Abstract

Objectivos

A osteopontina (OPN) desempenha um papel importante em muitos processos fisiológicos e patológicos (cicatrização de feridas, inflamação, resposta imune, e tumorigênese). Esta meta-análise avaliou o valor diagnóstico da osteopontina no câncer de ovário.

Métodos e Resultados

Pesquisas em Embase e PubMed foram realizados, a fim de identificar estudos elegíveis sobre a expressão de osteopontina e seu valor diagnóstico no câncer de ovário. A Avaliação da Qualidade revista de Estudos de precisão de diagnóstico ferramenta (QUADAS-2) foi aplicado para examinar a qualidade desses estudos e a precisão do diagnóstico osteopontina geral no câncer de ovário foi reunido usando o modelo bivariado. O viés de publicação foi avaliada usando parcelas funil e teste de Deek. Esta metodologia busca resultou em 13 estudos com um total de 839 doentes com cancro do ovário e 1439 controles nesta meta-análise. A sensibilidade global osteopontina e especificidade de diagnóstico do cancro do ovário, foi de 0,66 (IC de 95%, 0,51-0,78) e 0,88 (95% CI, 0,78-0,93), respectivamente. A área sob as curvas de receptor resumo operacional (SROC) (AUC) foi de 0,85 (IC de 95%, 0,81-0,88). Não houve viés de publicação significativa observada entre os estudos elegíveis. No entanto, uma deficiência de design principais dos estudos elegíveis é a questão do viés de seleção assunto.

Conclusões

A osteopontina pode ser um biomarcador útil no diagnóstico de câncer de ovário. Devido aos défices de concepção dos estudos elegíveis, um estudo futuro, com um tamanho de amostra maior e melhor concepção é necessária para confirmar rigorosamente o potencial diagnóstico de osteopontina no cancro do ovário

Citation:. Hu ZD, Wei TT, Yang M, Ma N, Tang QQ, Qin BD, et al. (2015) Valor diagnóstico da osteopontina no câncer de ovário: A Meta-Análise e Revisão Sistemática. PLoS ONE 10 (5): e0126444. doi: 10.1371 /journal.pone.0126444

Editor do Academic: Gianpaolo Papaccio, Segunda Universidade de Nápoles, Itália

Recebido: 14 Janeiro, 2015; Aceito: 02 de abril de 2015; Publicado em: 07 de maio de 2015

Direitos de autor: © 2015 Hu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma bolsa da National Science Foundation Natural da China (# 81.302.541). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer de ovário é um problema de saúde mundial significativa em mulheres [1-3], e globalmente responsável por mais de 220.000 casos incidentes e aproximadamente 160.000 mortes relacionadas ao câncer em 2010 [4, 5]. O câncer de ovário é geralmente diagnosticada em estágios avançados da doença e contribui para a elevada taxa de mortalidade e uma taxa de sobrevivência de 5 anos pobres. No entanto, a taxa de sobrevida de 5 anos em pacientes com câncer ovariano precoce pode atingir até 70-90% versus 17-36% em pacientes com câncer de ovário avançado [6]. Portanto, o diagnóstico oportuno e preciso é criticamente importante na melhoria da sobrevivência de pacientes com câncer ovariano. Até à data, o exame histopatológico é considerada o padrão ouro para o diagnóstico de câncer de ovário, mas a natureza invasiva na obtenção de tecido ovariano tem limitado a sua aplicação no diagnóstico precoce do câncer de ovário, porque a maioria dos pacientes com câncer ovariano, muitas vezes não apresentam sintomas visíveis. Assim, identfcation e avaliação de biomarcadores séricos poderia ajudar no diagnóstico precoce deste câncer agora letal. A este respeito, transvaginal ultra-sonografia e níveis séricos de antígeno do câncer 125 (CA125) são as principais ferramentas para detectar o câncer ovariano precoce [7]. O primeiro método requer um dispositivo específico e sua precisão de diagnóstico é amplamente afetado pela experiência examinador. CA125, um membro da família mucina glicoproteína [8], é frequentemente usado para detectar câncer de ovário e aproximadamente 90% das mulheres com câncer de ovário avançado têm elevados níveis de CA125 no soro, enquanto a sua sensibilidade e especificidade diagnóstica são de aproximadamente 0,80 e 0,75, respectivamente [ ,,,0],9]. Portanto, é prontamente necessários mais estudos de biomarcadores para a detecção de cancro do ovário.

