Abstract

Purpose

O aumento da incidência de tumores renais pequenos em uma população em envelhecimento com co-morbidades tem estimulado o desenvolvimento de tratamentos minimamente invasivos. Este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e demonstrar a viabilidade de imagens multimodalidade da administração intratumoral de holmium-166 microesferas (

166HoAcAcMS). Esta nova técnica ablates localmente tumores renais por meio de partículas beta de alta energia, enquanto os raios gama permitir a imagem nuclear eo paramagnetismo de holmium permite a MRI.

Métodos

166HoAcAcMS foram administradas intratumoralmente nos tumores renais ortotópicos (ratinhos Balb /C). administração pós CT, SPECT e MRI foi realizada. Em vários pontos de tempo (2 h, 1, 2, 3, 7 e 14 dias) após a administração de MS, os tumores foram medidos e analisados ​​histologicamente. acumulação Holmium em órgãos foi medido utilizando espectrometria de massa com plasma indutivamente acoplado.

Resultados

166HoAcAcMS foram administrados com sucesso para ratos portadores de tumor. Um golpe quase completa do tumor-controle foi observada em ratos tratados

166HoAcAcMS (0,10 ± 0,01 cm

3 vs. 4,15 ± 0,3 cm

3 para os tumores de controlo). necrose focal e inflamação estava presente a partir de 24 h após o tratamento. parênquima renal fora da região irradiada não apresentaram alterações histológicas. Pós CT administração, ressonância magnética e SPECT revelou depósitos claros de

166HoAcAcMS no rim.

Conclusões

intratumoral administrada

166HoAcAcMS tem um grande potencial como um novo tratamento local de tumores renais para pacientes cirurgicamente impróprios. Além de controle do câncer forte, ele fornece poderosas oportunidades de imagem multimodalidade

Citation:. Bult W, Kroeze SGC, Elschot M, Seevinck PR, Beekman FJ, de Jong HWAM, et al. (2013) intratumoral Administração do Holmium-166 acetilacetonato Microesferas: antitumoral Eficácia e viabilidade da multimodalidade Imaging no cancro renal. PLoS ONE 8 (1): e52178. doi: 10.1371 /journal.pone.0052178

editor: Chin-Tu Chen, da Universidade de Chicago, Estados Unidos da América

Recebido: 14 de maio de 2012; Aceito: 12 de novembro de 2012; Publicação: 08 de janeiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Bult et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pela Fundação para o Avanço da Pesquisa em Farmácia Hospitalar University Medical Center Groningen (Stichting OZG) e a base tecnológica holandesa STW (número de concessão 06069). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores declaram Wouter Bult, Stephanie G. C. Kroeze, Mattijs Elschot, Peter R. Seevinck, Hugo W.A.M. de Jong, Donald R. A. EGD, Jos G. W. Kosterink, Peter R. Luijten, Wim E. Hennink, Alfred D. van het Schip, J.L.H. Ruud Bosch, J. Frank W. Nijsen e Judith J.M. Jans não têm nenhum conflito de interesses. Freek Beekman é um membro do conselho e acionista da MILabs. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer de rim para aproximadamente 3% de todos os cânceres. Com uma incidência mundial de 208.000 novos casos e uma mortalidade de 102.000 pacientes por ano, é uma das neoplasias do trato geniturinário mais letais [1]. Nos últimos anos um aumento dramático da aliás detectados pequenos tumores renais ocorreu, principalmente, devido à utilização mais generalizada de técnicas de imagem não invasivos. Estes tumores são frequentemente encontrados em pacientes que estão em risco cirúrgico devido a factores como a idade avançada e comorbidades [2]. Demonstrou-se que nem todos os pacientes irão beneficiar da ressecção cirúrgica do tumor e que é melhor evitar morbidez induzida cirurgicamente em vários casos, [3], [4], [5]. O tratamento recomendado para pequenos tumores renais é nephron poupadores cirurgia [6], mas para pacientes para os quais a ressecção cirúrgica é considerada inadequada, minimamente invasivas também estão sendo desenvolvidos [7], [8]. Apesar de radioterapia historicamente externa (RT) não tem sido eficaz para o tratamento de tumores renais devido ao movimento relacionados com a respiração dos rins e radiossensibilidade do tecido adjacente, novos métodos de radiação pode fornecer uma alternativa de sucesso [9]. Uma novidade importante para contornar as questões de radiossensibilidade de tecido sadio ao redor do tumor é a administração local selectiva das fontes radioactivas para o tumor [10], [11]. Um exemplo desta administração local seletiva é radioembolização percutâneo com ítrio-90 (

