. Pacientes com BCR têm um prognóstico muito pior e muitas vezes desenvolvem metástase e pode morrer da doença [8], [9]. Assim BCR têm sido usados ​​como um indicador de doença agressiva e tratamento adjuvante imediatamente após RP pode ser benéfico para os pacientes com elevada probabilidade de desenvolver BCR.

Vários nomogramas foram desenvolvidos para prever o risco subsequente de BCR após RP. Eles geralmente dependem de variáveis ​​clínicas e patológicas conhecidas, incluindo PSA, pontuação de Gleason, estágio clínico, e o número de núcleos positivos e negativos de biópsia [4], [10], [11]. Infelizmente, o valor prognóstico coletiva desses fatores é insatisfatória. Portanto, são urgentemente necessários melhores biomarcadores.

A glutationa-S-transferase (GST) são enzimas de fase II envolvidos na desintoxicação de espécies reativas de oxigênio e agentes cancerígenos ambientais, o metabolismo dos hormônios esteróides e agentes quimioterapêuticos [12]. Extensa pesquisa foi realizada estudando a relação entre polimorfismos GST única (SNPs) e PCA susceptibilidade. Uma meta-análise indicou que os polimorfismos de GST pode prever a susceptibilidade à doença e GSTM1 alelo nulo pode ser associado com o menor risco de CaP observada para asiáticos [13]. No entanto, eles não podem ser associados com a evolução da doença e tempo de recorrência [14]. Como para GSTT1 polimorfismo, Cotignola J, et al. [15] indicou um aumento de 2,05 vezes do risco de BCR no entanto o resultado não atingiu um nível significativo estatística e estudos em outras instituições não conseguiram estabelecer essa relação [16], [17]. Trabalho realizado pelo Agalliu I, et al. [17] sugeriu uma relação positiva entre GSTM1 e BCR, enquanto outros não estava em conformidade com as suas conclusões [15], [16]. A influência de GSTP1 polimorfismo em BCR também foi mostrado para ter resultados inconsistentes [15] – [18] (Tabela 1). No entanto, estes resultados inconsistentes podem devido ao número limitado de casos incluídos e /ou as potenciais diferenças étnicas entre esses estudos. Por exemplo, estudar por Cotignola J, et al. [15] incluiu apenas 105 pacientes; mesmo para as maiores estudos, existem apenas 968 pacientes incluídos [18]. Assim, uma meta-análise desses estudos é necessária para produzir compreensão mais abrangente da GST polimorfismos da ACP prognóstico.

epigenéticas são mudanças na expressão gênica que não são causadas por alterações na sequência primária dos nucleotídeos do gene. a hipermetilação do ADN é a mudança epigenética mais comum e uma das alterações moleculares mais comuns em cancro humano [19]. dinucleótidos CpG podem ser encontrados em aglomerados chamados ilhas CpG em regiões promotoras. ilhas CpG de vários genes, incluindo genes supressores de tumores, são não metilado em tecidos normais mas são metilados em graus variáveis ​​em vários tipos de cancro, fazendo com que o silenciamento de transcrição do gene e inactivação destes genes supressores de tumores [19], [20]. Foram encontradas regiões promotoras dos vários genes para ser hipermetilado em CaP utilizando PCR específicos de metilação [21] – [27]. promotor de GSTP1 hipermetilação representa o melhor biomarcador baseado no ADN actualmente disponíveis para CaP porque está presente em até 90% de tecidos de cancro da próstata e é apenas raramente presente no tecido da próstata benigna [28]. Embora GSTP1 hipermetilação foi relatado para ser preditor de início de recorrência seguinte RP bioquímica, os resultados de diferentes estudos variam muito. Por exemplo, em um estudo de GSTP1 hipermetilado em soro do paciente está associada com um risco 4,4 vezes maior de BCR [22]. Por outro lado, Bastian et ai. [29] e Woodson et al. [23] Não havia nenhuma correlação entre a hipermetilação GSTP1 e BCR. No entanto, usando GSTP1 CpG ilha hipermetilação sozinho pode não ser capaz de distinguir CaP de outros tipos de câncer, uma vez que GSTP1 CpG hipermetilação ilha tem sido relatada em outros tipos de câncer [30]. Além do mais, há evidências para acreditar que GSTP1 metilação poderia desencadear “catástrofe epigenética” [31] que envolve hipermetilação de genes associados, incluindo APC (um gene de supressão de tumor), e RAR-beta (gene supressor de tumor envolvido no ciclo celular e apoptose) . Além disso, os estudos disponíveis actuais frequentemente investigar GSTP1 CpG ilha hipermetilação em conjunto com estes genes. Então, nós acreditamos que é uma boa prática para investigar esses genes hypermethylated juntamente com GSTP1. Atualmente estudos disponíveis relatados níveis de metilação do DNA dos promotores de GSTP1, APC e RARb2 pode estar associado a maior risco de BCR com resultados inconsistentes [18], [19], [21] – [24]. Uma vez que os resultados inconsistentes pode ser devido ao relativamente pequenos tamanhos de amostra de estudos individuais, foi realizada uma meta-análise dos estudos publicados disponíveis.

