Abstract
Fundo
O câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum no mundo inteiro. Dieta foi implicado como envolvido na etiologia do câncer colorretal, mas poucos estudos sobre a influência da ingestão total de antioxidantes na dieta sobre o risco de cancro colorectal foram realizados.
Métodos
Foi investigada a associação entre cancro colorectal riscos e a capacidade antioxidante total (TAC) da dieta, e também da ingestão de antioxidantes selecionados, em 45,194 pessoas matriculadas em 5 centros (Florença, Nápoles, Ragusa, Turim e Varese) da Investigação prospectiva Europeia sobre Câncer e Nutrição (EPIC ) estudo Itália. TAC foi estimada pelo ensaio de Trolox equivalente capacidade antioxidante (TEAC). taxas de risco (HR) para o desenvolvimento de cancro colorectal, e cólon e retais cancros separadamente, ajustados para fatores de confusão, foram estimados para tercis de TAC por modelagem Cox, estratificação por centro.
Resultados
Quatrocentos trinta e seis cancros colo-rectais foram diagnosticados durante um seguimento médio de 11,28 anos. Nenhuma associação significativa entre TAC dietética e incidência de câncer colorretal foi encontrado. No entanto, para a maior categoria de TAC em comparação com o menor, o risco de desenvolver câncer de cólon foi menor (HR: 0,63; IC 95%: 0,44-0,89, P tendência: 0,008). Por outro lado, o aumento da ingestão TAC foi associado com riscos crescentes significativamente de câncer retal (2º tercil HR: 2,09; IC 95%: 1,19-3,66; 3º tercil CI 2.48 95%: 1,32-4,66; P tendência 0,007). Ingestão de vitamina C, vitamina E e beta-caroteno não foram significativamente associados com o risco de câncer colorretal.
Conclusões
Outros estudos prospectivos são necessários para confirmar os efeitos contrastantes de ingestão antioxidante total no alto risco de cancros do cólon e do reto
Citation:. Vece MM, Agnoli C, Grioni S, Sieri S, Pala V, Pellegrini N, et al. (2015) Capacidade total da dieta antioxidante e cancro colorectal em italiano EPIC Cohort. PLoS ONE 10 (11): e0142995. doi: 10.1371 /journal.pone.0142995
editor: Giovanna Bermano, Robert Gordon University, Reino Unido
Recebido: 14 de maio de 2015; Aceito: 29 de outubro de 2015; Publicação: 13 de novembro de 2015
Direitos de autor: © 2015 Vece et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Os dados brutos não pode ser feita livremente disponível devido às restrições impostas pelo Comitê de Ética, que não permite a partilha aberta /pública de dados sobre os indivíduos. Contudo, os dados agregados estão disponíveis para outros pesquisadores, a pedido. Os pedidos devem ser enviados para Dr. Vittorio Krogh ([email protected])
Financiamento:. O Programa Integrato Oncologia, Região da Toscana, o Ministério da Saúde italiano, a Associação Italiana de Investigação do Cancro (AIRC) e da Compagnia di San Paolo todos forneceu apoio financeiro para EPIC Italy. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
Competir interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
abreviações : ABTS 2,2 ‘, azino-bis (ácido 3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico); AICR, American Institute for Cancer Research; IMC, índice de massa corporal; CI, interva confiança; EPIC, Investigação Prospectiva Europeia sobre Câncer e Nutrição; QFA, questionário de freqüência alimentar; HR, taxa de risco; SD, desvio padrão; TAC, a capacidade antioxidante total; TEAC, Trolox capacidade antioxidante equivalente; WCRF, World Cancer Research Fund
Introdução
Em 2012, o câncer colorretal foi o terceiro câncer mais comum em todo o mundo nos homens, com cerca de 746 mil casos diagnosticados, e o segundo tipo de câncer mais comum em mulheres com cerca de 614.000 casos diagnosticados [1]. Cerca de 55% dos casos ocorrem em países desenvolvidos [1]. O painel do Instituto World Cancer Research Fund /Americana para Pesquisa do Câncer (WCRF /AICR) [2] relatou que há evidências “convincentes” de que os alimentos ricos em fibra dietética proteger contra o câncer colorretal e que o consumo de carne vermelha, carne processada e álcool (especialmente nos homens) aumentar o risco de desenvolvimento de cancro colorrectal. O painel encontrou evidências ‘limitado’ que não-amiláceos legumes, frutas e alimentos que contenham vitamina D, proteger contra o câncer colorretal e que o queijo, alimentos que contenham açúcar, gorduras animais e aumento ferro risco de câncer colorretal.