90Y) de resina e vidro microesferas (MS), que tem mostrado resultados promissores no tratamento de metástases hepáticas não ressecáveis ​​[12], [13], [14] . Possivelmente, injecção intratumoral pode ser mais eficaz do que a injecção intra-arterial [15]. Neste trabalho, uma nova técnica de ablação local é apresentado usando pequenas (10-15 um) holmium-166 microesferas acetilacetonato (

166HoAcAcMS) com uma carga alta holmium [16].

166Ho emite tanto de alta energia partículas beta (E

βmax 1,77 e 1,85 MeV, o tecido de penetração máxima 8 mm, tecido significa penetração 2,5 mm) e raios gama (0,081 MeV) que permitem a imagem nuclear e tem uma meia -life de 26,8 h [17]. Além disso, não-radioativo holmium-165 pode ser visualizada por TC e RM, devido ao seu coeficiente de atenuação de alta massa e suas propriedades paramagnéticas, respectivamente [18]. Estas oportunidades de imagem oferecem muitas vantagens, tais como a visualização da distribuição de microesferas holmium, intra e pós-tratamento para avaliação terapia direta e acompanhamento, bem como a estimativa de dose absorvida baseado em MRI [19]. Este estudo fornece uma prova de princípio para a administração intratumoral de

166HoAcAcMS como uma nova modalidade terapêutica para o câncer renal em pacientes que não são elegíveis para a cirurgia, e demonstra o elegante

in vivo

imagens multimodalidade necessário para a orientação e acompanhamento do tratamento .

Materiais e Métodos

cultura celular

Balb /C células de carcinoma renal (Renca, National Câncer Institute, EUA) foram mantidas a 37 ° C e 5% de CO

2 em de Dulbecco modificado por Eagle Médium (Lonza, Países Baixos) suplementado com 10% de soro fetal de bovino (Lonza, Holanda), 1% de penicilina /estreptomicina e 1% de glutamina. Para se preparar para

in vivo

transplante, as células foram tratadas com tripsina, lavadas e mantidas em gelo até o transplante.

Ética Declaração

Todos os protocolos experimentais foram realizados de acordo com as experiências Holanda on Animals Act e as diretrizes convenção europeia, e aceite pelas Experimentação Animal Comitê Utrecht, na Holanda (2009.III.01.003).

experiências com animais

ratinhos machos Balb /C (Charles River , Países Baixos) com idade de 9-11 semanas foram usados ​​para as experiências. Todos os procedimentos cirúrgicos foram realizados sob anestesia isoflurano (ISOFLO, Abbott Saúde Animal, Países Baixos). Para fornecer analgesia cada rato recebeu 3 mg buprenorfine por via subcutânea (Buprecare, AST Pharma, Holanda), antes e 24 h após a cirurgia.

modelo de tumor renal ortotópico

Em 60 ratos, à esquerda rim foi exposta através de uma incisão no flanco e um cubo de tumor Renca de 2 mm de diâmetro foi transplantada sob a cápsula renal. tumores renais foram deixadas a crescer durante 1 semana, enquanto bem estar dos ratinhos foi seguido por medição de peso do corpo e causar a aparência física.

foram preparados Hólmio acetilacetonato MS

tal como descrito por HoAcAcMS Bult et ai [17]. Em suma, HoAcAcMS foram preparados utilizando uma técnica de evaporação de solvente. acetilacetonato de hólmio foi dissolvido em clorofórmio (grau HPLC, Sigma Aldrich, Países Baixos), seguido por emulsificação em água contendo 2% de álcool polivinílico (PM médio de 30,000-70,000 Da, Sigma Aldrich, The Netherlands) como emulsionante. Após evaporação do clorofórmio, sob agitação contínua, HoAcAcMS foram colhidas e lavadas com água antes de peneiração para se obter o tamanho de partícula preferido (10-15 um). As fracções peneiradas foram secos a 40 ° C. O tamanho de partícula foi determinada utilizando um contador Coulter, e o teor em hólmio foi determinado utilizando a titulação complexométrica como descrito por Zielhuis et ai. [20]. Sessenta mg HoAcAcMS foi transferido para uma alta densidade poli-etileno frasco (Póstumo Plastics, Países Baixos), e nêutrons irradiada durante uma hora com um fluxo de nêutrons térmicos de 5 × 10