métodos e materiais

Pesquisa de Publicação

Este trabalho foi aprovado pelo Institutional Review Board of Changhai Hospital e foi realizada de acordo com o PRISMA 2009 Checklist para a realização de meta-análise (Checklist S1). Realizamos uma pesquisa no Medline, Embase, e banco de dados CNKI em chinês com ” glutationa-S-transferase (GST) ” “, polipose adenomatosa coli (APC)”, “retinóico β receptor de ácido (RARbeta OU RAR-beta OR RARp) “em combinação com o ” polimorfismo OU nucleotídeo único polimorfismos ou SNPs ”,” metilação OU hipermetilação “, ” câncer de próstata ou neoplasias de próstata ” e” recorrência ou recaída OU prognóstico “(última pesquisa foi atualizado em 2012-12 -12). Todos os termos foram pesquisados ​​como termos de malha ou palavras-chave. Fizemos o check publicações potencialmente relevantes, examinando seus títulos e resumos, e todos os estudos correspondentes aos critérios elegíveis foram recuperados. Além da pesquisa de banco de dados, as bibliografias dos artigos e comentários selecionados foram também examinados manualmente [26].

Critérios de inclusão e exclusão

Os estudos incluídos na meta-análise deve atender a todas as seguintes critérios: (a) avaliação dos polimorfismos da glutationa-S-transferases, CpG hipermetilação e recorrência do cancro da próstata, (b), utilizando um desenho de coorte ou caso-controle, (c) usando um Cox modelagem de riscos proporcionais, (d) suficiente publicada dados para estimar uma taxa de risco (HR), com intervalo de confiança de 95% (CI), e (e) artigo foi em Inglês ou chinês. Assim, os critérios de exclusão foram: (a) comentários e literaturas repetidas, (b) não oferecer a fonte de casos e controles e outras informações essenciais, e (c) não foi concebido como estudos de caso-controle ou coorte. Se estudos tinham desenho adequado para esta meta-análise, mas não dispomos de dados suficientes, um e-mail foi enviado para os autores para obter mais dados suplementares [15], [23], [24] (Figura 1). No período de busca, 44 e 41 registros foram incluídos no Pubmed e Embase. E um artigo foi encontrado através de pesquisa lado das citações dos artigos incluídos [23]. 70 artigos permanece após a duplicação removido enquanto 16 deles foram excluídos porque são artigos de revisão ou escrito em outras línguas. Nós selecionados os restantes 54 artigos e descobriu que 15 desses estudos se concentrar no diagnóstico de PCA e os outros aspecto desses SNPs ou hipermetilação em vez de tempo para BCR (por exemplo, a proporção de CaP mais agressivo ou a chance de desenvolver câncer de próstata hormônio refratário castração) . Nos restantes 23 estudos para análise qualitativa, 12 artigos não conseguiu ser elegível para a síntese quantitativa, porque eles não fornecem as horas e IC de 95% para a extração de dados.

