Abstract

Uma variante genética comum, a telomerase transcriptase reversa (

TERT

) rs2736098, foi recentemente relatado para ser associado com o risco de câncer de pulmão em caucasianos. Além disso, vários estudos têm investigado o papel desse polimorfismo na etiologia do cancro de vários órgãos. No entanto, os resultados dos estudos de caso-controle relacionados permanecem inconsistentes.

Métodos

Nossa hipótese é que a variante de risco genético identificados em caucasianos podem potencialmente influenciar a suscetibilidade ao câncer de pulmão na população chinesa. Para testar esta hipótese, foi conduzido um estudo de caso-controle, incluindo 539 de câncer de células não pequenas-pulmão (NSCLC) casos e 627 controles sem câncer. Além disso, para investigar a associação entre rs2736098 e risco de câncer, uma meta-análise com base em estudos previamente publicados e nosso estudo de caso-controle também foi realizada.

Resultados

regressão logística

multivariada demonstrou que indivíduos levando o alelo ou o genótipo AA apresentaram um risco significativamente elevado de NSCLC comparados com os portadores do alelo G ou genótipo GG (a x L: OR = 1,21, 95% CI = 1,02-1,43,

P

= 0,028; AA vs. GG: OR = 1,48, 95% CI = 1,05-2,09,

P

= 0,025). Além disso, esta associação foi mais forte entre os casos de adenocarcinoma (AA vs. GG: OR = 1,67, 95% CI = 1,12-2,50,

P

= 0,013; A vs. G: OR = 1,28, 95% CI = 1,05-1,57,

P

= 0,016). Na meta-análise, foi observada uma associação limítrofe significativa entre o polimorfismo rs2736098 eo risco de câncer em geral (AA vs. GG: OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,46; AA vs. AG + GG: OR = 1,22, 95 % CI = 1,06-1,41; modelo aditivo:. OR = 1,10, IC 95% = 1,02-1,18), e outras estratificações demonstraram um risco moderadamente aumentado de cancro do pulmão e da bexiga, etnia asiática e estudos baseados em hospitais

Conclusões

os nossos resultados sugerem que o polimorfismo rs2736098 pode contribuir para o risco de câncer de pulmão, especialmente adenocarcinoma, na população chinesa. Além disso, a meta-análise atual indica que esta variante genética só é fracamente associada com o risco de câncer em geral. No entanto, o polimorfismo rs2736098 pode afetar a suscetibilidade individual ao câncer de pulmão e bexiga. Mais estudos são necessários para validar os nossos resultados

Citation:. Wu H, Qiao N, Wang Y, Jiang M, Wang S, Wang C, et al. (2013) Associação entre a telomerase transcriptase reversa (

TERT

) polimorfismo rs2736098 e Risco de Câncer: Evidências de um Estudo de Caso-Controle de não-pequenas células do cancro do pulmão e uma meta-análise. PLoS ONE 8 (11): e76372. doi: 10.1371 /journal.pone.0076372

editor: Neil A. Bhowmick, Cedars Sinai Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 28 de junho de 2013; Aceito: 26 de agosto de 2013; Publicação: 19 de novembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Wu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Natural Science Foundation da província de Shandong [ZR2012HM083]. https://www.sdstc.gov.cn/. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de pulmão foi a principal causa de morte por câncer em homens ea segunda principal causa de mortes por câncer em mulheres em 2008. os padrões geográficos e temporais da incidência de câncer de pulmão são em grande parte determinado pelo consumo do tabaco. as taxas de câncer de pulmão estão aumentando em países como a China e vários outros países da Ásia e da África, onde a prevalência do tabagismo continua a quer mostrar sinais de estabilidade ou aumento [1]. Cerca de 80% dos 1,3 bilhão de fumantes atuais no mundo vivem em países de renda baixa e média, com mais de 300 milhões somente na China [2]. cancro do pulmão de não-pequenas células (NSCLC), que inclui dois principais tipos histológicos, carcinoma de células escamosas (SQC) e adenocarcinoma (ADC), é responsável por quase 85% de todos os casos de câncer de pulmão. Apesar de considerável progresso terapêutico, o prognóstico de pacientes com NSCLC continua pobre [3].