No entanto outros estudos e meta-análises descobriram que uma dieta rica em frutas e legumes reduz o risco de vários cancros comuns, particularmente aqueles do trato digestivo [3, 4].
Alimentos de origem vegetal contêm vários antioxidantes [ ,,,0],5, 6]. Aqueles com alto teor antioxidante incluem café, chocolate, frutos, vegetais da família Brassica, vinho tinto, e cereais integrais [7-9]; e estes foram propostos como protector contra o cancro, em parte porque os antioxidantes neutralizar os radicais livres no corpo [10, 11]. Os radicais livres podem desencadear carcinogênese por componentes celulares permanentemente prejudiciais, especialmente DNA [12, 13]. Existe também evidência de que os antioxidantes dietéticos podem proteger contra o cancro por outros mecanismos [14]. No entanto, os estudos que investigaram um efeito protetor proposta de antioxidantes contra o cancro colorectal relatados nulos [15] ou limitados [16] resultados.
Como diferentes antioxidantes na dieta podem agir sinergicamente ou pelo menos aditiva para prevenir o câncer [ ,,,0],14], parece importante para avaliar o consumo global antioxidante ao investigar os efeitos da dieta sobre o risco de câncer. No entanto, estudos que investigaram a capacidade antioxidante total (TAC) da dieta relataram nenhuma relação [17] ou uma relação inversa [18] entre o TAC e o desenvolvimento de cancro colorectal. Por isso, começaram a investigar se a ingestão dietética TAC foi associado com o risco de desenvolver câncer colorretal em participantes da seção italiana da Investigação Prospectiva Europeia sobre Câncer e Nutrição estudo (EPIC). Nós também avaliou se dietética de vitamina E, vitamina C e beta-caroteno influenciado o risco de câncer colorretal.
Materiais e Métodos
Participantes
Um total de 47.749 voluntários (15.171 homens e 32,578 mulheres) foram recrutados para EPIC italiano, principalmente entre 1993 e 1998. EPIC é um estudo prospectivo de coorte investigando o papel de fatores biológicos, dieta, estilo de vida e fatores ambientais na etiologia do câncer e outras doenças crônicas. Os voluntários foram recrutados em cinco centros: Varese e Turim (norte da Itália), Florença (Itália central), Nápoles e Ragusa (sul da Itália). Só mulheres foram recrutadas em Nápoles. O comitê de ética da Agência Internacional de Investigação do Cancro, Lyon, França, e do Instituto Cancer Research and Prevention (ISPO), Florença, Itália, aprovou o protocolo do estudo EPIC Italy. O estudo está em conformidade com a Declaração de Helsínquia, e os participantes deram consentimento informado para usar dados clínicos para a investigação.
No presente estudo, examinamos 45,194 participantes (14,172 homens e 31,022 mulheres) que completaram um questionário dietético no momento da inscrição, excluindo aqueles: com câncer na fase de recrutamento (exceto câncer de pele não-melanoma); perdidos para follow-up logo após a linha de base; com informações sobre antropometria, estilo de vida ou a educação em falta; com uma razão de consumo de energia total (determinado a partir do questionário) a taxa metabólica basal [19] em ambos os extremos da distribuição (cut-off primeiro e último meio percentis) (n = 1320); e com o consumo implausível café ( 15 copos /dia; n = 16)..
Dieta informação
A dieta foi avaliada usando validados [20] questionários de frequência alimentar semi-quantitativo (QFA) projetado para capturar o comportamento alimentar em relação ao ano anterior, em diferentes regiões da Itália. Um QFA foi utilizado para os centros de Varese, Turim e Florença, outro para Ragusa, e outro para Nápoles. Os QFA continha perguntas sobre 188, 217 e 140 itens de alimentos, respectivamente [21]. valores macro e micro-nutrientes para cada item alimentar foram extraídos dos QFA usando o software de análise de Nutrição do Questionário de Freqüência Alimentar, desenvolvido pela Unidade de Epidemiologia do Instituto Nacional de Câncer de Milão [21]. Este software converte respostas ao questionário em freqüências de consumo e quantidades médias diárias dos alimentos, a energia e os nutrientes que fazem uso de italianos as tabelas de composição alimentar [22]. A fim de comparar as diferentes questionários em termos de itens alimentares semelhantes, mas desiguais, o programa tem sistema de classificação flexível que pode agrupar itens alimentares semelhantes em conjunto de acordo com a presença de um determinado componente [21]. Repetidas entrevistas abertas, realizadas ao longo de um ano e investigando alimentos consumidos durante os últimos 24 horas foram utilizados para validar os QFA [20].