12 n cm

-2 s

-1, usando o sistema de coelho pneumática em um reator nuclear (reactor Institute Delft, Holanda) para tornar a radioativo MS. pureza radionuclídica foi determinada por lotes após a activação de neutrões para

166HoAcAcMS. A análise foi feita por espectroscopia gama utilizando um detector de germânio de alta pureza e de software GammaVision. O espectro gama obtido foi comparado com os dados de referência para holmium-166 da ICRP 38 (ICRP, 1983. radionuclídeos Transformações -. Energia e intensidade das emissões de ICRP Publicação 38. Ann ICRP 11-13.). Para o lote de

165HoAcAcMS usadas neste estudo não há outros que de hólmio-166 picos eram detectáveis ​​após a activação de neutrões.

Para avaliar a integridade MS após irradiação de neutrões de tamanho de partícula foi determinada utilizando um contador de Coulter (Multisizer 3, Beckman Coulter, Países Baixos), a realização de microscopia de luz e microscopia eletrônica (Phenom, Phenom BV, Países Baixos). O tamanho das HoAcAcMS usado gama 10-15 uM. Anteriormente in vitro e in vivo em estudos de estabilidade efectuados com estes HoAcAcMS antes e após a irradiação de neutrões ter sido descrito em detalhe por Bult et al. [21]. Resumidamente, a libertação in vitro de hólmio foi avaliada após incubação a 37 ° C em tampão de fosfato durante 24 horas até 180 dias mostrando 0,3% e 0,5% livre de hólmio, respectivamente. HoAcAcMS antes e depois da irradiação de nêutrons também foram administrados intratumoral em VX2 coelhos portadores de tumor. Sem hólmio foi detectado nas fezes, urina, fémur e sangue dos coelhos, e exame histológico do tumor revelou aglomerados de microesferas intactos em meio a tecidos necróticos após trinta dias. Estes estudos têm mostrado que a pureza radioquímica e a estabilidade dos HoAcAcMS é alta e difusão por todo o tecido não é o esperado.

A administração de microesferas

Radioactive

166HoAcAcMS (600 MBq) foram suspensos em 1,2 ml de uma solução aquosa de poloxâmero F68 (solução Pluronic, 2% w /v), e 50 ul foi retomado em 29 g seringas de insulina (Becton Dickinson ultrafinas, Países Baixos). A actividade foi medida usando um calibrador de dose (VCC-404, Veenstra Instruments, Holanda). Antes da administração, as seringas foram colocadas num cilindro de vidro acrílico para limitar a dose para as mãos. A seringa foi agitada vigorosamente para se obter uma suspensão homogénea e 10 ul da

166HoAcAcMS (aproximadamente 5 MBq ou 500 ug MS) suspensão foi administrado intratumoralmente por meio de uma abordagem cirúrgica aberta (n = 4-5 /grupo). Após a administração das seringas foram medidas num calibrador de dose para o cálculo da dose administrada aos tumores. Os ratinhos de controlo (n = 3-7 /grupo) receberam a administração intratumoral de NaCl a 0,9%. Às 2 horas, 1, 2, 3, 7 e 14 dias após a administração de ratos MS foram sacrificados por deslocamento cervical.

Imagem

Imediatamente após a administração de

166HoAcAcMS, os ratos anestesiados foram colocado numa pequena CT animais (L-CT, MILabs, Países Baixos). As imagens foram adquiridas com uma tensão de tubo de 45 kV, a corrente do tubo de 350 mAs e um tamanho de voxel de 83 mm (isotrópico). Dois ratos foram submetidos a imagiologia multimodalidade. Emissão de Fóton Único de Tomografia Computadorizada de imagem (SPECT) foi realizada em um sistema U-SPECT (MILabs, Países Baixos) com um mouse colimador de uso geral (75 centrando 0,6 pinholes mm de diâmetro) para avaliar a

distribuição 166HoAcAcMS em uma sub-metade -millimeter resolução [22]. As imagens foram reconstruídas usando métodos descritos anteriormente [23], e compensados ​​distância sensibilidade dependente e embaçamento da projeção dos furos durante a reconstrução através da calibração do sistema baseado ponto de origem [24]. As imagens foram registradas usando um programa de registro automatizado, usando definir pontos de referência posições /cama. A partir das imagens de SPECT, a distribuição da dose pode ser calculada como descrito pelo método de S-voxel MIRD [25]. O MCNPX 2.5.0 Monte Carlo Código [26] foi utilizado para estimar o