Dados extração

os dados foram independentemente captada por dois investigadores (RC e TM) usando um protocolo padrão e forma de coleta de dados de acordo com os critérios acima referidos. As diferenças entre os avaliadores foram resolvidas por discussão e reler com o terceiro pesquisador (SR). As informações a seguir foi extraído de cada estudo incluído usando um protocolo padronizado de coleta de dados (Tabela 1, Tabela 2): o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país, etnia e número de casos na coorte, o número de casos com bioquímica recorrência (BCR), desenho do estudo, o tratamento inicial, fonte de exemplo, o tempo médio de follow-up, a freqüência do alelo menor, o método utilizado avaliar metilação, bem como tempo médio para a recorrência do tumor. A definição de BCR nestes estudos incluídos é ligeiramente diferente. concentração de PSA no soro de 0,2 ng /ml em um ocasiões após um nível previamente indetectável após a prostatectomia é considerado como BCR em alguns estudos, embora existam três estudos definem dois valor de PSA consecutivo de 0,2 ng /ml como BCR (Tabela 3 ). No entanto, na situação clínica, normalmente permitem que os pacientes tomar outro teste de PSA em um curto espaço de tempo para confirmar constatação anterior de modo a influência entre os dois padrões não são significativas.

A maioria dos estudos sobre GST polimorfismos usa multivariada Cox modelo de riscos proporcionais. Então, nós extrair RH e IC 95% no modelo multivariável que foram ajustados para idade, escore de Gleason, estágio do tumor no momento do diagnóstico, a história de rastreio PSA, tabagismo e estado de prostatectomia radical como o modelo multivariável listadas na Tabela 3. Por outro lado, a maioria dos estudos sobre a hipermetilação e PCA recorrência utiliza a análise uni e para que possamos extrair RH e IC 95% na análise univariada ou o mais próximo a ele (Tabela 3). Assim, a análise desses SNPs é baseada principalmente no modelo multivariável ea análise das mudanças hipermetilação é baseado principalmente em modelo univariável. A etnia foi classificada como caucasianos, a população Africano-Americano ou mista. A percentagem de cada população na população mista foi especificado na Tabela 1. Em caso de publicações de um mesmo autor, os inquéritos foram enviados para o autor para esclarecer se houvesse sobreposições de pacientes.

Análise Estatística

a força da associação entre esses polimorfismos ou hipermetilação da região promotora e tempo para CaP recorrência bioquímica foi medido por horas com IC de 95%. odds ratio (OR) ou medida de risco relativo (RR), apenas o número de eventos e não têm em conta quando ocorrem são apropriados para medir os resultados dicotômicos, mas menos apropriados para a análise de resultados de time-to-evento. A significância estatística da FC resumidos foi determinada pelo teste-Z. Para GSTM1 e GSTT1 polimorfismos nulos, estimamos o impacto da ‘genótipo’ nulo ” em tempo de recorrência, em comparação com o ‘genótipo’ Presente ”. Quando se trata de GSTP1, o risco de recorrência bioquímica avaliado é GSTP1 “AG vs AA” e “GG vs. AA”, respectivamente. Nós não avaliar outros modelos (por exemplo, GG e AG vs AA) porque os dados dos estudos incluídos não fornece dados suficientes. Quanto à hipermetilação de GSTP1 e de outros genes incluídos, o risco de “hipermetilação do promotor”, em comparação com “não hipermetilação” foi estimado. A homogeneidade foi avaliada por Q-teste baseado em X2. Se este teste é rejeitada utilizando um ponto de corte p-valor de 0,10 ou menos, então não há provas suficientes para a existência de heterogeneidade e uma falta de homogeneidade. Nesta situação nós utilizamos um modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [32], que leva em conta a variação entre o estudo. Se p 0,1, que indica a homogeneidade entre estes estudos. Há uma necessidade de conduzir o modelo de efeito fixo (o método de Mantel-Haenszel) [33] e também relatam os resultados dos modelos de efeitos aleatórios como uma forma de análise de sensibilidade para assegurar que eles não são substancialmente diferentes. A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a estabilidade dos resultados. gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação de literaturas [34]; P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todos os testes estatísticos para esta meta-análise foram realizadas com STATA (versão 11.0; Stata Corporation, College Station, TX).

