Abstract
Fundo e visa
A glutationa S
–
P1 transferase (
GSTP1
) polimorfismo ter sido considerado um modificador de risco para o desenvolvimento de câncer de cabeça e pescoço (CCP) em muitos estudos; No entanto, os resultados destes estudos são inconsistentes. O objetivo deste estudo foi avaliar a possível associação entre o
GSTP1
Ile105Val polimorfismo eo risco de HNC.
Método
Foi realizada uma pesquisa na base de dados electrónica relevante e uma meta-análise com base em 28 estudos de caso-controle publicados, que incluiu 6.404 casos e 6.523 controles. Para levar em conta a possibilidade de heterogeneidade entre os estudos, a I com base Qui-quadrado
teste de 2 estatística foi realizada. Crude odds ratio agrupados (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram avaliados utilizando ambas de efeitos fixos e de efeitos aleatórios modelos.
Resultados
Os resultados desta meta-análise mostrou que
GSTP1
polimorfismo Ile105Val não foi significativamente associada com o risco de HNC na população total do estudo (em pool ou 1,00, 95% CI 0,92-1,09) ou em análises de subgrupo estratificado por etnia, tamanho da amostra, local do tumor ou publicação ano. Além disso, foi observada evidência substancial de heterogeneidade entre os estudos. ano de publicação foi identificada como a principal causa de heterogeneidade.
Conclusão
Esta meta-análise não suporta uma associação significativa entre o
GSTP1
polimorfismo Ile105Val e risco de HNC.
Citation: Lang J, Song X, Cheng J, Zhao S, Fan J (2012) Associação de
GSTP1
Ile105Val Polimorfismo e risco de cânceres de cabeça e pescoço: uma meta-análise de 28 casos e Controles Estudos. PLoS ONE 7 (11): e48132. doi: 10.1371 /journal.pone.0048132
editor: Samuel J. Lin, Harvard Medical School, Estados Unidos da América
Recebido: 25 de junho de 2012; Aceito: 27 de setembro de 2012; Publicação: 07 de novembro de 2012
Direitos de autor: © 2012 Lang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
câncer de cabeça e pescoço (CCP), incluindo cancros da cavidade oral, faringe e laringe, é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo, com uma incidência anual de 500.000 casos [1]. As taxas de incidência padronizadas por idade nos países desenvolvidos e em desenvolvimento são 28,4 e 20,6 por 100.000 habitantes, respectivamente [2]. O desenvolvimento de HNC é um processo multifactorial associada com uma variedade de factores de risco. A exposição ao fumo de tabaco e o consumo de álcool são considerados os factores etiológicos mais importantes no desenvolvimento de HNC [3] – [5]. No entanto, nem todos os fumadores e /ou álcool consumidor desenvolve HNC, o que sugere que fatores do hospedeiro genéticas podem também contribuir para a sua carcinogênese.
Evidências recentes indicam que genes que metabolizam carcinógenos e os genes de reparação do ADN desempenham papéis críticos na determinação susceptibilidade individual a HNC. Polimorfismos em tais genes que codificam enzimas podem aumentar ou diminuir a activação cancerígena /de desintoxicação e modular a capacidade de reparação do ADN, possivelmente alterando a sua expressão e função. Um dos sistemas mais importantes é a desintoxicação família glutationa S-transferase (GST) de enzimas.
GSTs Quais são II enzimas que metabolizam xenobióticos de fase envolvidas no catalisar as reacções de conjugação de intermediários reativos de compostos eletrofílicos com glutationa citosólica (GSH). Com base em semelhanças de sequência, citosólica humana
GSTs
são codificadas principalmente para a 5 loci:
GSTA
(a),
GSTT1
(h),
GSTM1
(l),
GSTP1
(p), e
GSTM3
(c).
de GSTP1 é um importante GST
isoforma que catalisa a conjugação da glutationa-se a compostos tóxicos, resultando em mais produtos solúveis em água e menos biologicamente activos que são facilmente excretados.
GSTP1
está localizado no cromossomo 11q13. Até o momento, três alelos polimórficos de
GSTP1 Quais são known-
GSTP1
* B,
GSTP1
* C, e
GSTP1
* D-além para o alelo de tipo selvagem,
GSTP1
* Um [6].
GSTP1
* alelos B tem uma transição de A para G no nucleótido 313 (codão 105, exão 5), fazendo com que uma mudança de isoleucina para valina, enquanto
GSTP1
* D contém um transição C-para-T no nucleótido 341 (codão 113), resultando numa substituição de Ala114-Val114 (A114V).