Determinação do TAC.
Os itens alimentares foram analisadas para TAC usando o Trolox capacidade antioxidante equivalente (TEAC) ensaio [8, 23]. O método emprega TEAC o catião radical 2,2′-azinobis- (3-etilbenzotiazolino-6-sulfónico) (ABTS • +) que é gerada pela oxidação de ABTS com persulfato de potássio e é reduzida por uma ampla gama de dadores de hidrogénio antioxidantes. A adição de extractos alimentares diluído a uma solução do azul /verde • ABTS + cromóforo diminui-lo para incolor ABTS, até certo ponto e em uma escala de tempo, dependendo da actividade e da concentração de antioxidantes presentes [24]. A capacidade de extractos alimentares para reduzir o cromóforo foi comparada com a de Trolox, um análogo de vitamina E solúvel em água utilizado como um padrão: valores assim TAC são expressas como equivalente Trolox mmol /dia. O método TEAC é mais capaz de medir as contribuições de ambos os antioxidantes hidrofílicos e lipofílicos a TAC que outros métodos [8, 23, 24].
Os valores de TAC (ou pré-saída ou especificamente determinada para este estudo) para alimentos individuais foram adicionadas às tabelas de composição de alimentos. A Análise Nutricional de Alimentos software Questionários de Freqüência utilizados os valores de TAC, agora nas tabelas de composição de alimentos, para converter as quantidades de alimentos registrados nas QFA em valores TAC médias diárias para cada pessoa.
Estilo de vida.
Os participantes preencheram um questionário padronizado estilo de vida, destinada a obter informações detalhadas sobre a história reprodutiva e médica, atividade física, consumo de álcool, tabagismo, exposição à fumaça ambiental do tabaco, educação e outras variáveis socioeconômicas.
Antropometria.
O peso ea altura foram medidos no início do estudo usando um protocolo padrão [25], com os participantes usando roupas leves, sem sapatos. índice de massa corporal (IMC) foi calculado como kg /m
2.
Identificação dos casos de câncer colorretal e de acompanhamento
Em Varese, Turim, Florença e Ragusa, cancro colorectal incidente casos foram identificados por ligação da base de dados de estudo para as bases de dados dos registos oncológicos regionais, que são considerados os registros de alta qualidade com registro de câncer quase completo [26]. Em Nápoles, casos incidentes foram identificados através de ligação ao Arquivo Regional de altas hospitalares, e por contato telefônico direto onde for necessário.
cancros do cólon foram casos primários identificados por códigos C18.0-C18.9 do International Statistical classificação Internacional de Doenças, 10ª Revisão. cancros rectais foram identificados por códigos de C19 (junção retossigmóide) e C20 (reto). Foram excluídos os cancros anais
Siga-up de 31 de dezembro de 2006, em Florença, Varese e Nápoles.; e 31 de dezembro de 2008, em Ragusa e Turim. Esta diferença deve-se ao fato de que são atualizadas disponibilidade registro de câncer e alta hospitalar de arquivos variados.