Resultados

características do estudo

estudos All potencialmente elegíveis investigar a relação entre os polimorfismos de GST ou a metilação da região promotora e recorrência de cancro da próstata foram identificados. Durante a extração dos dados, foram excluídos 12 artigos, porque eles não fornecem dados essenciais, deixando 11 artigos elegíveis, incluindo conjuntos de 12 dados envolvendo 3.037 pacientes com câncer de próstata [15] – [18], [22] – [27] (Figura 1, Tabela 1). Para GSTM1 e GSTT1 polimorfismos nulos, 817 pacientes em quatro grupos foram incluídos a partir de três estudos [15] – [17] e para o polimorfismo GSTP1, 1785 pacientes foram incluídos em cinco estudos [15] – [18]. Para GSTP1 heypermethylation foram incluídas cinco estudos com 347 pacientes. Para a APC e RAR (beta), há três estudos incluídos envolvendo 293 e 144 pacientes, respectivamente. Vários estudos incluídos pacientes de ascendência caucasiana enquanto outros estudos incluídos raças mistas [17], [26] e população Africano-Americano [16]. A etnia dos estudos na população mista é principalmente cor branca (95% e 82%, respectivamente). A maioria dos artigos que estudam polimorfismos utilizadas amostras de sangue para ensaio de genotipagem com exceção de um, que usaram tecido [18]. Por outro lado, todos os estudos sobre hipermetilação do promotor do gene são genotipados com tecido de cancro da próstata, excepto um, que utilizado soro [25].

Teste de homogeneidade

Havia heterogeneidade significativa entre os estudos do polimorfismo nulo GSTT1, GSTP1 AG vs polimorfismo AA e GSTP1 hipermetilação. Assim, um modelo de efeito aleatório foi utilizado para analisar estes dados e a fonte de heterogeneidade foi explorada no teste de sensibilidade. Por outra meta-análise, o modelo de efeito fixo estava implícito e os resultados do modelo de efeito aleatório foram comparados como um tipo de teste de sensibilidade.

síntese quantitativa

Para o polimorfismo nulo GSTM1, nenhum dos quatro estudos incluídos sugeriu uma associação significativa com recorrência bioquímica de câncer de próstata. No entanto, o meta-análise no modelo de correcção indica que este polimorfismo está associada com um risco 1,3 vezes superior para recorrência bioquímica limite da significância estatística (HR = 1,29, IC 95% = 0,97-1,71, p = 0,08) (Figura 2). Assim, podemos supor que em uma população maior GSTM1 nulo pode actuar como ligeiro perigo para a BCR câncer de próstata.

A meta-análise de polimorfismo GSTT1 nulo não mostrou associação significativa entre 4 estudos com relativamente grande heterogeneidade (P

h = 0,08, I

2 = 0,57). Os resultados indicam GSTT1 polimorfismo nulo para ser um fator de risco modesto para recorrência bioquímica (Figura 3).

O HR geral com 95% IC mostrou associação estatisticamente significativa entre o GSTP1 AG vs polimorfismo AA e o tempo de recidiva bioquímica usando um modelo de efeito aleatório (HR = 1,00, Cl = 0,68-1,47 95%) (Figura 4). Na análise de subgrupo por etnia, não houve associação estatisticamente significativa foi encontrada entre os caucasianos também. Pelo contrário, GG vs AA polimorfismo está correlacionado com o risco de recorrência do limite da significância estatística (HR = 1,27, IC 95% = 0,97-1,67, p = 0,09), indicando um risco modesto para pacientes de polimorfismo SGPC GG para ter um recorrência (Figura 5).

hipermetilação APC foi associada a um aumento do risco de cancro da próstata recorrência bioquímica (HR = 1,23; IC95% = 1,07-1,42) (Figura 6, Tabela 4 ). No entanto, os resultados não mostraram nenhuma associação significativa entre GSTP1 e RAR-beta hipermetilação da região promotora ea recorrência após RP (Figura 7, Figura 8). GSTP1 e hipermetilação RAR-beta parece estar associada a um maior risco de recorrência bioquímica (HR = 1,23 e 1,44, respectivamente) (Tabela 4).

O viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação da literatura disponível atualmente. As formas do gráfico de funil para a comparação de todos os polimorfismos do gene e hypermethylations promotor apareceu simétrico. O teste de Egger foi usado para fornecer dados estatísticos para a simetria gráfico de funil. Os valores de p de testes do Egger são 0,55 para GSTM1, 0,78 para SGTT1, 0,47 para GSTP1 AG vs AA e 0,60 para GSTP1 GG vs. AA Os resultados não sugerem qualquer evidência de viés de publicação (Figura S1).

análise de sensibilidade

Para todas as variantes do gene, análise de sensibilidade foi realizada através da exclusão de um ou mais estudos ao mesmo tempo. Nós estimamos o efeito resumidos na análise estratificada por raça, tipo de amostra ou método para testar a metilação. Os resultados da análise estratificada foram listados na Tabela 5.

Para o polimorfismo GSTM1 nulo, quando realizamos análise estratificada em estudos in Europeu, os resultados resumidos indicam um risco moderado para o polimorfismo GSTM1 nulo em uma significância limítrofe (HR = 1,31; IC95% = 0,98-1,78, p = 0,07). Quanto polimorfismo nulo GSTT1, resultados de qualquer estratificação não conseguiu produzir uma associação significativa com BCR câncer de próstata. GSTP1 GG polimorfismo mostrou um risco 1,5 vezes superior de BCR ao longo de AA de GSTP1 quando a análise limita-se estudos utilizando amostra de soro (HR = 1,50, IC 95% = 1,05-2,15, p = 0,03). análise de subgrupo de estudos em caucasianos tem conseguido resultados semelhantes com uma HR baixa e uma significância limítrofe semelhante com resultados da análise global (p = 0,14 e p = 0,09, respectivamente). estatuto GSTP1 hipermetilação não foi significativa associada a BCR na análise global, no entanto, quando limitar a análise a que foram efectuados com amostras de soro com endonuclease de restrição PCR quantitativa para testar o nível de metilação, ato hipermetilação como um fator de risco significativo para BCR (HR = 1,94, IC 95% = 1,13-3,34, p = 0,02). Quando usamos o modelo de efeito aleatório para esses estudos com a heterogeneidade de baixo, os resultados são bastante perto os dados que temos a partir do modelo de efeito fixo (Tabela 4). Assim, podemos ter mais evidências para acreditar que é adequado para implicar o modelo de efeito fixo.

Discussão

No padrão atual de tratamento, recorrência bioquímica após RP serve como um ponto de partida para um novo tratamento ; portanto, qualquer biomarcador que está correlacionada com a recorrência bioquímica seria uma ferramenta valiosa para a gestão clínica da doença. Polimorfismo de GSTs tem sido extensivamente estudada revelando uma possível associação com a susceptibilidade e risco de recorrência bioquímica câncer de próstata. Esta meta-análise apoia a associação com GSTM1 e polimorfismo GSTP1 com um risco aumentado de BCR com significância limítrofe. As proteínas GSTM1 e GSTP1 codificam são conhecidos por ter um impacto importante na modificação de algumas enzimas. Estas enzimas podem ter uma função na desintoxicação de compostos electrofílicos, incluindo agentes cancerígenos, drogas terapêuticas, toxinas ambientais e produtos do stress oxidativo, por conjugação com glutationa [35]. Os polimorfismos de GSTM1 e GSTP1 podem influenciar a função dessas enzimas na carcinogenicidade da próstata. Além disso, o estado hipermetilação foi usado como biomarcadores eficaz em alguns estudos pioneiros com resultados satisfatórios [36]. Em um estudo incluído na meta-análise, avaliação quantitativa metilação de um painel de marcadores multiplex, que consiste em APC, HOXD3 e TGF-P2, supera um único biomarcador actualmente disponíveis [22]. Em outro estudo, a APC apresenta muito alto VPL (valor preditivo negativo) em homens com biópsia negativa inicial, mas alta suspeita de câncer, sugerindo que os marcadores de metilação têm o potencial de eliminar até 30% de re-biópsias após uma biópsia negativa inicial [36] .