166Ho do kernel dose de convolução. Para cada voxel dentro de 15.375 mm

3 cubo de material de tecido (ρ = 1,06 g cm

-1) a dose absorvida foi calculada como um resultado da

fonte 166Ho uniformemente distribuída no centro do voxel cubo. A dimensão do voxel escolhido foi de 375 uM (isotrópico), igual ao tamanho do voxel das imagens SPECT reconstruídas. mapas de doses foram calculadas pela convolução de as imagens SPECT com um kernel dose de

166Ho simulado. MRI foi realizada em um scanner de pequenos animais 4,7 T horizontal furo (Agilent, Reino Unido). As imagens foram adquiridas utilizando um gradiente sequência MR eco multi-slice com um tempo de eco de 3,0 ms e tempo de repetição de 242 ms, um campo de visão (FOV) de 64 × 32 milímetros

2, uma matriz de digitalização de 256 × 128 com 38 fatias resultando em um tamanho voxel de 0,25 × 0,25 × 0,5 milímetros

3, oito médias de sinal e um ângulo de 25 ° flip.

a análise histopatológica

Tumor-rolamento e rim contralateral , fígado, baço e coração /pulmão foram pesados ​​e a radioactividade foi medida num calibrador de dose para fins qualitativos. Quantificação de hólmio foi realizada por espectrometria de massa com plasma acoplado indutivamente. O tamanho do tumor foi medido utilizando calibradores digitais e os volumes dos tumores foram calculados utilizando a equação V = (A x 0,5) × B

2 (A = O maior diâmetro, B = menor diâmetro). rins portadores de tumor foram processadas e embebidas em parafina. Uma secção de hematoxilina e eosina (HE) de cada rim foi avaliada para glomerular e tubular e alterações vasculares e inflamação do tumor irradiado e circundante parênquima renal, como descrito anteriormente [27], [28].

indutivamente acoplado plasma espectrometria de massa

espectrometria de massas com plasma (ICP MS) foi realizada para determinar o conteúdo holmium nos órgãos utilizados para análise histopatológica após NaCl ou tratamento

166HoAcAcMS. A parafina foi removida a partir de tecido embebido por aquecimento suave. Os órgãos foram digeridos em 1 ml

água régia

(nítrico concentrado, e ácido sulfúrico perclórico em uma 04:01:01 ratio) sob aquecimento. Após a destruição, todas as amostras foram passados ​​através de uma gaze de algodão para remover o resíduo insolúvel parafina. As amostras foram diluídas em ácido nítrico 2%, e medido em uma Varian 820 MS (Varian, Países Baixos), com um limite de detecção de 0,1 nanograma holmium mL

-1 usando material de referência holmium padrão (CertiPUR Holmium padrão ICP (rastreável a SRM de NIST), Merck, Darmstadt, Alemanha).

resultados

microesfera administração

MS tinha uma superfície lisa, tanto antes como após a irradiação de neutrões e holmium conteúdo MS foi de 45% (w /w). A distribuição de tamanho não foi afetada por irradiação de nêutrons, e a actividade específica do

166HoAcAcMS foi de 10 MBq mg

-1 correspondente a 22 Bq ng

-1 holmium no momento da entrega.

166HoAcAcMS foram administrados com êxito a 24 ratos Renca portadores de tumor Balb /C. Como um controlo, 36 (n = 3-7 ratinhos por ponto de tempo) animais portadores de tumor receberam 10 uL de solução salina. O diâmetro médio do tumor no momento do tratamento foi de 5,6 mm ± 1,6 mm. A dose média administrada foi de 2,7 MBq ± 1,2 MBq (correspondente a 270 ± 120 ug

166HoAcAcMS). Por isso, o limite de detecção expressos como percentagem da dose injectada foi de hólmio de 0,9 × 10

-4%.