Métodos estatísticos
Pessoa em tempo de follow-up para cada participante foi calculado a partir da data de inscrição para a data do diagnóstico de câncer, morte, perda de seguimento, ou no final do follow-up, o que ocorrer primeiro. Modelo proporcional de Cox foram utilizados para avaliar a associação dos cancros com TAC, vitamina E, vitamina C e beta-caroteno, todos classificados em tercis de ingestão, definida em toda a coorte, com menor tercil como referência. A suposição de riscos proporcionais de TAC, vitamina E, vitamina C, β-caroteno, e todas as outras variáveis em relação ao risco de câncer de mama foi testado usando o método Grambsch e Therneau [27]. Em todos os casos, os perigos assunção proporcional estava satisfeito
Nós apresentamos três modelos:. Modelo 1 ajustados exclusivamente para a idade e sexo; modelo 2, adicionalmente ajustada para o IMC (contínua), altura, tabagismo, atividade física total (inativos, moderadamente inativo, moderadamente ativos e ativos) e educação (≤ 8 anos, 8 anos); e modelo 3, adicionalmente ajustados para ingestão de: álcool (≤0,1; 0.1- ≤ 12; 12 ≤ 24; 24 g /dia), a energia não-álcool, cálcio, carne vermelha, carne processada , e fibra dietética (todos contínua). Todos os modelos foram estratificados por centro (funções de risco da linha de base separadas para cada centro dentro do modelo de Cox). A vitamina C e E foram expressos em mg /dia, e SS-caroteno em ug /dia. As análises foram realizadas para todos os tipos de câncer colorretal e de cólon e câncer retal separadamente.
A linearidade das tendências em todas as categorias foi testado tratar valores medianos de cada tercil como uma variável contínua no modelo de Cox. Os valores de P para interação entre sexo e TAC foram estimados acrescentando ao modelo um termo de produto de Sex and TAC tercis. valores P 0,05 foram considerados significativos. Stata versão 11.2 (College Station, TX) foi utilizado para realizar as análises.
Resultados
Quatrocentos e trinta e quatro cancros colo (325 de câncer de cólon, câncer retal 109) foram identificados durante uma média acompanhamento de 11,28 anos. Varese teve a maior incidência de câncer colorretal entre os homens (32 casos por 23,292 pessoas-ano), seguido de Turim (89 /71.298 pessoas-ano), Florença (36 /35,525 pessoas-anos) e Ragusa (24 /31,313 pessoas-ano ). Florença teve a maior incidência de câncer colorretal entre as mulheres (91 /103.419 pessoas-ano), seguido de Turim (43 /51.940 pessoas-ano), Varese (75 /101.648 pessoas-ano), Ragusa (17 /34,098 pessoas-anos) e Nápoles (feminino apenas 27 /57.078 pessoas-anos).
A Tabela 1 mostra as características basais dos participantes por tercis de TAC dietético. A média de idade diminuiu de menor para o maior tercil, enquanto a média do IMC, altura e consumo de energia não-álcool aumentou com o aumento tertiles TAC. Os participantes com maior TAC eram mais ativos, mais instruídos, e fumava mais do que aqueles em tercis inferiores. Participantes de Turim tiveram maior TAC dietética do que os outros centros. Os principais contribuintes para a ingestão dietética TAC foram café (42,4%), frutas (16,6%), vinho (15,6%), e pão (4,5%). Outros contribuintes menores foram chocolate, legumes, sopas, chá e sucos de frutas (dados não mostrados).
Nenhuma associação significativa entre TAC dieta e cancro colorectal como um todo foi encontrado. No entanto, no modelo 3 (totalmente ajustado), alta ingestão de TAC foi significativamente associada com um risco reduzido de câncer de cólon (taxa de risco (HR): 0,63; 95% intervalo de confiança (IC): 0,44-0,89, tercil mais alto vs. menor, tendência P: 0,008). Por outro lado, o aumento da ingestão TAC foi associado com um aumento significativo (P tendência 0,007, modelo totalmente ajustado) risco de câncer retal (2º tercil HR: 2,09; IC 95%: 1,19-3,66; 3º tercil CI 2.48 95%: 1,32-4,66 ) (Tabela 2).
a vitamina C não teve associação significativa com o colorectal, cólon, ou câncer retal (Tabela 3). ß-caroteno não foi significativamente associada com o colorectal ou câncer retal, mas o risco de câncer de cólon no segundo tercil foi significativamente maior do que o de referência (HR: 1,33; IC 95% 1,01-1,75), sem risco aumentado no terceiro tercil ( tendência P 0,306). A vitamina E não foi significativamente associada com o colorectal ou câncer de cólon. No entanto o risco de cancro rectal na segunda tertil da ingestão de vitamina E era significativamente maior do que o de referência (RH: CI 1,75, 95%: 1,05-2,90), sem risco aumentado no terceiro tertil (P tendência 0,431). Não houve interação entre sexo e TAC (dados não mostrados).