O desenvolvimento de câncer de pulmão parece ser o resultado de uma interação complexa entre exposições ambientais e fatores genéticos. Recentemente, estudos de associação do genoma independentes (GWAS) [4] – [9] demonstraram que os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em três regiões separadas cromossômicas (5p15, 6p21 e 15q25), que contêm genes que regulam o receptor de acetilcolina nicotínico ( nAChR) e produção de telomerase, estão significativamente associados com o risco de câncer de pulmão. 5p15.33, uma região genômica crucial para telômeros, contém dois genes bem conhecidos: a transcriptase reversa da telomerase (

TERT

) e lábio leporino e fenda palatina trans-membrana 1-like (

CLPTM1L

). proteína TERT é a subunidade catalítica de telomerase que alonga os telómeros e serve como um regulador chave da actividade da telomerase. Os telómeros, consistindo em repetições TTAGGG que sofrem encurtamento com cada ciclo de replicação de células, têm sido conhecidos por serem essenciais para a preservação da integridade cromossómico [10]. Como telomerase eo controle do comprimento dos telômeros estão intimamente relacionadas com o desenvolvimento de muitos tipos de tumor, atenção científica tem-se centrado sobre a possibilidade de segmentação telomerase e as proteínas se ligam a telómeros em estratégias terapêuticas contra o cancro [11], [12]. Recentemente, foi relatado que variantes genéticas no 5p15.33 local, o qual contém o

gene TERT

(que codifica para a subunidade catalítica da telomerase), estão envolvidos na susceptibilidade de muitos tipos de tumores [13], [ ,,,0],14].

uma variante genética comum,

TERT

rs2736098, que está localizado no cromossomo 5p15.33, foi recentemente identificada como um locus de susceptibilidade para câncer de pulmão em uma análise combinada de Icelandic e europeu conjuntos de amostras [15]. Mais recentemente, um estudo populacional coreana de 720 pacientes com câncer de pulmão e 720 controles saudáveis ​​revelou que o

TERT

um genótipo variante está associada a um aumento significativo do risco de câncer de pulmão [16]. Dada a relevância desta região genômica (5p15.33) para a biologia do tumor e a necessidade de verificar essas associações em diversas populações com diferentes ascendências, a hipótese de que a variante genética de risco (rs2736098) identificado por estudos anteriores de populações caucasianas e coreanos podem potencialmente influenciar a suscetibilidade ao câncer de pulmão na população chinesa Han. Para testar esta hipótese, genotipados os rs2736098 SNP e analisadas sua associação com o risco de câncer de pulmão em um estudo de caso-controle de 539 casos NSCLC e 627 controles sem câncer pareados por idade e sexo na população chinesa Han.

Para além disso, vários estudos têm investigado o papel desse polimorfismo na etiologia do cancro de vários órgãos, incluindo o da bexiga, fígado e da mama [17] – [27]. No entanto, os resultados dos estudos de caso-controle publicados relacionados permanecem em conflito ao invés de conclusivas. Portanto, para continuar a explorar a associação entre o

TERT

polimorfismo rs2736098 eo risco de câncer, uma meta-análise com base em estudos previamente publicados e nosso estudo de caso-controle também foi realizada.

Materiais e Métodos

estudo de caso-controle

população do estudo.