Eficácia

Não foi observado desconforto nem comportamento aberrante nestes ratinhos. O peso corporal dos ratinhos nos

166HoAcAcMS (22,2 ± 1,8 g) e grupo solução salina (22,1 ± 1,2 g) permaneceu constante durante todo o experimento. A eficácia de

166HoAcAcMS após injecção intratumoral está representada na Figura 1A. O volume do tumor no grupo de controlo de solução salina aumentou de 0,12 ± 0,03 centímetros

3 (3 dias após o tratamento) para 4,15 ± 0,3 cm

3 duas semanas após a injecção. Importante, o volume do tumor no grupo

166HoAcAcMS permaneceu constante a partir de 0,14 ± 0,01 cm

3 em três dias após a injecção de 0,10 ± 0,01 cm

3 após duas semanas. análise ICP MS mostrou que 72,9% (33,1-83,6) (mediana (IQR)) do hólmio total medido foi detectado nos tumores de murganhos que receberam

166HoAcAcMS. Em 15 ratos no grupo de hólmio de 16,9% (2,6-52,5 IQR) hólmio foi encontrado nos pulmões, provavelmente devido à administração inadvertida de

166HoAcAcMS num vaso sanguíneo ou em torno do tumor [14].

(a) O volume de tumor em diferentes pontos de tempo após o tratamento. A linha a cheio representa o volume do tumor do grupo

166HoAcAcMS. A linha a tracejado representa o volume do tumor do grupo de controlo de solução salina. (B) coloração HE de tecido renal e tumor de 2 semanas após

tratamento 166HoAcAcMS (n indica renal normal, t indica tumor.) (C) coloração HE (20 ×) do parênquima renal fora da região irradiada 2 semanas após

administração 166HoAcAcMS, não mostrando nenhuma glomerular, tubulares ou alterações vasculares. (D) coloração HE (20 ×) da irradiado tumor 1 dia seguinte

administração 166HoAcAcMS. HoAcAcMS estão presentes como depósitos intratumorais focais (setas). No local da injecção, necrose do tumor e a morte celular é visível. (E) HE coloração de tumor irradiadas (20 ×) 2 dias após

administração 166HoAcAcMS. As células inflamatórias estão presentes na área irradiada. (F) HE coloração de tumor irradiadas (20 ×) uma semana após a administração

166HoAcAcMS. Grau 3 danos da radiação [27] só é visível no parênquima renal circundante diretamente o tumor.

Histologia

166HoAcAcMS estiveram presentes como depósitos intratumorais focais (Figura 1D). de necrose tumoral era visível no local da injecção a partir de 24 h após

166HoAcAcMS administração (Figura 1D), células inflamatórias eram visíveis dentro de 48 h (Figura 1E). Grau 3 danos da radiação [27] era visível somente no parênquima renal circundante directamente o tumor 2 semanas após o tratamento (Figura 1F). Em todos os casos, parênquima renal fora da região irradiada não mostrou glomerular, tubulares ou alterações vasculares (Figura 1A).

Imagem

As características poderosas de imagens multimodalidade de holmium foram demonstrados com CT, SPECT e MRI em ratos que foram encerradas imediatamente após a administração intratumoral de

166HoAcAcMS (Figura 2A a D). CT revelou depósitos imagiologia de

166HoAcAcMS (aproximadamente 300 ug, correspondente a 2,7 MBq

166Ho) na região dos rins. acumulação substancial de partículas foi observada no local de injecção (Figura 2B).

166HoAcAcMS foram claramente visualizada utilizando imagiologia SPECT e as imagens SPECT serviu como molde para a construção de um mapa de dose (Figura 2E). O mapa de dose mostra uma deposição selectiva de partículas beta terapêuticas no local da injecção, o que leva a uma dose absorvida do tumor local em excesso de 2200 Gy. A dose média do tumor foi calculado usando a equação como postulado por Vente et al .: Dose (Gy) = (dose administrada (MBq) x 15,87 mJ MBq

-1) /peso do tumor (g) [29]. A dose tumor médio calculado neste estudo foi de 323 Gy. A dose de radiação para o tecido saudável foi inferior a 23 Gy na maior parte do rim e órgãos adjacentes (Figura 2F). Para uma descrição mais detalhada anatómica do tecido mole, imagens de RM foram adquiridas. No T

2 * exames de ressonância magnética ponderadas, holmium provoca uma deterioração de sinal rápida devido à natureza paramagnética deste elemento. Consequentemente, hólmio aparece como escurecimento em T