A osteopontina (OPN) é uma glicoproteína de matriz extracelular segregada e envolvido num certo número de processos celulares, incluindo a cicatrização de feridas, a inflamação, a resposta imunitária, e tumorigênese [10, 11]. No cancro do ovário, a OPN está geralmente sobre-expresso, embora também possa ser sobre-expresso em outros tipos de cancro humano. Especificamente, aumento dos níveis séricos de OPN é muitas vezes utilizado para avaliar o diagnóstico e prognóstico de vários cancros humanos, tais como mesotelioma pleural maligno [12], o carcinoma hepatocelular [13] e do cancro da mama [14]. No diagnóstico de câncer de ovário, OPN tem sido intensamente estudada; por exemplo, duas recentes publicados meta-análises [15, 16] mostraram que os níveis séricos de OPN foram geralmente elevados em pacientes neoplasia ovariana, indicando que o OPN é um marcador de diagnóstico potencial de cancro do ovário. No entanto, as características de diagnóstico, tais como a sensibilidade e especificidade continuam a ser definida. Por isso, foi realizada uma meta-análise para determinar: i) se OPN é um biomarcador tumor útil no câncer de ovário quando usado sozinho; ii) se OPN pode melhorar a precisão de CA125 no diagnóstico de cancro do ovário; e iii) se e como estudos futuros são necessários para verificar o valor diagnóstico da osteopontina para o câncer de ovário.

Materiais e Métodos

Literatura pesquisa

Esta meta-análise foi realizada e reportado de acordo com as diretrizes PRISMA para revisões sistemáticas e meta-análises (S1 PRISMA Checklist) [17]. Dois investigadores (ZD Hu e TT Wei) procurou independentemente bancos de dados diferentes, incluindo PubMed e Embase para identificar estudos elegíveis que foram publicados até 24 de setembro de 2014. Os termos de pesquisa utilizados para Pubmed foram: “(osteopontina ou OPN ou SPP1 ou fosfoproteína secretada ) e do ovário “. A estratégia de pesquisa semelhante foi utilizado para Embase. pesquisas manuais também foram conduzidos por rever as referências dos estudos elegíveis sobre este tema. Os títulos e resumos dos estudos recuperados foram revisados ​​independentemente para identificar estudos potencialmente elegíveis. Se necessário, full-text de cada publicação foi revisto e qualquer divergência na seleção de um estudo foi resolvido por meio de revisão de texto completo.

Os critérios de inclusão e exclusão

Os critérios de inclusão da atual sistemática revisão e meta-análise foram: i) estudos que avaliaram a precisão do diagnóstico de soro ou plasma OPN no diagnóstico de câncer de ovário; ii) o tamanho da amostra de pacientes com câncer de ovário e câncer de ovário não era mais do que 10, sabendo que muito pequenos estudos tamanho da amostra pode ser vulnerável ao viés de seleção; e iii) 2 x 2 mesas pode ser construída a partir da sensibilidade e especificidade relatado ou pode ser obtida a partir da curva receiver operating characteristic (ROC). Os critérios de exclusão foram aplicados a i) estudos com animais; ii) as publicações não-inglês; e iii) resumos de conferências ou cartas aos editores porque eles geralmente apresentam dados limitados para análise. Para relatórios duplicados, somente o estudo com informações mais detalhadas foi incluído.

Extração de dados e avaliação da qualidade

O tamanho da amostra, ano de publicação, origem país de assuntos, câncer de ovário e câncer não-ovariano pacientes, métodos OPN teste, de referência, a área sob a curva ROC (AUC), e do limiar foram extraídos independentemente por dois investigadores (ZD Hu e TT Wei). Um terceiro pesquisador poderia intervir para resolver quaisquer discrepâncias quando os revisores acima referidos discordou. O verdadeiro positivo (TP), falso-positivo (FP), falso-negativo (FN), e verdadeiro negativo (TN) as taxas foram calculadas de acordo com o tamanho da amostra de pacientes com câncer de câncer de ovário e não-ovarianos e a sensibilidade e especificidade relataram utilizando as seguintes fórmulas: TP = número de pacientes com câncer ovariano × sensibilidade; FN = número de pacientes com câncer ovariano × (1-sensibilidade); TN = número de pacientes com câncer de ovário não-× especificidade; FP = número de pacientes com câncer de ovário não-× (1-especificidade). Para estudos que não relataram sensibilidade e especificidade, mas exibidos a curva ROC, nós escolhemos o ponto mais próximo ao canto superior esquerdo da curva ROC como o limiar ideal e a sensibilidade e especificidade correspondente foram utilizados para extração de dados.

a qualidade dos estudos elegíveis foi avaliada de forma independente usando o Quality Assessment revista de estudos da ferramenta de precisão de diagnóstico (QUADAS-2) [18]. Os itens ou domínios em QUADAS-2 foram marcadas como desconhecido se as correspondentes características de concepção não foram relatados. Qualquer discordância na avaliação da qualidade foi resolvida por consenso.