Para excluir os possíveis efeitos da etnia, todos os indivíduos neste estudo foram geneticamente relacionado étnicos chineses han. Os casos incluídos 539 pacientes com NSCLC recentemente diagnosticados que foram admitidos no Hospital Qilu da Universidade de Shandong (Jinan, China) entre 2010 e 2012. Destes pacientes com NSCLC, 293 pacientes tiveram adenocarcinomas (ADC) e 246 tiveram carcinomas de células escamosas (SQC). Enquanto isso, 627 controles sem câncer foram selecionados a partir do mesmo hospital e foram frequência de correspondência aos casos por idade e sexo. Indivíduos que eram parentes ou tiveram histórias de malignidade e de outras doenças graves foram excluídos deste estudo. Além disso, um questionário estruturado foi completado para cada caso e controle por um entrevistador treinado para recolher dados demográficos e outras informações relevantes, incluindo a idade, sexo e tabagismo. Aqueles indivíduos que fumavam 1 cigarro por dia e para 1 ano, foram definidos como os não fumantes; caso contrário, os pacientes foram considerados fumantes. Todos os participantes receberam uma explicação do estudo e consentimento informado por escrito foi obtido de cada participante. Este estudo foi realizado sob a aprovação dos comités de ética de Qilu Hospital filiados à Universidade de Shandong.

extracção de ADN e SNP genotipagem.

As amostras de sangue foram coletadas de todos os participantes no momento do recrutamento. O ADN genómico foi extraído de sangue periférico obtida a partir de cada participante usando o DNA Extraction Kit (Biotech Tiangen (Pequim) Co., Ltd.) de acordo com o protocolo do fabricante. O

TERT

rs2736098 SNP foi genotipados utilizando a metodologia TaqMan em placas de 96 poços e ler com a Sequence Detection Software (SDS, versão 1.4) em um Applied Biosystems (ABI) 7500 Real-Time PCR System.

a análise estatística.

O χ

2 teste de Pearson foi utilizado para avaliar as diferenças nas distribuições de características selecionadas entre os casos e controles. A bondade do ajuste χ

2 teste foi adotada para avaliar Hardy-Weinberg (HWE) nos controles. A análise de regressão logística multivariada foi utilizada para estimar odds ratio (OR) e seus intervalos de confiança de 95% (IC) para o efeito do polimorfismo rs2736098 no risco NSCLC. Além disso, análises estratificadas por tipos histológicos foram ainda realizados para avaliar o papel do rs2736098 no risco NSCLC. Todos os testes estatísticos foram em frente e verso, e significância estatística foi aceito como

P Art .. 0,05

Meta-análise

Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes

Para investigar mais a associação entre o

TERT

rs2736098 polimorfismo eo risco de câncer, foi realizada uma meta-análise com base em estudos previamente publicados e nosso estudo de caso-controle. Nós procuramos o PubMed e ISI Web of Science para todos os artigos sobre a associação entre o

TERT

rs2736098 polimorfismo eo risco de câncer (última pesquisa atualização 05 de junho de 2013). Os seguintes termos de pesquisa foram usados ​​isoladamente e em combinação uns com os outros: “telomerase transcriptase reversa ou

TERT

ou 5p15.33″, “polimorfismo ou variante ou uma variação” e “câncer ou carcinoma ou tumor”. A pesquisa foi limitada a trabalhos de língua inglesa e estudos humanos. Além disso, nós analisamos as listas de referência para todos os estudos, revisões incluídos e meta-análises. Quando várias publicações relataram os dados iguais ou sobrepostos, foram selecionados a publicação mais recente com a maioria dos assuntos. Estudos incluídos em nossa meta-análise teve que atender aos seguintes critérios de inclusão: (1) avaliação do

TERT

polimorfismo rs2736098 eo risco de câncer; (2) um projeto de caso-controle; (3) Os dados de genótipos suficientes para o cálculo do odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC); e (4) escrito em Inglês. As principais razões para a exclusão dos estudos incluídos (1) a falta de um grupo controle; (2) cópias de publicações anteriores; (3) críticas, comentários ou editoriais; e (4) a falta de dados utilizáveis ​​em freqüências genotípicas.

Extração de dados.