2 * imagens ponderadas. Como pode ser visto na Figura 3, hólmio é claramente visível como uma mancha escura no lado superior do rim, em que foi administrado no tumor. Ao combinar a sensibilidade e alta precisão quantitativa do SPECT [30], [31], [32] com a imagem dos tecidos moles da RM, o

terapia 166HoAcAcMS pode exatamente ser avaliado para garantir a ablação completa do tumor.

as imagens são adquiridas imediatamente após a administração dos MS. (A) Uma representação esquemática da anatomia do mouse (I: Pulmões; II: Fígado; III: Estômago; IV: Kidney; *: Artefacto causada por holmium on MRI imagem 3C) (B) imagem CT, descrevendo as HoAcAcMS no rim área como uma área branca (seta). (C) imagem MR que mostra o detalhe de tecido mole desta modalidade de imagem e a deposição de HoAcAcMS como uma mancha escura. (D) SPECT imagem, que mostra uma visualização selectiva de MS radioactivos na região dos rins. imagem (E) Fused SPECT e CT. imagem (F) MRI fundido com o mapa de dose, mostrando a distribuição da dose absorvida na região dos rins.

O paciente é colocado em posição lateral em uma sala de angiografia. Os

166HoAcAcMS são administrados intratumoral por uma seringa protegida sob a orientação de CT em tempo real.

Discussão

A viabilidade ea eficácia de

166HoAcAcMS como um tratamento minimamente invasivo foi avaliada em um modelo de rato para o câncer renal. Importante, a administração intratumoral de 2,7 MBq

166HoAcAcMS preso o crescimento do tumor, o que era visível uma semana após a administração, quando aproximadamente 95% da dose de radiação ionizante foi entregue. Assumindo que toda a energia beta é depositado no tumor, a dose do tumor média calculada absorvida foi de 323 Gy, com doses locais tão elevadas como 2200 Gy. A dose média tumor absorvida é de aproximadamente 4-5 vezes maior do que a 60-80 Gy dose absorvida utilizado em radioterapia como um valor suficiente para a destruição completa do tumor. Apesar da dose absorvida calculada elevada, a natureza localizada da dose de radiação consideravelmente reduz danos indesejados dos tecidos circundantes. A dose de radiação para o tecido saudável foi inferior a 23 Gy na maior parte do rim e órgãos adjacentes. 23 Gy é a dose máxima de tolerância em termos de irradiação uniforme rim [33]. Dada a profundidade de penetração máxima das partículas beta emitidas (8 mm) e o maior tamanho do rim, é esperado que a dose de radiação de parênquima saudável que seja negligenciável quando a tradução para a situação clínica.

Além eficácia , a viabilidade de imagens multimodalidade de

166HoAcAcMS foi demonstrada. Depósitos de aproximadamente 2,7 MBq ou 270 microgramas de

166HoAcAcMS eram claramente visíveis em SPECT, ou TC e RM.

166HoAcAcMS pode, portanto, ser considerado como um agente de imagem multimodalidade verdade. A especificidade do SPECT foi superior à de TC e RM. Neste estudo de imagem CT foi utilizado para determinar a distribuição de

166HoAcAcMS, uma vez que os valores baixos de actividade administrada resultado num longo tempo de aquisição de imagens de SPECT (6 minutos para CT contra 45 minutos SPECT). No entanto, em pacientes mais rápida aquisição de imagem SPECT será possível, como a quantidade de actividade será de 20 a 100 vezes maior. Além disso, através da combinação da sensibilidade e elevada precisão quantitativa de imagens SPECT [30], [31], [32] com a imagiologia do tecido mole de ressonância magnética, a

terapia 166HoAcAcMS pode com precisão ser avaliada para assegurar a ablação completa do tumor durante o procedimento .

o uso de microesferas radioactivas no tratamento de um modelo de tumor experimental foi bem sucedido, e os resultados são muito promissores. Embora o modelo ortotópico rato se assemelha a situação humana em muitos aspectos, uma série de pontos precisam ser abordadas antes da administração intratumoral de

166HoAcAcMS poderia ser rotineiramente aplicada em seres humanos. Em primeiro lugar, os estudos de toxicidade devem ser realizados em seres humanos. O