Discussão
Nós não encontramos nenhuma associação entre o TAC dietética e risco global de cancro colorectal. No entanto, quando cancros do cólon e do reto foram considerados separadamente, o aumento da ingestão TAC foi associado com redução do risco de cancro do cólon e aumentar o risco de câncer retal, ambos com tendências significativas. A ingestão de antioxidantes individuais (vitamina C, vitamina E e beta-caroteno) não foi significativamente associada com o risco de câncer colorretal, de acordo com o relatório do painel 2007 WCRF /AICR e comentários recentes [15, 16, 28]. Assim, a nossa avaliação da capacidade antioxidante total da dieta tem encontrado efeitos não reveladas por investigação de antioxidantes individuais.
Para o nosso conhecimento apenas dois estudos anteriores avaliaram o efeito do TAC da dieta sobre o risco de câncer colorretal. Um estudo prospectivo sobre US profissionais de saúde do sexo masculino descobriram que a ingestão elevada TAC do café, café descafeinado e chá foi associado com risco reduzido de câncer retal [18]. No entanto, o efeito não estava presente para a ingestão total de TAC, e os autores sugeriram que os antioxidantes não pode ser dirigir a associação, e que outros tipos de compostos presentes no chá e café pode ser responsável pela observação anti-cancro rectal [18]. Um estudo caso-controle multicêntrico italiano encontraram uma associação inversa significativa entre TAC eo risco de câncer colorretal, que apareceu um pouco mais forte para o cancro rectal do que para o cancro do cólon [17].
A nossa constatação de que o aumento da ingestão TAC foi significativamente associada com aumento do risco de câncer retal está em contraste com os resultados de ambos os EUA e os estudos italianos [17, 18], enquanto a nossa constatação de que o risco de câncer de cólon foi significativamente reduzida em pessoas com maior ingestão TAC está em consonância com as conclusões do estudo italiano [ ,,,0],17].
Nós esperávamos que a alta TAC dietética seria de proteção tanto contra câncer de cólon e reto, e nossa conclusão de que ele é associado com aumento do risco de câncer retal requer um exame cuidadoso. Sabe-se que os factores etiológicos para os dois tipos de cancro diferem [29-32]; que cólon e reto derivam de diferentes segmentos do trato intestinal embrionário, e diferem em função, pH, e exposição a matéria fecal [29, 30]; Além disso vários níveis de enzimas hidrolíticas e redutivas bacterianos envolvidos na produção de metabolitos mutagénicos variar regionalmente dentro do intestino grosso [33]. Qualquer destas diferenças pode contribuir para efeitos de TAC dietético contrastante.
Além disso, enquanto que os antioxidantes são geralmente considerados como tendo efeitos benéficos no corpo por causa da sua capacidade para reduzir o stress oxidativo, em algumas condições que eles ou os seus metabólitos podem ter efeitos pró-oxidantes [34, 35]. Em particular os polifenóis amplamente presentes na dieta humana pode ser pró-oxidante em doses elevadas ou na presença de iões de ferro ou de cobre, e podem, portanto, causar danos oxidativos para determinados tecidos e, portanto, iniciar carcinogénese [13, 36, 37].
Em nosso estudo estimou que TAC foi derivado principalmente do café (42%), frutas (17%), e do vinho (16%). No que respeita ao TAC de café, isto é devido principalmente a compostos fenólicos e também a melanoidina formados pela reacção de Maillard durante a torra [9, 38]. ácidos clorogénicos são os principais constituintes fenólicos de café, apenas 30% das quais aparecem a ser absorvido pelo intestino delgado [39]. A proporção restante chega ao cólon onde ele pode ser metabolizado ou absorvido (cerca de 21% do total). ácidos clorogênicos e seus metabolitos não absorvida pelo cólon, chegar ao reto onde eles podem exercer vários efeitos, talvez diferentes das do cólon [39].
O NIH-AARP Dieta e Saúde Estudo constatou que o consumo de café foi inversamente associado com o cancro do cólon [40]. Uma recente meta-análise [41] também constatou que, entre os estudos de caso-controle, o consumo de café foi significativamente relacionado com o risco reduzido de câncer colorretal e câncer de cólon, mas o câncer não rectal. Ambas as descobertas são consistentes com nossos achados, pois TAC foi derivada principalmente de café no nosso estudo.