Análise estatística

A sensibilidade OPN geral e especificidade no diagnóstico de câncer de ovário foram agrupados usando o modelo bivariado [19]. O modelo bivariado utiliza pares de sensibilidade e especificidade como o ponto de partida da análise e, portanto, podem ser mais confiáveis ​​para estimar a precisão do diagnóstico de teste de índice na meta-análise, em comparação com a abordagem característica de operação (SROC) receptor resumo tradicional que usa a proporção de diagnóstico de chances (DOR) como a principal medida de desfecho. A última abordagem ignora o trade-off entre sensibilidade e especificidade [19]. Além disso, uma vez que o modelo bivariado usa uma abordagem de efeitos aleatórios tanto para especificidade e sensibilidade, a heterogeneidade além do acaso poderia ser considerado como um resultado de diferenças clínicas e metodológicas entre os estudos. A razão de verossimilhança positiva e negativa reunido foi calculado de acordo com as estimativas de síntese de sensibilidade e especificidade. As parcelas de funil e de teste do Deeks foram aplicados para avaliar o viés de publicação potencial [20]. A análise de regressão univariada foi realizada para explorar as possíveis fontes de heterogeneidade entre os estudos elegíveis. Todas as análises foram realizadas utilizando Stata 12.0 (Stata Corp LP, College Station, TX) eo comando midas foi usado para todas as análises estatísticas [21].

Resultados

Identificação de estudos elegíveis

Um fluxograma que descreve o estudo de selecção é mostrado na Fig 1. neste estudo, verificou-se 13 estudos elegíveis para meta-análise [22-34] e os dados estão apresentados na Tabela 1. Entre eles, o tamanho da amostra era arranjado entre 39 e 518, com um tamanho de amostra total de 2278 (839 pacientes com câncer ovariano e 1439 controles). Cinco estudos exploraram a precisão do diagnóstico de OPN plasma para câncer de ovário [22, 24, 28, 32, 34], enquanto os restantes oito estudos exploraram a precisão do diagnóstico de OPN sérica de câncer de ovário [23, 25-27, 29-31, 33]. A técnica de ensaio do OPN utilizado foi um ensaio ELISA, mas os kits de teste eram de diferentes fontes, tais como IBL [22, 24, 26, 32] ou de R D [25, 33], Milliplex MAP [30, 31], Multiplex PLA [28], e Beadlyte [27, 29], enquanto que um estudo não detalhou a fonte [34]. Para coleta de dados, apenas um estudo relatou que eles estavam em potencial [26] e um outro estudo relataram que estavam retrospectiva [27]. A maioria dos estudos não relataram como eles coletaram dados.

Valor diagnóstico da OPN no cancro do ovário avaliada em estudos individuais

Tabela 2 mostrou o desempenho diagnóstico do OPN nestes elegíveis estudos. Especificamente, a AUC dos níveis de OPN foram observadas entre 0,65 e 0,92 e o limite óptima foi observada entre 2,91 ng /ml e 650 ng /ml. Além disso, a sensibilidade foi notada entre 0,17 e 0,88, enquanto que a especificidade foi gravado dispostos 0,54 e 1,00. Apenas um estudo esclarecido estatisticamente que OPN e CA125 teve AUC comparáveis ​​sob a curva ROC, o que indica que eles tinham a precisão diagnóstica comparável [33]. Além disso, usando a melhoria reclassificação net análise (NRI) [35], os dados demonstraram que a OPN pode melhorar significativamente a precisão do diagnóstico de CA125 para câncer de ovário [33].

Avaliação da qualidade destes estudos elegíveis

a Tabela 3 lista a avaliação destes 13 estudos elegíveis qualidade. Especificamente, a seleção de pacientes aumentou o risco de viés e aplicabilidade preocupações [22-25, 27, 28, 30] em sete estudos devido ao desenho do estudo de caso-controle. O domínio de teste de índice em seis estudos [23, 27, 28, 30, 31, 33] foi rotulado como alto porque o limiar de diagnóstico não foi pré-especificado. O domínio de índice em um estudo foi rotulado como desconhecido desde não houve relato de como o limiar tinha sido escolhido [25]. O follow-up e de domínio de tempo em quatro estudos foi rotulada como alta por causa da verificação parcial [24, 27, 28, 30].