GSTP1
* C contém ambas as transições [6], [7]. Enzimas com a valina no aminoácido 105 tem uma sete vezes maior eficiência catalítica para os epóxidos de diol de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAH) do que as isoenzimas com a isoleucina nesta posição. Em contraste, o enzima é triplo Val105 menos eficaz com 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno como um substrato [6], [8], [9]. Ainda não há nenhuma evidência de um efeito funcional da substituição A114V sozinho (
GSTP1 * D), embora tenha sido sugerido que ela aumenta o aumento da atividade HAP da substituição I105V (
GSTP1
* C) [8]. A substituição missense resultados de um Ile105Val /L Uma substituição de bases no nucleótido 313. A forma de Val105
GSTP1
enzima pode ser 2-3 vezes menos estável do que a forma canónica Ile105 [10] e pode ser associado com um maior nível de adutos de DNA [11].
A associação entre a
GSTP1
polimorfismo eo risco de HNC foi investigada, mas estes estudos produziram resultados controversos. Alguns sugeriram que polimorfismos genéticos de
GSTP1
genes podem influenciar o equilíbrio entre ativação metabólica e desintoxicação de substâncias cancerígenas e são, portanto, relacionada com a susceptibilidade individual para HNC [12] – [16], outros relatórios, no entanto, não fez apoiar estas conclusões [17] – [21]. Se
GSTP1
polimorfismo modifica o risco de HNC permanece incerto.
As meta-análises têm sido realizados sobre a associação entre HNC e polimorfismos de
GSTM1
e
[22] – [24]. Além disso, uma revisão meta-análise da associação entre HNC e
GSTM1
,
GSTT
, e
GSTP1
que incluiu artigos publicados entre 1993 e 2003 foi relatado [25 ]. No entanto, esse papel incluído apenas um número limitado de estudos publicados sobre
GSTP1
, e os resultados de novos estudos têm sido relatados recentemente. Por isso, foi realizado o meta-análise atual, incluindo artigos publicados 1997-2011, para investigar de forma mais abrangente a associação entre o
GSTP1
polimorfismo Ile05Val1 eo risco de HNC.
Materiais e Métodos
Identificação de Elegível Estudos
Para identificar todos os artigos que examinaram a associação entre o
GSTP1
Ile105Val polimorfismo eo risco de HNC, foi realizada uma pesquisa bibliográfica do PubMed com a seguinte combinação de palavras-chave: P, polimorfismo, e cabeça e pescoço cancro da glutationa S-transferases, câncer bucal /neoplasias, o câncer de laringe /neoplasias, o câncer de faringe /neoplasias, ou câncer de vias aerodigestivas /neoplasias superiores. A língua de publicação foi restrito para Inglês
Inclusão e Exclusão Critérios
Os seguintes critérios de inclusão foram utilizados para a seleção da literatura:. (A) metodologia de estudo de caso-controle; (B) associação de HNCS (incluindo câncer bucal, câncer de laringe, câncer de faringe e câncer aerodigestivo superior) com
GSTP1
polimorfismos explorado; (C) o tamanho da amostra do estudo, odds ratio (OR), e 95% intervalos de confiança (IC) indicado no artigo; e (d) casos HNC confirmada usando histopatologia
Os principais critérios de exclusão foram os seguintes:. (a) apontar e desenho do estudo, obviamente, diferente de nossos objetivos de pesquisa; (B) não estudo caso-controle; (C) população de controle incluíram casos de tumores malignos; e (d) o artigo foi uma revisão ou a duplicação de publicação anterior.
Depois de executar a pesquisa bibliográfica, revisamos todos os trabalhos de acordo com os critérios definidos acima. Além disso, foi realizado o teste de Hardy-Weinberg (HWE) para avaliar o equilíbrio genético de cada estudo [26].
Data Extraction
Dois investigadores (Lang e Song) revisto e extraída informações independentemente de publicações selecionadas de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os dados foram, em seguida, entrou em um banco de dados. Quaisquer conflitos sobre a inclusão no estudo /dados foram resolvidos por uma discussão entre os investigadores.
Análise Estatística
As odds ratio bruta (RUP) e os intervalos de confiança de 95% (IC de 95%) do
GSTP1
polimorfismo Ile105Val e risco de HNC foram estimados para cada estudo. Para a detecção de quaisquer possíveis desvios de tamanho de amostra, o OR e seu IC de 95% para cada estudo foram plotados contra, respectivamente, o número de participantes. A I com base Qui-quadrado
teste de 2 estatística foi realizada para avaliar a heterogeneidade potencial entre os estudos. Um I
2 valor inferior a 25% indica uma baixa heterogeneidade, 25% a 50% indica a heterogeneidade moderada, e maior do que 50% indica elevada heterogeneidade. Se o resultado do teste de heterogeneidade foi p 0,05, RUP foram reunidas de acordo com o modelo de efeito fixo [27]. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito aleatório [28]. A significância das RUP reunida foi determinada pelo teste-Z. A HWE foi avaliada através do teste exato de Fisher. viés de publicação foi avaliado por inspeção visual de parcelas funil de Begg e regressão linear, respectivamente [29], [30]. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa de software Stata 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX).