Nós colocamos ênfase especial na GSTP1, porque a sua metilação foi mostrado para ocorrer no início da neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (HGPIN), sugerindo a possibilidade de utilizar GSTP1 para detectar fase muito precoce da recorrência [37] . Além disso, alguns pesquisadores têm hipótese de que GSTP1 metilação poderia desencadear “catástrofe epigenética” [31] que envolve hipermetilação de genes adicionais, incluindo APC e RAR-beta. Novas investigações devem visar mais genes incluindo EPB41L3, HOXD3, CD44, PTGS2 e outros genes que podem estar envolvidos neste processo hipermetilação [37].

Nesta meta-análise, sugerimos APC hipermetilação pode representar um perigo modesta para BCR após RP. Os resultados também indicam que a hipermetilação de GSTP1 testada no soro pode ser um indicador eficaz para BCR após RP. GSTP1 GG polimorfismo testado no soro foi ilustrado para representa um perigo para a BCR na população em geral com uma significância limítrofe e resultados significativos foram o rendimento nos estudos utilizando soro como amostra de teste. Tomando a dimensão limitada da amostra dos estudos incluídos, podemos acreditar que, se mais casos estão matriculados este efeito pode ser mais significativo.

Nos 11 estudos incluídos, 4 são concebidos como estudos de caso-controle e 7 são estudos de coorte . Todos os estudos de caso-controle foram selecionados os controlos adequados e os estudos de coorte também são bem projetados. Além disso, nove estudos indicaram um tempo de seguimento médio variando de 1,7 a 9 anos e dois estudos não oferecem o tempo médio de follow-up. No entanto, o tempo médio para a BCR após RP variou de 1,7 a 8 anos e em 7 estudos esses dados não foi relatada, sugerindo a possibilidade de seguimento insuficiente. No período de pesquisa publicação foram excluídos os artigos que não sejam Inglês e Chinês línguas. Ao considerar estudos de outra língua, apenas um estudo em alemão foi qualificado; no entanto, não havia dados suficientes em abstracto para ser incluído.

Na interpretação dos resultados, alguns cuidados devem ser aplicados. Primeiro, a heterogeneidade e pequeno tamanho da amostra pode ter distorcido desta meta-análise. Por exemplo, alguns estudos publicados faltavam os dados essenciais requeridos e nem todos os artigos RP definido como um tratamento inicial, fazendo com que os efeitos de diferentes tratamentos sobre o tempo para a BCR e taxa de BCR claro. Novos estudos devem discriminar entre vários tratamentos e foco no BCR após uma única modalidade terapêutica tal como RP. Da mesma forma, existe alguma heterogeneidade no aspecto de etnia, como alguns dos estudos investigaram população mista. Em segundo lugar, os estudos disponíveis atualmente não investigou a relação entre raça e polimorfismos do gene e metilação. Estudos subsequentes devem concentrar-se em explorar as diferenças genéticas e epigenéticas que existem entre as diferentes raças. Em terceiro lugar, embora os dados genéticos disponíveis sugerem um risco aumentado de BCR com APC, GSTM1 e metilação do promotor de GSTP1, que ainda não têm o conhecimento de suas interações gene-ambiente. Mais estudos são necessários para confirmar estes resultados.

Conclusão

Em conclusão, a nosso conhecimento esta é a primeira meta-análise avaliando os polimorfismos e metilação em GSTs e recorrência bioquímica. Nós confirmamos que a APC CpG hipermetilação representa um risco modesto para BCR após RP. Sugerimos também o polimorfismo GSTP1 e CpG hipermetilação testado no soro provavelmente estão associados a BCR. Existem as potenciais implicações destas SNPs e mudança epigenética para a avaliação da probabilidade de BCR. Mais estudos são necessários para validar estes resultados em uma coorte maior com um maior tempo de seguimento.

Informações de Apoio

Figura S1.

Funil lote de viés de publicação

doi:. 10.1371 /journal.pone.0074775.s001

(DOCX)

Checklist S1.

PRISMA 2009 Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0074775.s002

(DOC)