valor diagnóstico geral do OPN para câncer de ovário

Figura 2 mostra o gráfico da floresta de sensibilidade e especificidade diagnóstica do OPN para pacientes com câncer de ovário. A sensibilidade diagnóstica geral e especificidade do OPN foram de 0,66 (IC 95%: 0,51-0,78) e 0,88 (95% CI: 0,78-0,93), respectivamente. Além disso, o pool de PLR, NLR, contagem de diagnóstico e foram DOR 5,30 (IC de 95%, 3,05-9,19), 0,39 (IC de 95%, 0,27-0,57), (IC de 95%, 1,91-3,30) 2,60 e 13,49 (95 % CI, 6,75-26,97), respectivamente. Além disso, houve heterogeneidade significativa entre os estudos incluídos, e I

2 para sensibilidade e especificidade foi de 95,30 (IC 95%: 93,72-96,88) e 92,60 (IC 95%: 89,74-95,46), respectivamente (Fig 2) . análise efeito de limiar mostrou que havia apenas 26% de heterogeneidade, o que foi provavelmente devido a um trade-off entre sensibilidade e especificidade. AUC para OPN e cancro do ovário, foi de 0,85 (IC de 95%, 0,81-0,88; Figura 3). Tomados em conjunto, estes resultados indicam que OPN é um biomarcador útil no diagnóstico de câncer de ovário.

A eficiência de diagnóstico global está resumida pela curva de regressão.

univariada de regressão e análise de subgrupo

Dada a heterogeneidade significativa em todos estes 13 estudos elegíveis e apenas 26% de heterogeneidade provavelmente devido ao efeito de limiar, foi realizada uma análise de subgrupo e meta-regressão uni para explorar a fonte de heterogeneidade. Nossa hipótese era que as matrizes de teste (plasma ou soro), métodos de ensaio (IBL, R D, mapa e Beadlyte) e País de origem dos sujeitos (europeus ou americanos) foram as possíveis fontes de heterogeneidade; Assim, uma análise de subgrupo foi realizada em conformidade. Como mostrado na Fig 4, o plasma como a matriz de detecção e o ensaio IBL foram usadas para determinar OPN como a fonte de heterogeneidade de especificidade (

P

0,05 para ambos).

o efeito de limiar não foi considerado na análise de subgrupo, o que significa que o efeito de cada covariável na especificidade foi estimada separadamente do que na sensibilidade, e vice-versa. Por isso, foi realizada uma análise de meta-regressão univariada para explorar as possíveis fontes de heterogeneidade. Os resultados mostraram que apenas a Europa (I

2 = 67%,

p

= 0,05) e R D kit OPN (I

2 = 75%,

p

= 0,02) foram as fontes de heterogeneidade entre esses estudos elegíveis.

O viés de publicação

O teste de Deek mostrou que o viés de publicação não foi estatisticamente significativa (

p

= 0,820). As parcelas de funil para um viés de publicação também foram simétrica (Fig 5), indicando que viés de publicação não foi significativa.

Cada retângulo sólida representa um estudo elegíveis.

Discussão

no presente estudo, foi realizada uma meta-análise do nível de OPN no diagnóstico de câncer de ovário. A primeira pergunta que a intenção de endereço era se única OPN é um biomarcador útil no diagnóstico de câncer de ovário. Verificou-se que a sensibilidade e especificidade global de OPN no diagnóstico do cancro do ovário, foi de 0,66 (IC de 95%, 0,51-0,78) e 0,88 (95% CI, 0,78-0,93), respectivamente. A curva AUC sob SROC foi de 0,85 (IC 95%, 0,81-0,88). Estes dados indicam que a OPN era um marcador de diagnóstico útil para o cancro do ovário, embora deva ser salientado que um estudo mostrou que o nível de OPN foi aumentado mais nos estágios FIGO avançados de cancro do ovário [33], o que sugere que a sensibilidade de diagnóstico de OPN poderiam ser elevados em cancro avançado do ovário. Kim [22] et al. mostraram que a sensibilidade de diagnóstico de OPN foi de 0,80 em doentes com cancro ovariano precoce, que é menor do que a de pacientes avançada (0,85). Além disso, não houve viés de publicação observado, indicando que os resultados são confiáveis.