Resultados
Literatura Pesquisa e Estudos Características
A nossa busca palavra-chave identificadas 104 papéis e de dois documentos adicionais relevantes foram adoptadas através de literaturas de leitura. Entre eles, 72 jornais não preenchem os nossos critérios e foram excluídos após a avaliação dos resumos. Depois de ler os textos completos dos restantes 34 papéis, eliminamos um adicional de 6 papéis, incluindo 2 relatórios duplicados, 3 investigar polimorfismos diferentes, e uma falta de dados de genótipos (Fig. 1). Portanto, um total de 28 estudos de caso-controle foram identificados, com 6404 casos e 6523 controles, dos quais 3136 casos e 3171 controles tinham os genótipos combinados variantes (Ile /Val e Val /Val) [12] – [21], [ ,,,0],31] – [48]. A frequência do
GSTP1
genótipo valina foi 23,8-72,7% entre os controles e 24,9-72,3% entre os casos. Entre esses 28 estudos, 11 estudos foram realizados em populações asiáticas, 11 em caucasianos, e 4 em “brancos”, em 2 estudos da população não era clara. Controles em 6 estudos foram de base populacional e os outros 22 estudos adotada população de base hospitalar como controles. Nove trabalhos focados na cavidade oral ou câncer de orofaringe, 2 trabalhos sobre o câncer de laringe, 1 de papel no câncer de nasofaringe, e os outros 16 artigos sobre HNCS inespecíficas (incluindo 2 papéis que também forneceram dados sobre a não-HNCS). As características do estudo são apresentados na Tabela 1.
Teste de heterogeneidade
A Figura 2 mostra a associação entre o
GSTP1
Ile105Val polimorfismo eo risco de HNC . Analisamos a heterogeneidade para todos os 28 estudos eo valor teste do qui-quadrado foi 38,62, com 27 graus de liberdade (d.f.) e 0,05 P 0,1 (p = 0,069). Este resultado mostra que há heterogeneidade entre os estudos. Além disso, I
2 valor é calculado como outro índice para o teste de heterogeneidade. Como mostrado na Figura 2, o valor I
2 foi de 30,1% (entre 25% a 50%), o que sugere heterogeneidade ligeira a moderada. Assim, o modelo de efeito aleatório foi utilizada para avaliação. Na Figura 2, observa-se que 5 estudos [13], [31], [36], [44], [45] poderá atribuir aos principais fontes de heterogeneidade. meta-análise estratificado é necessário para executar.
O centro de cada quadrado representa o OU valor, a área de cada quadrado é proporcional ao tamanho da amostra e, portanto, o peso do estudo correspondente, e a curta horizontal linha indica o intervalo de confiança de 95%. O OU reunido é representada pelo diamante. (Teste para heterogeneidade: chi
2 = 38,75, df = 27, p = 0,067 teste para efeito global:. Z = 0,02, p = 0,984).
Resultados Meta-análise
o resumo ou para o
GSTP1
genótipo Ile105Val foi de 1,00 (OR = 1,00, 95% CI = 0,92-1,09) e o teste valor global efeito Z foi de 0,02 (p = 0,984). A meta-análise global mostraram que não houve associação significativa entre o risco de HNC e
GSTP1
polimorfismo Ile105Val (p 0,05). A Figura 2 mostra o pool ou com IC 95% de associação entre o
GSTP1
Ile105Val polimorfismo eo risco de HNC.