Dois investigadores (Wu H e Wang Y) extraído informações de todas as publicações elegíveis de forma independente de acordo com os critérios de inclusão listados acima. Discordâncias foram resolvidas por discussão até que o consenso foi alcançado em cada item. No presente estudo, as seguintes características foram coletados: sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, etnia, tipo de câncer, a fonte dos grupos de controle (controles populacionais ou em hospitais), a genotipagem método, e as frequências dos genótipos em casos e controles. Para os estudos incluindo indivíduos de diferentes grupos étnicos, freqüências genotípicas e outras informações foram extraídas separadamente para cada grupo étnico, sempre que possível [21].

A análise estatística.

O primeiro avaliou o equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) para os controles em cada estudo. A força da associação entre o

TERT

rs2736098 polimorfismo eo risco de câncer foi avaliada pelos odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). As RUP reunidas foram calculados para comparação homozigoto (AA vs. GG), a comparação heterozigoto (AG vs. GG), o modelo genético dominante (AA + AG vs. GG), o modelo de genética recessiva (AA vs. AG + GG), eo modelo genético aditivo (2 * AA + AG vs. 2 * GG + AG). análises estratificadas foram realizadas por tipo de câncer (se um tipo de câncer continha menos de dois estudos individuais, foi combinado em grupo dos outros cancros ‘), etnia e origem dos controles. A avaliação dos resultados da meta-análise incluiu um exame da heterogeneidade, uma análise da sensibilidade, e um exame de viés de publicação. A heterogeneidade foi verificada pelo Q-teste do qui-quadrado com base em [28]. Se o resultado deste teste de heterogeneidade foi

P Art 0,05, em seguida, as RUP reunidas foram calculados utilizando o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [29]. Caso contrário, se o resultado deste teste de heterogeneidade foi

P Art 0,05, o modelo de efeitos fixos foi selecionado (o método de Mantel-Haenszel) [30]. Nós também utilizamos o

I

2

estatística para testar de forma eficiente para heterogeneidade, com

I

2 Art 25%, 25-75% e 75%, representando baixo , graus moderados e elevados de inconsistência, respectivamente [31], [32]. Além disso, análises de sensibilidade foram realizados por omissão cada estudo para refletir a influência dos dados individuais sobre as RUP sumárias. Finalmente, o viés de publicação de literatura foi estimada utilizando gráfico de funil do Begg e teste de Egger (

P Art 0,05 foi considerado um viés de publicação significativo) [33], [34]. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software STATA (versão 12.0; Stata Corporation, College Station, TX).

Resultados

resultados do estudo de caso-controle

As características da população .

as características dos casos e controles são apresentados na Tabela 1. Um total de 539 casos de NSCLC e 627 controles sem câncer foram incluídos neste estudo. Não houve diferenças significativas nas distribuições de sexo (

P

= 0,403) e idade (

P

= 0,688) entre os grupos caso e controle. Os homens representam 79,7% do grupo controle e 77,7% do grupo caso. Dos 539 casos de NSCLC, 293 (54,4%) eram adenocarcinomas, e 246 (45,6%) eram carcinomas de células escamosas. Aproximadamente 51,8% dos casos eram fumantes, em comparação com 43,1% dos controles (

P

= 0,003).

Associação entre a

TERT

polimorfismo rs2736098 eo risco NSCLC .

os dados para as freqüências genotípicas e a associação entre o

TERT

polimorfismo rs2736098 eo risco NSCLC são apresentados na Tabela 2. a distribuição dos genótipos entre os indivíduos do grupo controle foi de acordo com Hardy-Weinberg equilíbrio (

P

= 0,361). O modelo de regressão logística multivariada demonstrou que indivíduos portadores do alelo ou genótipo AA apresentaram um risco significativamente elevado de NSCLC comparados com os portadores do alelo G ou genótipo GG, após o ajuste para idade, sexo e tabagismo (A x L: OR = 1,21, 95% CI = 1,02-1,43,

P

= 0,028; AA vs. GG:. OR = 1,48, 95% CI = 1,05-2,09,

P

= 0,025)

a associação entre o

TERT

rs2736098 polimorfismo eo risco NSCLC foi ainda examinado por estratificar os pacientes de acordo com a histologia do tumor. Quando analisados ​​de acordo com o tipo histológico, o efeito da