A nossa constatação de que o risco de câncer retal aumenta com a ingestão de antioxidantes também é consistente com os resultados de um grande estudo de coorte prospectivo que investigou relações entre o risco de câncer colorretal e ingestão de bebidas totais de fluidos e específicos. Este estudo concluiu que o consumo de café foi associado com aumento do risco de câncer retal em homens. Os autores sugeriram que isto pode ser devido à presença de carcinógenos (possivelmente acrilamida) em café [42]. Finalmente, o grande estudo prospectivo EPIC, que analisaram dados de 477,071 participantes de centros em toda a Europa (e os dados EPIC Itália incluídas) descobriram que o alto consumo de café não foi significativamente associado ao aumento do risco de câncer retal (HR 1,20, 95% CI 1,00-1,44 ; p tendência 0,15) [43]
No que diz respeito TAC à base de frutas: vitamina C, vitamina e, carotenóides e polifenóis são os principais contribuintes para a capacidade antioxidante a partir desta fonte [9, 44].. A absorção destes micronutrientes é influenciada por vários factores (por exemplo, a absorção de formas solúveis em gordura é facilitada pela gordura da dieta e inibida pela fibra dietética) [44] e as suas concentrações nos tecidos do corpo podem variar amplamente, com acção biológica também varia com a concentração de [44]. Não houve associação entre a ingestão de vitamina C, vitamina E e beta-caroteno ea incidência de câncer colorretal. Resultados semelhantes também foram relatadas pelo WCRF /AICR que encontrou apenas uma evidência limitada de redução do risco de câncer colorretal associado com alto consumo de frutas [2, 16].
No que diz respeito TAC de vinho, vinho tinto é rico em polifenóis [ ,,,0],9], incluindo a quercetina, o que foi mostrado para inibir o crescimento do cancro do cólon e outras células cancerosas [45]. O polifenol resveratrol antioxidante está presente no vinho e pode contribuir para a prevenção do cancro do cólon [46]. No entanto o consumo de álcool está claramente associada ao aumento do risco de cancro colo-rectal [47]. O risco é maior para o cancro rectal do que os cancros do cólon proximal e distal [47]. O maior risco de cancro rectal pode ser devido a uma maior hiper-regeneração epitelial no reto [48] e maior concentração de acetaldeído (mutagênico e carcinogênico) no reto do que o de cólon [49]. Em nosso estudo, a relação entre a ingestão elevada TAC eo risco de câncer retal foi mantida após o ajuste para a ingestão de álcool, portanto, o mecanismo subjacente ao efeito adverso do TAC da dieta no cancro rectal não é clara.
Pontos fortes do nosso estudo são a sua desenho prospectivo, grande tamanho da amostra, tempo de seguimento (15 anos), pequeno número de participantes perdidos para follow-up, eo fato de que validado e QFA reprodutíveis foram utilizados para avaliar a dieta e TAC alimentar [50]. No entanto ingestão TAC só foi avaliada no início do estudo e podem não refletir a ingestão TAC durante um longo período. Além disso, não podemos descartar a confusão por fatores não fomos capazes de estimar ou calculáveis sub-optimamente nossos questionários (QFA e estilo de vida). Além disso relativamente poucos casos de câncer retal foram diagnosticados, por isso, a nossa conclusão de que a alta TAC foi associado com aumento do risco desse tipo de câncer requer uma investigação mais aprofundada.
Para concluir, os nossos resultados sugerem que uma dieta rica TAC pode desempenhar um papel na redução do risco de cancro do cólon, mas não o cancro rectal, para o qual o aumento do risco com o aumento do TAC foi encontrado. Outros estudos prospectivos são necessários para confirmar os efeitos contrastantes de ingestão antioxidante total em risco de cólon e retais cancros.
Reconhecimentos
Os autores agradecem a todos os participantes da seção italiana do estudo EPIC, A . Evangelista e D. Del Sette para suporte técnico, e Don Ward para obter ajuda com o Inglês. O Programa Integrato Oncologia, Região da Toscana, o Ministério da Saúde italiano, a Associação Italiana de Investigação do Cancro (AIRC) e da Compagnia di San Paolo todos forneceu apoio financeiro para EPIC Italy.