Para determinar a causa da heterogeneidade moderada entre os estudos e obter mais preciso resultados, realizamos outra meta-análise estratificada de acordo com a localização do tumor, o tamanho da amostra do estudo, o grupo étnico, ano de publicação, fonte de controles, ea consistência da frequência com HWE. Em quatro inespecíficos estudos do sítio do tumor “Cabeça e Pescoço”, o tamanho da amostra de cancros subtipo também estavam disponíveis: assim, um total de 12 estudos sobre os cânceres de boca e orofaringe, 6 estudos sobre o câncer de laringe, 1 no câncer de nasofaringe, e 13 sobre mista HNCS foram examinados em uma meta-análise estratificada (Tabela 2). Meta-regressão foi utilizada para calcular a variação entre-estudo. ano de publicação foi identificada como a principal causa de heterogeneidade. Apenas 8,22% dos residual heterogeneidade variação foi deixado se excluído o ano de estudo de meta-análise, ea estimativa da variância entre estudo foi tau = 0,000561, p = 0,005. O pool ou de estudos publicados antes de 2005 parecia indicar uma associação entre o
GSTP1
polimorfismo Ile105Val e risco de HNC, embora p 0,05. Meta-análise estratificada de acordo com outros fatores, tais como local do tumor, fonte de controles, etnia, tamanho da amostra, ea consistência da HWE, não mostrou uma associação significativa entre o
GSTP1
polimorfismo Ile105Val e risco de HNC ( Mesa 2). A variação residual I
2 valores (heterogeneidades) de meta-regressão estratificada foram 26,1% do local do tumor, 28,4% da etnia, 32,9% da fonte de controle, 31,3% do tamanho da amostra, 32,8% de consistência HWE respectivamente. Em comparação com o I geral
2 valor de 30,1%, nenhum desses fatores contribuem predominantemente à heterogeneidade no geral, exceto ano de publicação.
Análise de Sensibilidade
Para comparar as diferenças entre as meta-análises e avaliar a sua sensibilidade, nós também relatou os resultados do modelo de efeito fixo para
GSTP1
, da seguinte forma: o combinado OR foi de 0,99 com 95% CI 0,92-1,06 (z = 0,27, p = 0,790), semelhante aos resultados dos modelos de efeito aleatório (teste de heterogeneidade χ
2 = 38,75, df = 27, p = 0,067).
polarização Diagnostics
plot funil de a Begg criado para avaliar possíveis vieses de publicação mostrou padrão de quase simétrica, indicando que não houve viés de publicação (Fig. 3). Além disso, o teste de Egger utilizados para avaliar quantitativamente o viés de publicação, não encontrou nenhuma evidência de viés (p = 0,128).
Cada ciclo oca representa um estudo separado para a associação indicada.
Discussão
GSTP1
polimorfismos foram avaliadas como fatores de risco para o câncer em um número de estudos. estudos epidemiológicos moleculares extensas indicam que o
GSTP1
variante é mais propensos a levar ao desenvolvimento de câncer do que o tipo selvagem. Uma série de estudos demonstrou que o
GSTP1
codão 105 polimorfismo está associada com vários tipos de cancro, incluindo da mama, da próstata, e cancro do pulmão [49] – [51]. No entanto, nesta meta-análise de 28 estudos de caso-controle, não havia provas que sustentam a hipótese de que o
GSTP1
polimorfismo Ile105Val é significativamente associada com o risco de HNC na população em geral.
uma possível explicação para essa falta de associação pode ser desenho do estudo abaixo do ideal. Considerando o papel de
GSTP1
como um gene que metaboliza cancerígena, o efeito potencial de tabaco e álcool para HNC deve ser tomado em consideração de desenho do estudo. Como mostrado na Tabela 1, a taxa de consumo de tabaco ou álcool combinado entre a caixa de controlo e foi baixa. Havia apenas 2 estudos [33], [42] com a correspondência de fumar e 3 com o consumo de álcool correspondente [37], [38], [41]. Embora o ajuste de acordo com fumo e álcool tem sido feito na maioria dos estudos, isto poderá ainda causar heterogeneidade inevitável entre os estudos.
Há também evidências de heterogeneidade em outros aspectos entre os estudos nesta revisão sistemática e meta-análise. As fontes potenciais de heterogeneidade incluir o ano de publicação, a correspondência de caso-controle, eo tamanho da amostra. A análise de subgrupo agrupada de um subconjunto de estudos publicados antes de 2005 sugeriu uma associação fraca, embora não tenha sido estatisticamente significativa (p = 0,066). A razão para isto não é clara. Pode ser devido a fatores de confusão não controlada ou ao viés inerente ao desenho do estudo. É evidente a partir desta meta-análise que o desenho de alguns dos estudos de caso-controle foi abaixo do ideal. A partir da parcela florestal (Fig. 2), observa-se que 5 estudos são as principais fontes de heterogeneidade [13], [31], [36], [44], [45]. Em alguns artigos, o projeto estudo incluiu omissões importantes, por exemplo, alguns estudos utilizaram amostras de pequenas dimensões [36], [44], [45]. viés de seleção pode ser outra fonte de heterogeneidade. Alguns estudos amostras usado com origens muito heterogéneas étnicos [45], [47] ou a composição da etnia não foi claramente indicado [44]. Outros estudos recrutaram indivíduos controle da população de base hospitalar. Uma vez que é concebível que o
gene GSTP1
pode conferir susceptibilidade a doenças não-câncer, as freqüências genotípicas podem ser diferentes entre os controles de base populacional e hospitalar à base, e isso pode introduzir heterogeneidade entre os estudos. O uso de controles de base populacional é, portanto, mais adequado em estudos de associação
.