TERT

polimorfismo rs2736098 no risco NSCLC foi significativo para adenocarcinomas (A x L: OR = 1,28, 95% CI = 1,05-1,57,

P

= 0,016; AA vs. GG: OR = 1,67, 95% CI = 1,12-2,50,

P

= 0,013), mas não para carcinomas de células escamosas (a x L: OR = 1,11 , IC95% = 0,89-1,38,

P

= 0,363; AA vs. GG: OR = 1,23, 95% CI = 0,78-1,94,

P

= 0,375; AA + AG vs . GG:. OR = 1,12, 95% CI = 0,82-1,52,

P

= 0,487) (Tabela 2)

resultados da meta-análise

características do estudo .

Figura S1 apresenta os procedimentos de busca literatura e seleção do estudo. Onze artigos [16] – [26] em 12 estudos de caso-controle, mais o presente estudo, abrangendo um total de 10.044 casos de câncer e 12.480 controles, foram finalmente incluídos nesta meta-análise. Estes 13 estudos incluídos 3 estudos do câncer pulmonar, 2 estudos de câncer da bexiga, 2 estudos de carcinoma hepatocelular (HCC), e 6 outros estudos de câncer (incluindo câncer de mama e câncer cervical, entre outros). Havia 5 estudos de base populacional e 8 estudos baseados em hospitais. Quatro estudos foram realizados em descendentes de europeus, e 9 estudos foram realizados em descendentes asiáticos. As distribuições genótipo dos controlos de todos os estudos estavam de acordo com HWE, com a excepção de 2 estudos (

P

0,05) [21], [24], que foram posteriormente testadas em análises de sensibilidade. A Tabela 3 apresenta as características dos estudos incluídos.

Principais resultados da meta-análise.

No geral, como mostra a Tabela 4, foi observada uma associação significativa limítrofe entre o

TERT

polimorfismo rs2736098 eo risco de câncer em geral na comparação homozigoto (AA vs. GG: OR = 1,25, 95% CI = 1,07-1,46), modelo genético recessivo (AA vs. AG + GG: OR = 1,22, 95% IC = 1,06-1,41) e aditivo modelo genético (2 * AA + AG vs. 2 * GG + AG: OR = 1,10, 95% CI = 1,02-1,18) (Figura 1 e Figura 2), mas não houve associação estatisticamente significativa foi encontrado na comparação heterozigoto (AG vs. GG: OR = 1,02, 95% CI = 0,97-1,08) ou o modelo dominante genética. (AA + AG vs. GG: OR = 1,08, 95% CI = 0,99-1,18)

os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância). Os diamantes representam o resumo OR e IC 95%. O polimorfismo rs2736098 foi fracamente associada com um risco aumentado de câncer no modelo aditivo.

O polimorfismo rs2736098 foi associado com um risco aumentado de câncer na comparação homozigoto (AA vs. GG).

na análise de subgrupos de acordo com o tipo de câncer, aumento significativo do risco foi observado em câncer de pulmão (AA vs. GG: OR = 1,65, 95% CI = 1,34-2,04; modelo dominante: OR = 1,20, 95% CI = 1,05-1,37; modelo recessivo: OR = 1,58, 95% CI = 1,30-1,92; aditivo modelo: OR = 1,24, IC 95% = 1,12-1,36) e cancro da bexiga (AA vs. GG: OR = 1,55, 95% CI = 1,11-2,15; modelo recessivo: OR = 1,50, 95% CI = 1,01-2,22; modelo aditivo: OR = 1,19, IC 95% = 1,04-1,35). No entanto, não houve evidência de associação em qualquer modelo genético entre o