Além disso, nossa segunda questão destina-se a avaliar se OPN poderia melhorar a precisão do diagnóstico de CA125, um biomarcador de cancro do ovário bem estabelecida, em diagnóstico de câncer de ovário. No entanto, nós não comparar a precisão do diagnóstico de CA125 vs. OPN no diagnóstico de câncer de ovário, porque CA125 é frequentemente utilizado na clínica e os resultados dos testes nem sempre são cegos para ginecologistas. Portanto, o resultado do teste de CA125, mas não OPN pode afetar grandemente a decisão clínica dos ginecologistas. Sob tais circunstâncias, a precisão do diagnóstico de CA125 pode ser superestimada, [36] e não é razoável comparar a precisão do diagnóstico de CA125 e OPN. Para um doente não diagnosticado cancro do ovário, OPN e CA125 pode ser utilizado simultaneamente para que seria mais valiosa para determinar se OPN pode fornecer informação adicional para além CA125. Estatisticamente, três métodos [c-estatística, NRI, e melhora a discriminação integrado (IDI)], estão actualmente disponíveis para explorar se o teste de índice pode adicionar um valor adicional para além do tradicional teste [37]. Entre esses estudos elegíveis, apenas um estudo investigou o valor diagnóstico adicional de OPN além CA125 por NRI [35]. Embora a maioria dos demais estudos investigaram a precisão do diagnóstico de CA125 de câncer de ovário, eles não estatisticamente confirmar se OPN tem um valor de diagnóstico adicional para além CA125. Nossos dados do estudo atual pode concluir que ele ainda está para ser elucidado se OPN melhora a precisão do diagnóstico de CA125 e um estudo mais bem projetados são necessárias para confirmar esta hipótese.

A terceira questão que pretendemos abordar em o estudo atual era se OPN é útil no diagnóstico de câncer de ovário e acreditamos que nosso estudo responde a esta robusta. Temos notado que a deficiência de design principais destes 13 estudos elegíveis foi a seleção assunto. Idealmente, os critérios de inclusão e exclusão claros devem ser pré-especificada quando é realizado um teste sobre a precisão do diagnóstico. Estes critérios geralmente consistem de histórico médico e sintomas ou sinais e são usados ​​para descrever as características dos indivíduos, enquanto que representa um grupo de pacientes com câncer de ovário undiagnostic. No entanto, observamos que apenas um estudo [26] foi desenho prospectivo e teve critérios de inclusão e exclusão claros, enquanto alguns estudos [36, 38, 39] definidos indivíduos saudáveis ​​como grupo controle. Estes desenhos de estudo de caso-controle pode sobre-estimar a precisão do diagnóstico de OPN para câncer de ovário. Além disso, a inscrição consecutivos ou aleatória é necessária para assegurar a prevalência de câncer de ovário em indivíduos é um reflexo do que no mundo real. No entanto, nenhum desses estudos elegíveis afirmou que eles consecutivamente seus súditos. Juntamente com a amostragem assunto, deve-se notar que alguns dos estudos elegíveis [24, 27, 28, 30] não relataram se todos os indivíduos receberam o mesmo teste de referência, e, por conseguinte, viés de verificação parcial não poderia ser evitada [40]. Assim, a qualidade global dos estudos elegíveis incluídos neste estudo pode não ser bom o suficiente. Conclui-se que um estudo futuro com uma amostra maior, a verificação completa, critérios de inclusão e exclusão claros e unificados, e um design prospectiva e consecutiva de inscrição é necessária para estimar com rigor a acurácia diagnóstica da OPN no diagnóstico de câncer de ovário.

Além de congregar as características de diagnóstico do teste de índice, identificação de heterogeneidade é também um objetivo importante de uma meta-análise. Nosso estudo mostrou que a origem europeia dos pacientes e controles, eo R Kit de teste D OPN foram as fontes de heterogeneidade entre esses estudos elegíveis. Em adition, o viés de publicação não foi significativo no estudo atual, indicando que os resultados de nossa meta-análise são confiáveis.

O presente estudo tem algumas limitações. Por exemplo, o limiar óptimo foi obtido a partir da curva ROC para alguns estudos [27, 31] ou de dispersão [28, 30], as quais não podem estimar exatamente a precisão do diagnóstico efectivo de OPN. Além disso, doze destes 13 estudos elegíveis foram da Europa ou América do Norte, o que poderia gerar viés para a população estudada específico. Apesar destas limitações, esta é a primeira revisão sistemática e meta-análise da precisão do diagnóstico OPN para câncer de ovário. Pode orientar investigadores para melhor projetar um futuro para confirmar o potencial de biomarcadores no diagnóstico de câncer de ovário.

Informações de Apoio

S1 PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0126444.s001

(DOC)

Reconhecimentos

Nós gostaríamos de agradecer ao Dr. Rui Zhi-Zhou do Departamento de Radiação Oncológica , Tumor Jilin Provincial Hospital para a sua entrada e valiosa discussão. Agradecemos também a

Medjaden

Bioscience Limited, Hong Kong, China, para auxiliar na preparação deste manuscrito.