In vivo a estabilidade das

HoAcAcMS foi avaliada num modelo de coelho que possui o tumor, que mostraram a estabilidade dos HoAcAcMS de até um mês, e nenhuma toxicidade foi observada [21]. poli hólmio radioactivos (ácido L-láctico) partículas de 20-50 mm para aplicação intra-arterial foram avaliados quanto à biodistribuição, eficácia e toxicidade em ratos, coelhos e porcos, e demonstraram a sua estabilidade e segurança [29], [34] , num estudo de fase-I de pacientes com metástases do fígado foi recentemente realizada [35], [36]. Similar experiências de toxicidade terá de ser realizada para a

166HoAcAcMS descrito aqui antes de se iniciar um ensaio clínico.

tumores em estudo variou de 4 a 8 mm na altura do tratamento, o que é semelhante à penetração gama de as partículas beta em tecidos. Espera-se que para o tratamento de preservação de nefrónios de tumores mais pequenos do que 4 cm, de 4 a 8 injecções com

166HoAcAcMS são necessários para uma erradicação eficaz. Isto é comparável a tratamentos ablativos minimamente invasivas convencionais, que muitas vezes precisam de várias sondas para alcançar matança completa do tumor [37]. A vantagem da terapia de radionuclidos em comparação com técnicas minimamente invasivas ablativos térmicos é a entrega prolongada de energia para o tecido do tumor, devido à meia vida. Usando vários depósitos de

166HoAcAcMS, uma entrega precisa da dose pode ser dada independente da forma e tamanho do tumor. Tal como observado, uma dose de tumor médio de 323 Gy, foi obtido com um depósito. Ao posicionar os depósitos dentro de 1 cm de distância, espera-se que a destruição completa do tumor pode ser conseguida. No entanto, mais estudos são necessários para investigar a relação entre a localização de depósitos e matar tumor em tumores maiores.

Um problema técnico que encontramos foi a entrega de aproximadamente 50% da dose pretendida (5 MBq), possivelmente devido a adsorção de MS radioativo para os erros de parede seringa e de dosagem, devido ao pequeno volume injetado. Quando o tratamento de pacientes, o volume administrado é maior, resultando numa menor diferença entre a dose administrada e destinada real. Além disso, variando as concentrações do hólmio foram encontradas nos pulmões de vários ratinhos. vascularização do tumor assim como o tamanho das partículas é um factor importante para o destino da radioactividade [38]. Embora a presença de hólmio nos pulmões é provavelmente devido ao fornecimento vascular inadvertida da MS durante as injecções intratumorais [14], e com um tamanho de 12,5 uM de difusão dentro do tecido é menos provável, uma futuro estudo deve ser realizado para examinar estes dois factores, especificamente. captação de pulmão não foi observado quando se administra

166HoAcAcMS percutânea sob a orientação do ultra-som em tumores do fígado felino hipervasculares [38]. orientação ecográfica não só ajuda a distinguir o tecido saudável a partir de tecido tumoral, mas também visualiza a vasculatura tumoral. Infelizmente, ultra-som administração percutânea guiada não era viável neste modelo. No entanto, em pacientes o procedimento deve ser realizada por via percutânea sob CT ou a orientação de ultra-som, para garantir a entrega correta e evitar a entrega vascular inadvertida. Uma ilustração de uma abordagem orientada CT é mostrado na Figura 3. Um novo método que pode ser usado é a tecnologia de Sistema de Posicionamento Global semelhante multiplanar [39]. A abordagem minimamente invasiva faria administração intratumoral de

166HoAcAcMS adequados para o tratamento de pacientes para os quais a ressecção cirúrgica é considerada inadequada.

Conclusões

O presente estudo demonstra que a administração intratumoral de

166HoAcAcMS é um romance promissor minimamente invasiva de tratamento de câncer de rim. O crescimento do tumor foi preso e não se observaram sinais de danos provocados pela radiação fora da zona de tratamento. Importante, imagens multimodalidade incluindo CT, SPECT e MRI de pequenas quantidades de

166HoAcAcMS era viável. Isto levará a uma avaliação terapêutica melhor e follow-up e oferece uma vantagem fundamental em relação às terapias atuais.

Reconhecimentos

Os autores gostariam de agradecer M.J.J. Koster-Ammerlaan para as irradiações de nêutrons, R. de Roos, e L. Hubens para a assistência técnica, J. IJmker para medições ICP-MS, R.M. Ramakers por sua ajuda com a aquisição de imagem U-CT e U-SPECT e R. Giles pela leitura crítica do manuscrito.