TERT

rs2736098 polimorfismo eo risco de HCC ou outros tipos de câncer. Quando estratificado por etnia, aumento significativo do risco foi observado na população asiática (vs.GG AA: OR = 1,39, 95% CI = 1,23-1,57; modelo dominante: OR = 1,14, 95% CI = 1,05-1,24; modelo recessivo: OR = 1,34, 95% CI = 1,19-1,52; aditivo modelo: OR = 1,15, 95% CI = 1,09-1,21) em todos os modelos genéticos testados, com exceção da comparação heterozigoto (AG vs. GG: OR = 1,07, IC95% = 0,99-1,15). No entanto, nenhuma associação significativa foi observada na população europeia. Na análise de subgrupo pela fonte de controles, aumento significativo do risco foi observado em estudos baseados em hospitais (AA vs. GG: OR = 1,31, 95% CI = 1,12-1,54; modelo dominante: OR = 1,13, 95% CI = 1,00 -1,26; modelo recessivo: OR = 1,26, 95% CI = 1,09-1,45; aditivo modelo: OR = 1,13, 95% CI = 1,04-1,22), mas não foi observada em estudos de base populacional. Os principais resultados desta meta-análise e teste de heterogeneidade são apresentados na Tabela 4.

Teste de heterogeneidade.

Para as comparações gerais, a heterogeneidade significativa foi observada em quatro modelos genéticos (AA vs . GG:

P

het

= 0,001,

I

2 = 63,0%; AA + AG vs. GG:.

P

het

= 0,010,

I

2 = 54,3%; AA vs. AG + GG:..

P

het

= 0,002,

I

2 = 61,3%; 2 * AA + AG vs. 2 * GG + AG:.

P

het

= 0,001,

I

2 = 64,8%). No entanto, a heterogeneidade diminuiu acentuadamente após estratificação, especialmente nos subgrupos de câncer de pulmão (AA vs.GG:.

P

het

= 0,829,

I

2 = 0,0%; AG vs.GG:

P

het

= 0,969,

I

2 = 0,0%; modelo dominante:.

P ..

het

= 0,976,

I

2 = 0,0%; modelo recessivo:

P

het

= 0,841,

I

2 = 0,0%; modelo aditivo:.

P

het

= 0,936,

I

2 = 0,0%) e da bexiga câncer (vs.GG AA:

P

het

= 0,275,

I

2 = 16,1%; AG vs.GG:.

P

het .

= 0,448,

I

2 = 0,0%; modelo dominante:

P

het

= 0,831,

I.

2 = 0,0%; modelo recessivo:

P

het

= 0,169,

I

2 = 47,1%; modelo aditivo.:

P

het.

= 0,598,

I

2 = 0,0%). Quando estratificado por etnia, a heterogeneidade não foi observada nos subgrupos de populações asiáticas e europeias (

P

het Art . 0,05 em todas as comparações genéticas). (Tabela 4)

Sensibilidade análise.

Nas análises de sensibilidade, a influência de cada estudo sobre o pool ou foi verificada individualmente, repetindo o meta-análise omitindo cada estudo. Embora as distribuições genotípicas dos grupos controle em estudos de Gago-Dominguez et al. [21] e Zhang et al. [24] não seguiu Hardy-Weinberg, o correspondente pool ou e entre-estudo heterogeneidade não foram significativos alterado com ou sem estes dois estudos. As análises de sensibilidade indicou que os dois estudos independentes por Savage et al. [17] e Liu et ai. [18] era a principal origem da heterogeneidade nas comparações gerais (Figura 3). A heterogeneidade foi efetivamente diminuído ou removido após a exclusão destes dois estudos (AA vs. GG: OR = 1,35, 95% CI = 1,22-1,50,

P

het

= 0,158,

I

2 = 30,3%; modelo dominante: OR = 1,12, 95% CI = 1,05-1,20,

P

het

= 0,119,

I

2 = 35,0%; modelo aditivo:. OR = 1,14, 95% CI = 1,09-1,19,

P

het

= 0,142,

I

2 = 32,1%). Além disso, nenhuma das RUP agrupados foi significativamente afectada por qualquer único estudo, sugerindo que os resultados desta meta-análise foram relativamente estáveis ​​

.