Devido ao fato de que o desvio de HWE pode apontar para deficiências metodológicas, como a seleção tendenciosa de assuntos, erros de genotipagem, ou estratificação populacional , realizamos análises ainda mais estratificados. As meta-análises que excluídos estudos cujo genótipo frequências nos controles significativamente partiram HWE não resultou em qualquer alteração substancial do petróleo bruto ou resultados relativos ao
GSTP1
Ile105Val (Tabela 2). Embora os estudos com heterogeneidade não alteram significativamente a estimativa do OR geral e resultar em um erro de tipo I, são necessários estudos mais óptimas e bem desenhados para investigar esta associação mais estreita e sistemática.
Estudos de países asiáticos tenderam a apoiar a associação entre o
GSTP1
polimorfismo Ile105Val e risco de HNC, ao passo que a maioria dos estudos de países europeus não conseguiram demonstrar essa associação. De acordo com nossos resultados, após análise de subgrupo por etnia, locais de câncer, e uma fonte de grupo de controlo, não foram observadas associações significativas. No entanto, a etnia é definitivamente um fator importante quando se investiga a associação de polimorfismos genéticos com o risco de câncer. Outras investigações em larga escala pode ser necessária para validar os nossos resultados.
Nossos resultados mostraram nenhuma associação entre o
GSTP1
polimorfismo Ile105Val eo risco de HNC em geral, bem como entre este polimorfismo e o risco de câncer oral ou câncer de laringe quando estratificada HNC de acordo com os subtipos de tumor sites. Nossos resultados são consistentes com os de Hashibe e seus colegas, exceto a conclusão do maior risco de câncer oral do que o risco de câncer de laringe para o
GSTP1
qualquer genótipo valina [25]. Foi relatado que a acção metabólica das enzimas de GST pode diferir por local do cancro; as concentrações mais elevadas de GSTP1 foram observados em tecidos orais e faríngeos, e as concentrações mais elevadas de GSTM1 foram observadas no tecido da laringe, em relação aos outros GSTs [52]. Estudos sobre
GSTP1
polimorfismo eo risco de câncer de cavidade oral chegaram a conclusões controversas [13], [15], [31], [36], [45]. Neste estudo, não foi encontrada associação positiva entre o
GSTP1
polimorfismo eo risco de câncer de boca e orofaringe. Uma vez que os dados sobre os subconjuntos de cancro da cavidade oral e orofaríngea cancro não estavam disponíveis, ainda mais estratificada meta-análise não foi capaz de ser realizada. Se existe associação entre o
GSTP1
polimorfismo Ile105Val eo risco de câncer de cavidade oral ou câncer de orofaringe ainda permanece incerta, embora seja negativo como subconjunto combinados de acordo com os nossos resultados.
Apesar de um esforço considerável foi feito para testar a possível associação entre o
GSTP1
polimorfismo Ile105Val e risco de HNC, ainda existem algumas limitações herdadas dos estudos publicados. Em primeiro lugar, devido a dados detalhados limitados apresentados nos estudos publicados, o efeito potencial de importantes fatores de risco para HNC não foram examinadas, como o tabagismo (dados de tamanho da amostra associado ao fumo estava disponível em apenas 7 estudos) eo consumo de álcool. Em segundo lugar, os resultados só são baseados em estimativas de fator único, sem ajuste para outros fatores de risco como idade, etnia, história familiar e fatores ambientais. Em terceiro lugar,
GSTP1
pode influenciar a suscetibilidade a câncer de cabeça e pescoço de forma independente ou com outros genes. No entanto, devido à falta de dados individuais na presente revisão, nós não realizar análises mais detalhadas, tais como análises de efeitos conjuntos com outros fatores de risco ou interações gene-gene ou gene-ambiente.
Em conclusão, esta meta-análise demonstra que o
GSTP1
polimorfismo Ile105Val parece não estar associada ao risco de HNC. Para confirmar nossos achados, estudos bem desenhados com grandes amostras em diversas populações étnicas são garantidos.
Informações de Apoio
Figura S1.
Fluxograma para seleção de estudos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0048132.s001
(PDF)
texto S1.
PRISMA Checklist.
doi: 10.1371 /journal.pone.0048132.s002
(PDF)