Os resultados foram computados pela omissão de cada estudo (coluna da esquerda), por sua vez. foram utilizadas meta-análise estimativas de efeito aleatório. Bares, IC95%.

avaliação de viés de publicação.

plot funil de Begg e teste de Egger foram conduzidos para avaliar o viés de publicação das literaturas. Como mostrado na Figura 4, Figura S2 e S3 Figura, as formas das parcelas funil não revelou qualquer evidência de uma assimetria evidente em qualquer modelo de comparação. Além disso, o teste de Egger forneceu mais evidência estatística de simetria gráfico de funil (

P

Egger = 0,795 para AA vs. GG;

P

Egger = 0,220 para a AG vs. GG ;

P

de Egger = 0,123 para o modelo dominante;

P

de Egger = 0,913 para o modelo recessivo e

P

de Egger = 0,290 para o aditivo modelo) (Tabela 4). Os resultados não indicam qualquer evidência de viés de publicação.

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log [ou], logaritmo natural da razão de chances. linha horizontal, a média de tamanho do efeito.

Discussão

Neste estudo, nós examinamos a associação do

TERT

polimorfismo rs2736098 com o risco de CPNPC em chinês população Han. Além disso, para obter uma estimativa mais precisa da associação entre esse polimorfismo eo risco de câncer, uma meta-análise com base em estudos previamente publicados e nosso estudo de caso-controle também foi realizada. O nosso modelo de regressão logística multivariada demonstrou que indivíduos portadores do alelo ou genótipo AA apresentaram um risco significativamente elevado de NSCLC comparados com os portadores do alelo G ou genótipos GG após o ajuste para idade, sexo e tabagismo. Na análise de subgrupo por tipo histológico, maior risco de câncer foi observada em adenocarcinomas, mas não carcinomas de células escamosas sob a comparação homozigoto eo modelo genética aditiva. Além disso, os

TERT

rs2736098 variante A alelo mostrou associação marginalmente significativa com o risco de câncer em geral.

O

TERT

polimorfismo rs2736098 é mapeado para uma região do cromossomo 5p15. 33. O cromossomo 5p15.33 lócus contém dois genes bem conhecidos, a telomerase transcriptase reversa (

TERT) e lábio leporino e fenda palatina trans-membrana 1-like (

CLPTM1L

), que têm sido implicados na carcinogênese. A telomerase é expressa na maioria dos tumores de virtualmente todos os tipos de cancros, incluindo os de pulmão. A telomerase é um alvo relativamente específico do cancro, como células normais do corpo expressam pouca ou nenhuma da telomerase para a maioria de seu tempo de vida [11]. disfunção dos telômeros na iniciação do tumor é responsável por muitos aspectos da instabilidade cromossómica em cancros humanos [35]. As células cancerosas têm sido mostrados para depender de dois mecanismos de manutenção dos telómeros para aumentar a capacidade de proliferação ilimitada. Geralmente, a atividade da telomerase é o principal mecanismo para a manutenção dos telômeros. No entanto, 10% -20% dos tumores humanos activar mecanismos alternativos de alongamento dos telómeros [36]. O ganho na região cromossómica 5p15.33, contendo

TERT

, é um dos eventos genéticas mais frequentes em estágios iniciais de câncer de pulmão de não-pequenas células [37]. Além disso, tem sido relatado que o comprimento dos telómeros podem ser associados com o risco de cancro do pulmão [38] – [40]. Pouco se sabe sobre o mecanismo biológico subjacente ou significado funcional deste polimorfismo. Embora rs2736098 é um sinónimo polimorfismo, isto

TERT

SNP tem sido mostrado para ser associado com o comprimento dos telómeros [15].

Muitos estudos têm investigado o papel desse polimorfismo na etiologia do cancro da vários órgãos, incluindo o da bexiga, fígado e mama, entre outros. No entanto, os resultados de estudos relacionados caso-controle publicados permanecem inconsistentes [16] – [27] .Por exemplo, Zhang et al. [24] verificaram que o rs2736098 [A] alelo contribuiu significativamente para o risco de HCC. No entanto, Ding et al. [20] detectada nenhuma associação entre o

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polimorfismo rs2736098 no 5p15.33 eo risco de HCC. Em dois estudos de caso-controle de base populacional realizados separadamente entre os brancos não-hispânicos (NHW) e populações asiáticas, o

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rs2736098 polimorfismo apresentaram uma associação significativa com o risco de câncer de bexiga entre os brancos não-hispânicos. No entanto, uma associação de magnitude semelhante não foi observada na população Asiática [21]. Em um estudo polaco de 1.995 casos de câncer de mama e 2.296 controles, Savage et al. [17] não encontraram nenhuma evidência de que o

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polimorfismo rs2736098 no 5p15.33 foi associado com o risco de câncer de mama. No entanto, na análise estratificada, esta variante exibiu evidência de ser associado com um risco reduzido de câncer de mama entre indivíduos com história familiar de câncer de mama. Embora seja difícil de explicar os resultados controversos desses estudos, diferentes origens genéticas, tipos de câncer e desenho do estudo podem contribuir para as discrepâncias. Curiosamente, o nosso estudo de caso-controle demonstraram que a homozigoto AA em

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rs2736098 apresentaram um risco significativamente aumentado de desenvolver NSCLC (OR = 1,48, 95% CI = 1,05-2,09,

P

= CI 0,025), principalmente adenocarcinoma (OR = 1,67, 95% = 1,12-2,50,

P

= 0,013), em comparação com aqueles que carregam o genótipo GG. Os alelos homozigoto AA pode ser correlacionado com o aumento da susceptibilidade de adenocarcinoma de pulmão. Os resultados do nosso caso-controle estudo apoio 5p15.33 (

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) como uma região susceptibilidade para câncer de pulmão na população chinesa [41], [42]. Mais recentemente, um estudo população feminina chinesa de 501 casos de câncer e 576 controles sem câncer também descobriram que o alelo variante rs2736098 foi significativamente associada com um risco aumentado de câncer de pulmão, especialmente em adenocarcinomas do pulmão [25]. Embora os mecanismos biológicos subjacentes permanecem largamente desconhecidos, expressão diferencial de

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foi observada entre adenocarcinoma e outros carcinomas histológicos de câncer de pulmão [43] – [45].

Na meta atual análise, foi observada uma associação limítrofe significativa entre este polimorfismo eo risco de câncer na análise global, com óbvia heterogeneidade entre estudo. No entanto, quando estratificada por locais de tumor, os subgrupos de cancro do pulmão e cancro da bexiga não conseguiu apresentar heterogeneidade, sugerindo que diferentes locais do tumor pode ser uma fonte potencial de heterogeneidade. Da mesma forma, após estratificação por etnia, a heterogeneidade foi largamente reduzido em ambas as populações asiáticas e europeias, sugerindo que a etnia pode explicar em parte a heterogeneidade. Portanto, pode-se presumir que a heterogeneidade existe principalmente devido a diferenças de tipos de etnia e tumorais. Além disso, na análise de subgrupo por etnia, descobrimos que indivíduos portadores do alelo A ou AA e AA /genótipos AG da

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rs2736098 polimorfismo eram mais propensos a apresentar um aumento do risco de câncer entre os asiáticos, mas não entre os europeus , possivelmente por causa das diferenças nas origens genéticas entre populações diferentes. Outra hipótese plausível sugere que o

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rs2736098 polimorfismo, um polimorfismo de nucleotídeo único sinónimo, é apenas um SNP marcador de outras variantes funcionais em

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ou outros genes próximos. No entanto, esta hipótese permanece a ser testado. Além disso, diferentes desenhos de estudo e ajustes inadequados para fatores de confusão pode explicar, em certa medida, os resultados inconsistentes em diferentes tipos de câncer e populações diferentes.